CN104892483A - 2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-80～30℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-80～30℃的温度下恒温反应8-48h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品。本发明的制备方法，具有生产成本低、产率高、易于工业生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法。
背景技术
2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物(分子式B，其中R1为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种)，对预防中枢神经系统缺氧和缺血型损害、以及治疗癫痫方面有着良好的作用。
现有的对2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法，具有难以实现工业量产和生产成本高等问题。如(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(又名布瓦西坦)的合成，论文Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides asNew Agents withSignificant Antiepileptic Activity(Journal of Medicinal Chemistry，2004,47,530-549)上公开了制备布瓦西坦时需要色谱柱分离布瓦西坦对映异构体，难于实现批量生产；公开号为CN1882535A的发明专利申请公开了一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，其制备布瓦西坦的过程中需要用到色谱柱分离对映异构，难于实现批量生产；公开号为WO2007031263的专利文件，其公开的布瓦西坦制备时需要两次使用色谱柱分离异构体，难于实现批量生产；公开号为WO2007065634的专利文件，公开的布瓦西坦制备时，需要用到价格昂贵的锇金属盐，并且在制备过程中会产生一个同分异构体，需用色谱柱分离，难于实现产业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、易于工业生产的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-80～30℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-80～30℃的温度下恒温反应8-48h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；
所述反应原料为分子式A的物质：
所述R1为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种；
所述氢源与反应原料的摩尔比为2-20:1，所述手性催化剂的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:2-50(g/mL)；所述反应原料的质量与a溶液的体积比为1:1-20(g/mL)；所述反应原料的质量与b物质的体积比为1:1-30(g/mL)。
本发明的合成线路如下：
通过加入的氢源，并在手性催化剂的催化作用下，将分子式A表示的物质中氮杂环中的烯键还原并获得手性的4-(R)正丙基，具体可参见上述合成路线。
本发明中，优选的方案为：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-50～0℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-50～0℃的温度下恒温反应15-30h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；
所述氢源与反应原料的摩尔比为2-5:1，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:3-15(g/mL)。
本发明中，优选的方案为：所述氢源为聚甲基氢硅氧烷、氢气、甲酸和甲酸铵中的至少一种。
本发明中，优选的方案为：所述反应溶剂选自醇溶剂(包括但不限于甲醇、乙醇和异丙醇)、酯溶剂(包括但不限于乙酸乙酯)、醚溶剂(包括但不限于乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚)和芳香族溶剂(包括但不限于甲苯)。
本发明中，优选的方案为：所述手性催化剂选自氯化亚铜、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和(R)-DTBM-SEGPHOS(又名：(R)-(-)-5,5′-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂[(4R)-(4,4′-二-1,3-苯并二噁茂)-5,5′-二基]二[双(3,5--二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]，CAS号:566940-03-2)。
本发明中，优选的方案为：所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜，(R)-DTBM-SEGPHOS，以及甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合；
所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％；所述甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合，其(该处的其指代甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合)摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％。
本发明中，优选的方案为：所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜，(R)-DTBM-SEGPHOS，和叔丁醇钠；所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％；所述叔丁醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％。进一步优选的是：所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.5-5％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.01-0.1％；所述叔丁醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的0.5-5％。
本发明中，优选的方案为：所述保护气体为氮气。
本发明中，优选的方案为：所述对反应物料进行萃取处理具体为：采用乙醚作为萃取剂，对反应物料萃取两次。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明利用分子式A的物质，加入氢源，并在手性催化剂的作用下，合成2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物；其中所使用到的原料、催化剂、反应溶剂等成本低，无需用到传统方法中需用到锇金属盐，降低了生产成本；此外，获得的产品产率高，并且便于工业生产。
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
具体实施方式
反应原料分子式为：
实施例1
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其包括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入430mg氯化亚铜、420mg叔丁醇钠、120mg(R)-DTBM-SEGPHOS和240ml甲苯，搅拌20min；然后将温度调节至-40℃，加入60g反应原料，即分子式A中R1为氢的物质——(2S)-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1-吡咯基)丁酰胺；接着，向反应容器中加入40ml聚甲基氢硅氧烷(即0.67mol的聚甲基氢硅氧烷)，然后在-40℃的温度下恒温反应24h；反应结束后，将温度调节至0℃，然后加入100ml饱和碳酸氢钠溶液和150ml乙醚，然后搅拌10h；接着，利用乙醚对反应物料进行萃取2次，合并2次萃取到的有机层，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到产品。经称量得到58g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到49g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产品进行检测，检测条件为：OD-H色谱柱，正己烷：异丙醇(90:10)为流动相，流苏为1.0ml/min，检测波长为210nm，经检测得到4(R)型手性物质(即(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺)的含量为99.3％。
实施例2
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-羧基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其包括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入430mg氯化亚铜、420mg叔丁醇钠、120mg(R)-DTBM-SEGPHOS和240ml甲苯，搅拌20min；然后将温度调节至-40℃，加入73g反应原料，即分子式A中R1为羧基的物质——(2S)-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-5-羧基-1-吡咯基)丁酰胺；接着，向反应容器中加入40ml聚甲基氢硅氧烷(即0.67mol的聚甲基氢硅氧烷)，然后在-40℃的温度下恒温反应24h；反应结束后，将温度调节至0℃，然后加入100ml饱和碳酸氢钠溶液和150ml乙醚，然后搅拌10h；接着，利用乙醚对反应物料进行萃取2次，合并2次萃取到的有机层，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到产品。经称量得到61g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到60g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产品进行检测，检测条件为：OD-H色谱柱，正己烷：异丙醇(90:10)为流动相，流苏为1.0ml/min，检测波长为210nm，经检测得到4(R)型手性物质(即(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-羧基-1-吡咯烷基)丁酰胺)的含量为99.6％。
实施例3
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-磺酸基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其包括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入氯化亚铜、叔丁醇钾、(R)-DTBM-SEGPHOS和160ml异丙醇，搅拌15min，所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1％，所述叔丁醇钾的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1％，所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1％；然后将温度调节至-80℃，加入80g反应原料，即分子式A中R1为磺酸基的物质；接着，向反应容器中加入甲酸，所述甲酸与反应原料的摩尔比为5:1；然后在-80℃的温度下恒温反应48h；反应结束后，将温度调节至-20℃，然后加入80ml饱和碳酸钠溶液和80ml甲基叔丁基醚，然后搅拌10h；接着，利用乙醚对反应物料进行萃取2次，合并2次萃取到的有机层，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到产品。经称量得到77g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到68g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产品进行检测，检测条件为：OD-H色谱柱，正己烷：异丙醇(90:10)为流动相，流苏为1.0ml/min，检测波长为210nm，经检测得到4(R)型手性物质(即(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-磺酸基-1-吡咯烷基)丁酰胺)的含量为98.3％。
实施例4
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-巯基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，其包括如下步骤：在氮气的保护下向反应容器中加入氯化亚铜、叔丁醇钠、(R)-DTBM-SEGPHOS和1000ml乙酸乙酯，搅拌20min，所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.5％，所述叔丁醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的5％，所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001％；然后将温度调节至-50℃，加入100g反应原料，即分子式A中R1为巯基的物质；接着，向反应容器中加入聚甲基氢硅氧烷，所述聚甲基氢硅氧烷与反应原料的摩尔比2:1；然后在-50℃的温度下恒温反应24h；反应结束后，将温度调节至-10℃，然后加入500ml饱和碳酸氢钠溶液和750ml乙醚，然后搅拌10h；接着，利用乙醚对反应物料进行萃取2次，合并2次萃取到的有机层，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到产品。经称量得到97g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到86g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产品进行检测，检测条件为：OD-H色谱柱，正己烷：异丙醇(90:10)为流动相，流苏为1.0ml/min，检测波长为210nm，经检测得到4(R)型手性物质(即(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-5-巯基-1-吡咯烷基)丁酰胺)的含量为97.4％。
实施例5
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，所述氢源与反应原料的摩尔比为2:1，所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜，(R)-DTBM-SEGPHOS，和叔丁醇钠；所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量量的10％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的1％；所述叔丁醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的10％，所述反应原料的质量与甲苯的体积比为1:2g/mL；所述反应原料的质量与饱和碳酸氢钠溶液的体积比为1:1g/mL；所述反应原料的质量与乙醚的体积比为1:1g/mL，其余步骤、参数同实施例1。经称量得到56g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到46g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产品进行检测，检测条件为：OD-H色谱柱，正己烷：异丙醇(90:10)为流动相，流苏为1.0ml/min，检测波长为210nm，经检测得到4(R)型手性物质(即(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺)的含量为97.3％。
实施例6
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法，所述氢源与反应原料的摩尔比为15:1，所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜，(R)-DTBM-SEGPHOS，和叔丁醇钠；所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的5％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.01％；所述叔丁醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的0.5％，所述反应原料的质量与甲苯的体积比为1:50g/mL；所述反应原料的质量与饱和碳酸氢钠溶液的体积比为1:20g/mL；所述反应原料的质量与乙醚的体积比为1:30g/mL，其余步骤、参数同实施例1。经称量得到55g粗产品，接着利用异丙醚进行重结晶后，得到45g产品，利用高效液相色谱法对重结晶后的产品进行检测，检测条件为：OD-H色谱柱，正己烷：异丙醇(90:10)为流动相，流苏为1.0ml/min，检测波长为210nm，经检测得到4(R)型手性物质(即(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺)的含量为96.1％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (9)
1.2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-80～30℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-80～30℃的温度下恒温反应8-48h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；
所述反应原料为分子式A的物质：
所述R1为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种；
所述氢源与反应原料的摩尔比为2-20:1，所述手性催化剂的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:2-50(g/mL)；所述反应原料的质量与a溶液的体积比为1:1-20(g/mL)；所述反应原料的质量与b物质的体积比为1:1-30(g/mL)。
2.根据权利要求1所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-50～0℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-50～0℃的温度下恒温反应15-30h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；
所述氢源与反应原料的摩尔比为2-5:1，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:3-15(g/mL)。
3.根据权利要求1所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于：所述氢源为聚甲基氢硅氧烷、氢气、甲酸和甲酸铵中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂和芳香族溶剂。
5.根据权利要求1所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂选自氯化亚铜、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和(R)-DTBM-SEGPHOS。
6.根据权利要求5所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于：
所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜，(R)-DTBM-SEGPHOS，以及甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合；
所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％；所述甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的混合，其摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％。
7.根据权利要求6所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于所述手性催化剂由如下成分组成：氯化亚铜，(R)-DTBM-SEGPHOS，和叔丁醇钠；所述氯化亚铜的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％；所述(R)-DTBM-SEGPHOS的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％；所述叔丁醇钠的摩尔量为反应原料摩尔量的0.1-10％。
8.根据权利要求1所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于：所述保护气体为氮气。
9.根据权利要求1所述的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其特征在于所述对反应物料进行萃取处理具体为：采用乙醚作为萃取剂，对反应物料萃取两次。
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