JP6291179B2 - 光学活性２級アルコールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、光学活性２級アルコールの製造方法に関し、特に医薬、農薬等に使用される光学活性な生理活性化合物、または液晶材料合成中間体として有用な、光学活性２級アルコールの製造方法に関する。

天然に存在する有機化合物には、光学活性体であるものが多く存在する。その中でも生理活性を有する化合物は、一方の光学異性体のみが望ましい活性を有することが多い。また、望ましい活性を有しない他方の光学異性体は、生体にとって有用な生理活性を有しないばかりでなく、むしろ生体に対して毒性を示す場合があることも知られている。そのため、安全な医薬品または農薬を合成する方法として、目的化合物またはその中間体として高い光学純度を有する光学活性化合物を合成する方法の開発が望まれている。

光学活性アルコールは、さまざまな光学活性化合物を合成するためのキラルビルディングブロックとして有用である。一般に光学活性アルコールはラセミ体の光学分割によって、または生物学的触媒あるいは不斉有機分子触媒、不斉金属錯体触媒を用いる不斉合成によって製造されている。特に、これら不斉合成による光学活性アルコールの合成は、多量の光学活性アルコールを製造するための不可欠の技術と考えられている。

芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンのカルボニル部位が還元された光学活性２級アルコール類は、医薬、農薬等に利用される光学活性な生理活性化合物の合成中間体であり、産業上有用な光学活性アルコールの一つである。例えば、光学活性１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールはｃ−Ｍｅｔ阻害薬あるいは未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）融合遺伝子陽性非小細胞肺癌に対するチロシンキナーゼ阻害剤の合成中間体として知られている（特許文献１、２、非特許文献１）。また、１−（２，６−ジクロロフェニル）エタノールはｃ−Ｍｅｔ阻害薬合成中間体として知られている（特許文献３）。さらに１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノールはニコチン酸レセプターアゴニストなどに利用されている（特許文献４）。

そして、光学活性２級アルコール類の合成法としては、光学分割法、酵素（微生物）還元、化学的不斉合成法などが知られている。
酵素を用いる光学分割法としては、ラセミ体アルコールをアセチル化し、次いでＰｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｅｓｔｅｒａｓｅを作用させて光学活性な１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールを取得している例が知られている（特許文献５、非特許文献２）。このような方法は、得られるアルコール体の光学純度が高いものの、アセチル化体との分離が困難であるばかりか、収率が最大で５０％程度であり、必要となる立体構造以外の成分が不要となることから、効率的な合成法とは言い難い。

また、化学的手法による光学分割の例としては、不斉な構造をもつ有機塩基を触媒としたラセミ体アルコールの不斉アシル化による光学分割の例が挙げられる（非特許文献３〜５）。このような方法は、触媒の構造を反対のエナンチオマーに変えることで、反対の立体構造をもつアルコール体を取得できる利点はあるが、アシル化体との分離が困難であるばかりか、収率は最大で５０％であり、必要となる立体構造以外は不要となることから、効率的な合成法とは言い難い。

プロキラルなケトンを原料として、目的とするアルコール体の一方のエナンチオマーを優先的に合成する手法の一つとして、酵素（微生物）還元が挙げられる。酵素（微生物）還元による光学活性２級アルコール類の合成法の例としては、改変ケトレダクターゼ酵素あるいはこれを発現できる宿主細胞を用い、２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノンを原料とした、高い光学純度をもつ（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールの合成例がある（特許文献６）。また、光照射条件における、Ｓ．ｅｌｏｎｇａｔｕｓ ＰＰＣ７４９２株を用いた還元による、２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロアセトフェノンからの（Ｓ）−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エタノールの合成例が知られている（非特許文献６）。しかしながらこれらの方法では、一方のエナンチオマーのみしか取得することができず、他方のエナンチオマーを所望する場合においては、これらの方法を用いることができない。さらに非天然型の酵素を使用する場合、得られたエナンチオマーの医薬品への利用は安全性の観点から問題視される場合がある。

それぞれのエナンチオマーを選択的に合成可能な手法としては化学的不斉合成法がある。これは不斉源を化学量論量使用するものと、触媒量使用するものに大別できる。

不斉源を化学量論量使用する方法の例として、Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＴＭ））による２’，６’位に二つの置換基をもつアセトフェノン類の不斉還元が報告されている（非特許文献７）。しかしながら、この方法は、得られる化合物の光学純度が低く、かつ高価な不斉源を化学量論量使用するため、効率的な方法とは言えない。

一方、不斉源を触媒量使用する触媒的不斉合成の例としては、光学活性なジホスフィンを配位子とするコバルト触媒または銅触媒による不斉ヒドロシリル化（非特許文献８、９）やフェロセン骨核を有するＰＮ配位子をもつロジウム触媒による置換アセトフェノンのヒドロシリル化（非特許文献１０）、光学活性なジホスフィンを配位子にもつロジウム触媒によるスチレン誘導体のヒドロホウ素化（非特許文献１１、１２）等が挙げられる。しかしながら、これらの方法は、得られる化合物の光学純度が低い場合も多く、また基質触媒比が低いため触媒を大量に使用する必要があり、さらにアルコール体を取得するためには別途加水分解が必要であるため、効率的ではない。

一段階で光学活性アルコールを取得可能な触媒的不斉合成法としては、ＣＢＳ還元法による（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールの合成例（非特許文献１３）や、（Ｓ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタノールおよび（Ｓ）−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）エタノールの合成例（非特許文献１４）が報告されている。しかしながら、これらの方法においては、触媒が１０モル％程度も必要であり、基質によっては高い光学純度が得られない等の問題がある。

更に効率的な例としては、光学活性なアミノアルコールを配位子として有するルテニウムアレーン錯体による２−プロパノールを水素源としたケトンの水素移動型不斉還元による、芳香環にフッ素が置換した光学活性フェネチルアルコールの合成（非特許文献１５）や、光学活性な（ホスフィノフェロセニル）オキサゾリンを配位子にもつルテニウム錯体触媒を使用し、２−プロパノールを水素源とする水素移動型不斉還元による（Ｒ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタノールの合成が報告されている（非特許文献１６）。しかしながら、これらの反応も、基質／触媒比が２００〜５００程度と低く、かつ基質濃度も低いため、効率的な方法であるとは言い難い。

また、最近になってビス（オキサゾリニル）フェニル（Ｐｈｅｂｏｘ）配位子をもつルテニウム錯体触媒による２’，６’−ジメトキシアセトフェノンおよび２’，４’，６’−トリメチルアセトフェノンの不斉水素化反応も報告されている（非特許文献１７）。しかしながら、この反応も３０気圧の高圧水素を必要であることや、基質／触媒比が１００と低く、かつ、光学純度を向上させるために、１０モル％もの光学活性１−（９−アントラセニル）エタノールの添加が必要であるなど問題点も多い。

ところで、光学活性アルコールを効率的に得る方法のひとつに、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等の光学活性ジホスフィン化合物をもつルテニウム金属錯体とエチレンジアミン型光学活性ジアミン化合物、及びアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などの塩基存在下で、カルボニル化合物を不斉水素化する方法（特許文献７）、あるいはＢＩＮＡＰ等の光学活性ジホスフィン化合物とエチレンジアミン型光学活性ジアミン化合物を配位子にもつルテニウム金属錯体とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などの塩基存在下で、カルボニル化合物を不斉水素化する方法が開示されている（特許文献８）。また、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）等の光学活性ホスフィンと光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子をもつルテニウム錯体を使用する方法も知られている（特許文献９）。しかしながら、これらの方法においては、基質は、無置換アセトフェノン類および芳香環の任意の位置に一つのみ置換基を有するもののみ用いられていた。

一方、光学活性ジホスフィンと２−ピコリルアミン（ＰＩＣＡ）を配位子にもつルテニウム錯体は、２−プロパノールを水素源としてケトン類を不斉還元することが知られている（特許文献１０）。無置換アセトフェノンの還元において、水素添加による反応速度の加速効果が述べられているものの、水素加圧による反応速度向上の効果はなく、生成したフェニルエタノールの光学純度が低下する問題がある。さらに例示されている基質としての芳香族ケトンは、無置換のアセトフェノン、ベンゾフェノン、あるいは芳香環上の置換基を一つのみもつアセトフェノン類のみ開示されている。

光学活性ジホスフィンと２−ピコリルアミン（ＰＩＣＡ）を配位子にもつルテニウム錯体を水素化に用いる例としては、ＢＩＮＡＰ等の光学活性ジホスフィン化合物と２−ピコリルアミンを配位子にもつルテニウム触媒を用いるｔｅｒｔ−アルキルケトンの水素化が報告されている（特許文献１１）。しかし、例示されている基質構造はｔｅｒｔ−アルキルケトンに限定されている。

ＳＫＥＷＰＨＯＳ骨格を有するジホスフィンと２−ピコリルアミンの組合せの配位子を有する触媒を水素化に使用した例としては、３−キヌクリジノンの水素化（特許文献１２）またはベンゾイル基を有する複素環の水素化（特許文献１３）が報告されている。

特表２００８−５１０７９０号公報 特表２００８−５１０７８８号公報 特表２０１１−５００６５１号公報 特表２０１０−５０９３９７号公報 特表２００８−５１０７９１号公報 特表２０１０−５３８６５７号公報 特開平８−２２５４６６号公報 特開平１１−１８９６００号公報 特開２００３−２５２８８４号公報 特表２００７−５３６３３８号公報 国際公開第２００６／０４６５０８号 国際公開第２００６／１０３７５６号 特開２０１１−５１９２９号公報

Org. Process Res. Dev. 15, 1018-1026(2011) Tetrahedron Asymmetry, 21, 2408-2412（2010） J. Org. Chem.,65, 3154-3159(2000) Tetrahedron，60， 4513-4525(2004) J. Org. Chem., 77, 1722-1737(2012) Chem. Commun.,1782-1783（2002） Tetrahedron Lett., 45, 2603-2605(2004) Org. Biomol. Chem., 9, 5652-5654(2011) Adv. Synth. Catal., 353, 1457-1462(2011)

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以上のように、芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンから、対応する光学活性２級アルコールを、両エナンチオマーの作り分け可能に効率よく製造する、化学的触媒的方法は知られていなかった。したがって、本発明の課題は、芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンから、対応する光学活性２級アルコールを、目的とするエナンチオマーを優先的に、効率よく製造する、化学的触媒的方法を提供することにある。

本発明者らは、芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンから光学活性２級アルコールを効率よく製造する方法を検討したところ、芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンは、従来用いられている触媒では、置換基を有さない芳香族ケトンと比較してそのカルボニル部位が還元されにくいまたは生成する光学活性2級アルコールの光学純度が低いという問題に直面した。

本発明者らは、この問題を解決すべく鋭意検討した結果、芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンを還元して得られる光学活性２級アルコール類の効率的な合成法を鋭意検討する中で、特定の光学活性ジホスフィンと、２−ピコリルアミンもしくはピリジン環上任意の位置に置換基をもつ２−ピコリルアミン誘導体またはアミノメチル基を有する含窒素脂肪族環状化合物を配位子とするルテニウム錯体触媒が、上述した芳香族ケトンの不斉水素化触媒として優れた性能を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、以下に関する。

［１］ 光学活性２級アルコールの製造方法であって、下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ （１）
［一般式（１）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素原子またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）
（一般式（２）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状または環状炭化水素基を示し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素原子、または炭素数１〜３の炭化水素基を示し、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭化水素基を表し、
＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ジホスフィンを示し、Ｂは、下記一般式（３）または一般式（４）
（一般式（３）中、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、
Ｒ^１０とＲ^１１は、互いに連結して置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^１２は、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
ｎは、０または１の整数を示し、
一般式（４）中、
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれの出現毎に互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、ただし、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のうち少なくとも１つは、水素原子であり、
Ｒ^１３とＲ^１４は、互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ^１６とＲ^１７および／または隣接する２つのＲ^１８は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
各Ｒ^１８は、独立して、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
ｍは１〜３の整数を示し、
ｋは０〜１０の整数を示す。）
で表されるアミン化合物を示す。］
で表される化合物から選択される１種または２種以上のルテニウム錯体の存在下において、下記一般式（５）〜（７）
［一般式（５）〜（７）中
Ｄ^１〜Ｄ^３は、炭素原子または窒素原子を示し、ここでＤ^１〜Ｄ^３のいずれか一つは窒素原子であり、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なり、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルキル基、エステル基、アミド基、アミノ基もしくはアルコキシ基またはハロゲン基、ニトロ基を示し、
Ｒ^２１は、ヘテロ原子で置換されてもよい炭素数１〜９の分岐もしくは直鎖状アルキル基もしくはアルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、アシル基、エステル基、または環状脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^２２〜Ｒ^２４は、同一または異なり、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基、エステル基、アミド基、アミノ基もしくはアルコキシ基、置換基を有してもよい環状炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、ただし、Ｄ^１〜Ｄ^３が、窒素原子である場合には、当該窒素原子上にある対応するＲ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４からなる群から選択される基は存在せず、
Ｅは酸素または硫黄原子を示す］
で表される化合物から選択されるケトンを水素と反応させる、前記方法。

［２］ 反応系中に、下記一般式（８）
ＲｕＸＹＡ （８）
［一般式（８）中、Ｘ、ＹおよびＡは、互いに独立して一般式（１）中で定義されたとおりの意味を有する。]で表される化合物から選択される１種または２種以上の錯体と、前記一般式（３）または前記一般式（４）で表される化合物から選択される１種または２種以上のアミン化合物とを存在させることにより、一般式（１）で表されるルテニウム錯体がｉｎ ｓｉｔｕで調製される、［１］に記載の方法。

［３］ Ａが、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−イソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパンまたは１，３−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパンである、［１］または［２］に記載の方法。

［４］ Ａが２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−イソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタンまたは２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタンである、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。

［５］ Ｂが、２−ピコリルアミン、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン、１−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（アミノメチル）−６−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−６−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−６−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−３−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−４−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−５−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−６−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−３−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−４−イソピロピルピリジン、２−（アミノメチル）−５−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（Ｎ−ベンジル−アミノメチル）ピリジン、２−（アミノメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン、２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン、２−（１−アミノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）−６−フェニルピリジン、２−（アミノメチル）−３−フェニルピリジン、２−（アミノメチル）−４−フェニルピリジンまたは２−（アミノメチル）−５−フェニルピリジンである［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。

［６］ Ｂが、２−ピコリルアミン、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン、１−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（アミノメチル）−６−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−イソピロピルピリジンまたは２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンであることを特徴とする、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。

［７］ 一般式（５）〜（７）中、
Ｒ^１９およびＲ^２０が、同一または異なり、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルコキシ基またはハロゲン基、ニトロ基を示し、
Ｒ^２１が、芳香環またはヘテロ原子で置換されてもよい炭素数１〜６の分岐または直鎖状アルキル基、アシル基、エステル基または環状炭化水素基を示す、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。

［８］ 一般式（５）〜（７）中、
Ｒ^２１が、炭素数１〜３のアルキル基である、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 一般式（５）〜（７）中、
Ｒ^２１が、メチル基である、［８］に記載の方法。

［１０］ 一般式（５）〜（７）中、
Ｒ^１９およびＲ^２０が、ハロゲン基を有しても良い炭素数１〜３の直鎖または分岐アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基であり、
Ｒ^２１が炭素数１〜３のアルキル基であり、
Ｒ^２２〜Ｒ^２４が水素、またはハロゲン基を有しても良い炭素数１〜３の直鎖または分岐アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基または置換基を有してもよい環状炭化水素基あるいは置換基を有しても良いヘテロ環である、
［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。

［１１］ 光学活性２級アルコールの製造方法であって、下記一般式（８）
ＲｕＸＹＡ （８）
［一般式（８）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素原子またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）
（一般式（２）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状または環状炭化水素基を示し、
Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素原子、または炭素数１〜３の炭化水素基を示し、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭化水素基を表し、
＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ジホスフィンを示す］で表される化合物から選択される１種または2種以上の錯体と、下記一般式（３）または一般式（４）
［一般式（３）中、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、
Ｒ^１０とＲ^１１は、互いに連結して置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^１２は、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
ｎは、０または１の整数を示し、
一般式（４）中、
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれの出現毎に互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、ただし、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のうち少なくとも１つは、水素原子であり、
Ｒ^１３とＲ^１４は、互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ^１６とＲ^１７および／または隣接する２つのＲ^１８は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
各Ｒ^１８は、独立して、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
ｍは１〜３の整数を示し、
ｋは０〜１０の整数を示す。）で表される化合物から選択される１種または２種以上のアミン化合物の存在下において、下記一般式（５）〜（７）
［一般式（５）〜（７）中
Ｄ^１〜Ｄ^３は、炭素原子または窒素原子を示し、ここでＤ^１〜Ｄ^３のいずれか一つは窒素原子であり、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なり、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルキル基、エステル基、アミド基、アミノ基もしくはアルコキシ基またはハロゲン基、ニトロ基を示し、
Ｒ^２１は、ヘテロ原子で置換されてもよい炭素数１〜９の分岐もしくは直鎖状アルキル基もしくはアルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、アシル基、エステル基、または環状脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^２２〜Ｒ^２４は、同一または異なり、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基、エステル基、アミド基、アミノ基もしくはアルコキシ基、置換基を有してもよい環状炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、ただし、Ｄ^１〜Ｄ^３が、窒素原子である場合には、当該窒素原子上にある対応するＲ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４からなる群から選択される基は存在せず、
Ｅは酸素または硫黄原子を示す］
で表される化合物から選択されるケトンを水素と反応させる、前記方法。

［１２］ 一般式（５）〜（７）で表される化合物から選択されるケトンと水素との反応が、塩基の存在下で行われる、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。

本発明によれば、芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトン、特に一般式（５）〜（７）で表されるケトン類のカルボニル基を還元した光学活性２級アルコール類の任意のエナンチオマーを高い反応収率、高いエナンチオ選択性で得ることができる。この方法は、従来の方法に比べて、工業的かつ経済性に優れた手法であると言える。

以下、本発明を、好適な実施態様に基づいて詳細に説明する。
本発明は、後述する一般式（１）で表される化合物から選択される１種または２種以上のルテニウム錯体の存在下において、後述する一般式（５）〜（７）で表される化合物から選択されるケトンを水素と反応させることにより、光学活性２級アルコールを得る、光学活性２級アルコールの製造方法である。
以下、まず、本方法に用いられるルテニウム錯体およびケトンを詳細に説明し、その後本方法の好適な態様を詳細に説明する。

＜ルテニウム錯体＞
本発明で用いられるルテニウム錯体は、下記一般式（１）
ＲｕＸＹＡＢ （１）
（式中、Ａは、下記一般式（２）
で表される光学活性ジホスフィン化合物Ａであり、Ｂは、下記一般式（３）または一般式（４）
で表されるアミン化合物Ｂである。）
で表される。

上記一般式（１）中、置換基ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素原子またはアニオン性基を示す。
アニオン性基としては、ハロゲン原子やカルボキシル基、テトラヒドロボラートアニオン、置換フェニルアニオン基が好適であるが、その他各種アニオン性基であってもよく、例えばアルコキシ基、ヒドロキシ基等も用いることができる。ＸおよびＹは、好ましくは水素、ハロゲン原子、テトラヒドロボラートアニオン、トリルアニオン性基、アセトキシ基等であり、より好ましくはハロゲン原子またはトリルアニオン性基であり、特に好ましくは、塩素原子または臭素原子である。

また上述したように、一般式（１）で表される光学活性ルテニウム錯体中の光学活性ジホスフィン化合物Ａは、下記一般式（２）で表される。

一般式（２）中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状または環状炭化水素基を示し、Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素または炭素数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は互いに同一または異なり、置換基を有しても良い炭化水素基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。
ここでＲ^１およびＲ^２としては、特に限定されないが、例えば、飽和または不飽和の鎖状脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の単環または多環の環状脂肪族炭化水素基、単環または多環の芳香族炭化水素基およびこれらの各種炭化水素基を組み合わせた基等が挙げられ、これらの炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。

Ｒ^１およびＲ^２の例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、例えばフェニルおよびナフチル、アラルキル、例えばフェニルアルキル等の炭化水素基、およびこれら炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される置換基を有する炭化水素基が挙げられる。
これらのうち、Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは飽和鎖状脂肪族炭化水素基または単環の芳香族炭化水素基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基または置換もしくは未置換のフェニル基であり、特に好ましくはメチル基およびフェニル基である。

Ｒ^３およびＲ^４は、水素原子または炭素数１〜３の炭化水素基であり、好ましくは脂肪族の飽和炭化水素基である。具体的には水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８としては、特に限定されないが、例えば、飽和または不飽和の鎖状脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の単環または多環の環状脂肪族炭化水素基、単環または多環の芳香族炭化水素基等が挙げられ、これらの炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の例としては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、例えばフェニルおよびナフチル、アラルキル、例えばフェニルアルキル等の炭化水素基およびこれらの炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基等の許容される置換基を有する炭化水素基等が挙げられる。

このうちＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、好ましくは置換または未置換の単環の芳香族炭化水素基であり、好ましくはフェニル基、および置換フェニル基であり、特に好ましくは、フェニル基、ならびにメチル基、エチル基、プロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれた置換基を少なくとも１つ有する置換フェニル基である。

なお、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の炭素数は、特に限定されないが、例えば、１〜２０、好ましくは、５〜１０とすることができる。

一般式（２）で表される光学活性ジホスフィンの例としては、２位および４位にジフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−４−トリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、２位および４位にジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ基を有するペンタン誘導体、１位および３位にジフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−４−トリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−４−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−３，５−キシリルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体、１位および３位にジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ基を有する１，３−ジフェニルプロパン誘導体等が挙げられる。

より具体的には、光学活性ジホスフィン化合物Ａは、好ましくは、ＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、ＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、ＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン、４−ｔ−ＢｕＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン、３，５−ｄｉＥｔＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパンあるいは１，３−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパンである。

光学活性ジホスフィン化合物Ａは、より好ましくは、ＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、ＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、ＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン、４−ｉ−ＰｒＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−４−イソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、４−ｔ−ＢｕＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン、３，５−ｄｉＥｔＳＫＥＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタン、または２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタンである。

これらのうち、特にＳＫＥＷＰＨＯＳ、ＴｏｌＳＫＥＷＰＨＯＳ、３，５−ＥｔＳＫＥＷＰＨＯＳ、ｔ−ＢｕＳＫＥＷＰＨＯＳ、およびＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳが好適である。しかし、もちろん本発明に用いることのできる光学活性ジホスフィン化合物Ａは、これらに何ら限定されるものではない。

また、一般式（１）で表される光学活性ルテニウム錯体中のアミン化合物Ｂとしては、下記式（３）で表される化合物を用いることができる。

式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、
Ｒ^１０とＲ^１１は、互いに連結して置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^１２は、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
ｎは、０または１の整数を示す。

ここで、Ｒ^９〜Ｒ^１２としては、特に限定されないが、例えば、水素原子、飽和または不飽和の鎖状脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の単環または多環の環状脂肪族炭化水素基、単環または多環の芳香族炭化水素基等が挙げられ、これらの炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。
Ｒ^９〜Ｒ^１２の例としては、水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、例えばフェニル、ナフチル、アラルキル、例えばフェニルアルキル等の炭化水素基、およびこれら炭化水素基にさらにアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される各種の置換基を有する炭化水素基が挙げられる。

上記Ｒ^９は、好ましくは水素原子、アルキル基、フェニル基およびフェニルアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、ベンジル基、特に好ましくは水素原子である。

上記のＲ^１０およびＲ^１１は、好ましくは水素原子、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基等であり、特に好ましくはすべてが水素原子、あるいはＲ^１０およびＲ^１１のいずれか一つがメチル基である。
上記Ｒ^１２は、好ましくは水素原子またはアルキル基、アリール基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、置換または未置換のフェニル基、特に好ましくは、水素原子、メチル基、フェニル基またはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル基である。

また、Ｒ^１０とＲ^１１は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよい。このような環状炭化水素基としては、環員数が３〜１０、好ましくは４〜８のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基が挙げられる。Ｒ^１０とＲ^１１とが形成する環としては、より具体的には、例えばシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ピペリジリデンやこれらに置換基が置換されたものが挙げられる。上述した中でも、単環の炭化水素環、特にシクロペンチリデン、シクロヘキシリデンが好ましい。

また、一般式（１）で表される光学活性ルテニウム錯体中のアミン化合物Ｂとしては、下記式（４）で表される化合物も用いることができる。

Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれの出現毎に互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、ただし、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のうち少なくとも１つは、水素原子であり、
Ｒ^１３とＲ^１４は、互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよく、
Ｒ^１６とＲ^１７および／または隣接する２つのＲ^１８は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の環状炭化水素基を形成してもよく、
各Ｒ^１８は、独立して、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
ｋは１〜３の整数を示し、
ｍは０〜１０の整数を示す。

Ｒ^１３〜Ｒ^１８としては、特に限定されないが、例えば、飽和または不飽和の鎖状脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の単環または多環の環状脂肪族炭化水素基、単環または多環の芳香族炭化水素基等が挙げられ、これらの炭化水素基はさらに置換基を有していてもよい。
Ｒ^１３〜Ｒ^１８の例としては、アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、例えばフェニルおよびナフチル、アラルキル、例えばフェニルアルキル等の炭化水素基およびこれらの炭化水素基に更にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、エステル、アシルオキシ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の許容される置換基を有する炭化水素基等が挙げられる。

Ｒ^１３、Ｒ^１４は、上述した中でも、好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは水素原子であり、より好ましくは、水素原子であり、特に好ましくは、Ｒ^１３、Ｒ^１４の両方が水素原子である。

また、上述したように、Ｒ^１３、Ｒ^１４は、互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよい。このような環としては、例えば、４〜８員環の飽和または不飽和の含窒素環が挙げられ、より具体的には、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ピロール環、アザトロピリデン環、イミダゾール環、イミダゾリン環、ピラゾール環、ピラジン環、モルホリン環等が挙げられる。

Ｒ^１５は、上述した中でも、好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはｎ−プロピル基であり、特に好ましくは水素原子である。

Ｒ^１６、Ｒ^１７は、上述した中でも、好ましくは水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはフェニル基であり、特に好ましくは水素原子である。
また、上述したようにＲ^１６とＲ^１７は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の炭化水素環を形成してもよい。このような環状炭化水素基としては、環員数が３〜１０、好ましくは４〜８のシクロアルカン環、シクロアルケン環、シクロアルキン環が挙げられ、より具体的には、例えばシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンやこれらに置換基が置換されたものが挙げられる。上述した中でも、単環の炭化水素環、特にシクロペンチリデン、シクロヘキシリデンが好ましい。

Ｒ^１８は、上述した中でも、好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはｎ−プロピル基、フェニル基であり、特に好ましくは水素原子である。
また、隣接するＲ^１８が形成することのできる環状炭化水素基としては、例えば、置換基を有してもよい環員数が３〜１０、好ましくは４〜８のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基およびアリール基が挙げられ、より具体的には、置換基を有してもよいフェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。上述した中でも、置換基を有してもよい環員数が４〜８のアリール基、特にフェニル基が好ましい。隣接するＲ^１８がフェニル基を形成する場合、Ｒ^１８が置換している環とともに、例えば、インドリン環、イソインドリン環等を形成することができる。
また、式中ｍは、好ましくは、１または２である。
また、式中ｋは、好ましくは、０〜５であり、より好ましくは、０〜３である。

より具体的には、アミン化合物Ｂは、好ましくは、２−ピコリルアミン、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン、１−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（アミノメチル）−６−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−６−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−６−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−３−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−４−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−５−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−６−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−３−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−４−イソピロピルピリジン、２−（アミノメチル）−５−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（Ｎ−ベンジル−アミノメチル）ピリジン、２−（アミノメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン、２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン、２−（１−アミノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）−６−フェニルピリジン、２−（アミノメチル）−３−フェニルピリジン、２−（アミノメチル）−４−フェニルピリジンまたは２−（アミノメチル）−５−フェニルピリジンである。

より好ましくは、アミン化合物Ｂは、ＰＩＣＡ：２−ピコリルアミン、ＴｏｌＰＩＣＡ：（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン、ＡＥＰ：１−（２−ピリジル）エチルアミン、６−ＭｅＰＩＣＡ：２−（アミノメチル）−６−メチルピリジン、３−ＭｅＰＩＣＡ：２−（アミノメチル）−３−メチルピリジン、４−ＭｅＰＩＣＡ：２−（アミノメチル）−４−メチルピリジン、５−ＭｅＰＩＣＡ：２−（アミノメチル）−５−メチルピリジン、４−ｉＰｒ−ＰＩＣＡ：２−（アミノメチル）−４−イソピロピルピリジンまたは２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンであり、特に好ましくは、ＰＩＣＡ、ＴｏｌＰＩＣＡ、ＡＥＰ、３−ＭｅＰＩＣＡ、４−ＭｅＰＩＣＡ、５−ＭｅＰＩＣＡ、６−ＭｅＰＩＣＡまたは４−ｉＰｒ−ＰＩＣＡである。

なお、一般式（１）中における好ましい光学活性ジホスフィン化合物Ａとアミン化合物Ｂとは、適宜組み合わせて用いることがでる。

また、一般式（１）で表されるルテニウム錯体は、本方法における反応を行う前に予め調製したものを用いてもよいが、前記反応の際に、すなわち、後述する一般式（５）〜（７）で表される化合物を水素と反応させる際に、その反応系中（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製してもよい。その方法の一例としては、例えば、前駆体である下記一般式（８）
Ｒｕ Ｘ Ｙ Ａ （８）

（一般式（８）中、Ｘ、ＹおよびＡは、それぞれ、上述した一般式（１）におけるものと同一の意味を示す）で表される光学活性ジホスフィン化合物と、下記一般式（３）および／または下記一般式（４）
（一般式（３）および一般式（４）中、各記号は、前述したとおりである。）で表される化合物から選択される１種または２種以上のアミン化合物とを存在させることにより、一般式（１）で表されるルテニウム錯体をｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。

一般式（８）で表される錯体と、一般式（３）および／または一般式（４）で表されるアミン化合物とは、一般式（８）で表される錯体と、一般式（３）および／または一般式（４）で表されるアミン化合物が反応し、一般式（１）で表される触媒前駆体を生成することから、一般式（８）で表される錯体と、一般式（３）および／または一般式（４）で表されるアミン化合物のモル比は特に制限はないが、一般式（８）で表される錯体に比べ、一般式（３）および／または一般式（４）で表されるアミン化合物が少ない場合は、一般式（８）で表される錯体が一般式（１）で表される触媒前駆体に変化せずに残存するため、反応の経済性の観点から不利である。よって一般式（８）で表される錯体と、一般式（３）および／または一般式（４）で表されるアミン化合物（一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物の総量）とは、好ましくは１：１〜１：５０のモル比で、さらに好ましくは１：１〜１：２０のモル比で、基質カルボニル化合物を水素と反応させる容器に仕込むことができる。一般式（８）で表される錯体に比べ、一般式（３）および／または一般式（４）で表されるアミン化合物が少ない場合においても、反応性が低下する点を除けば、問題なく使用することができる。

また、一般式（１）で示されるルテニウム錯体は、その合成に用いられた反応試剤である有機化合物を１ないし複数個含む場合がある。ここで、有機化合物は配位性の有機溶媒を示し、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロへキシルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、トリエチルアミンなどヘテロ原子を含む有機溶剤などが例示される。

一般式（１）で表されるルテニウム錯体の合成は、一例として一般式（８）で表される光学活性ルテニウム錯体と、アミン化合物、あるいは、光学活性アミン化合物と反応させることにより行うことができる。一般式（８）で表される光学活性ルテニウム錯体の合成は、光学活性ジホスフィン化合物と、原料であるルテニウム錯体と反応させることにより行うことができる。一般式（８）で表される錯体は、前述のように予め調製したものを用いてもよく、水素化反応の系中で調製したものを用いてもよい。一般式（８）で表されるルテニウム錯体の調製法としては、用いる原料の構造を含めて現在までに報告された何れの方法でも用いることができ、特に制限はないが、その実施態様の一つを以下に示す。

錯体合成のための出発物質であるルテニウム錯体には、０価、１価、２価、３価及びさらに高原子価のルテニウム錯体を用いることができる。０価、および１価のルテニウム錯体を用いた場合には、最終段階までにルテニウムの酸化が必要である。２価の錯体を用いた場合には、ルテニウム錯体と光学活性ジホスフィン化合物、及び、光学活性ジアミン化合物を順次もしくは逆の順で、または、同時に反応することで合成できる。３価、及び４価以上のルテニウム錯体を出発原料に用いた場合には、最終段階までに、ルテニウムの還元が必要である。

出発原料となるルテニウム錯体としては、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、沃化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物等の無機ルテニウム化合物、［２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）］多核体、［２塩化ルテニウム（シクロオクタ−１，５−ジエン）］多核体、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタ−１，５ジエン）等のジエンが配位したルテニウム化合物、［２塩化ルテニウム（ベンゼン）］多核体、［２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）］多核体、［２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）］多核体、［２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）］多核体、等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体、また、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等のホスフィンが配位した錯体等が用いられる。その他、光学活性ジホスフィン化合物、光学活性ジアミン化合物と置換可能な配位子を有するルテニウム錯体であれば、特に、上記に限定されるものではない。例えば、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥＯＲＧＡＮＯＭＥＴＡＬＬＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＩＩ ７巻 ｐ２９４−２９６（ＰＥＲＧＡＭＯＮ）に示された、種々のルテニウム錯体を出発原料として用いることができる。

３価のルテニウム錯体を出発原料として用いる場合には、例えば、ハロゲン化ルテニウム（ＩＩＩ）を過剰のホスフィンと反応することにより、ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を合成することができる。次いで得られたホスフィン−ルテニウムハライド錯体を、アミンと反応することにより、目的とする一般式（１）で表されるアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。例えば、この合成については、文献［Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．，１５， ２９７（１９８２）］などに記述がある。
すなわち、Ｉｎｏｒｇ，Ｓｙｎｔｈ．， ｖｏｌ １２， ２３７（１９７０）などに記載の方法により合成されたＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３をベンゼン中、エチレンジアミンと反応させて、ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（ｅｎ）が得られている（ただし収率の記載がない）。ただ、この方法では、反応が不均一系であり、未反応の原料が残存する傾向が見られる。一方、反応溶媒を塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒に変更する場合には、反応を均一状態で行うことができ、操作性が向上する。

ハロゲン化ルテニウムとホスフィン配位子との反応は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶剤中、反応温度−１００℃から２００℃の間で行われ、一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。

得られた、一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウムハライド錯体と一般式（３）または（４）で表されるアミン配位子との反応は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶剤中、反応温度−１００℃から２００℃の間で行われ、一般式（１）で表されるアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。

一方、最初から二価のルテニウム錯体を用い、これと、ホスフィン化合物、アミン化合物を順次、もしくは逆の順で、または同時に、反応する方法も用いられる。一例として、［２塩化ルテニウム（ノルボルナジエン）］多核体、［２塩化ルテニウム（シクロオク−１，５−タジエン）］多核体、ビス（メチルアリル）ルテニウム（シクロオクタジエン）等のジエンが配位したルテニウム化合物、または、［２塩化ルテニウム（ベンゼン）］ニ核体、［２塩化ルテニウム（ｐ−シメン）］二核体、［２塩化ルテニウム（トリメチルベンゼン）］二核体、［２塩化ルテニウム（ヘキサメチルベンゼン）］二核体等の芳香族化合物が配位したルテニウム錯体、また、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等のホスフィンが配位した錯体を、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール。ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶剤中、反応温度−１００℃から２００℃の間で、ホスフィン化合物と反応し、一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウム−メチルアリル錯体を得ることができる。

得られた一般式（８）で表されるホスフィン−ルテニウムハライド錯体とアミン化合物の反応は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパンノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶媒中、反応温度−１００℃から２００℃の間で、アミン配位子と反応し、アミン−ホスフィン−ルテニウム錯体を得ることができる。また、同様の条件で、［クロロルテニウム（ＢＩＮＡＰ）（ベンゼン）］クロライドなどのカチオン性ルテニウム錯体をアミン配位子と反応させて、一般式（１）で表されるアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を得ることができる。

一般式（１）で表されるジアミン化合物に結合した環状炭化水素基がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合した錯体の合成方法としては、文献［Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ， ２９， ３５６３（２０１０）］などに記載の方法によって合成できる。すなわち上記アミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体合成法と同様に、一般式（８）で表される、ホスフィン−ルテニウムハライド錯体に対してジアミンを添加してアミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体を合成した後、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパンノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基を温度−１００℃から２００℃の間で反応する。あるいは一般式（８）で表される、ホスフィン−ルテニウムハライド錯体とジアミン化合物を上記溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基を温度−１００℃から２００℃の間で反応することで合成できる。

また、合成した一般式（１）で表される、アミン−ホスフィン−ルテニウムハライド錯体は、いくつかの配位様式の異なる錯体の混合物となる場合があるが、精製して単一構造の錯体を取得することなく、直接水素化反応に使用することができる。

＜ケトン＞
本発明の方法において、ケトンは反応の基質として用いられるものである。
本方法において用いることのできるケトンは、下記一般式（５）〜（７）
［一般式（５）〜（７）中
Ｄ^１〜Ｄ^３は、炭素原子または窒素原子を示し、ここでＤ^１〜Ｄ^３のいずれか一つは窒素原子であり、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なり、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルキル基、エステル基、アミド基、アミノ基もしくはアルコキシ基またはハロゲン基、ニトロ基を示し、
Ｒ^２１は、置換されてもよい炭素数１〜９の分岐または直鎖状アルキル基もしくはアルコキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、アシル基、エステル基または環状脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^２２〜Ｒ^２４は、同一または異なり、水素、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルコキシ基、エステル基、アミド基、アミノ基、置換基を有してもよい環状炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、ただし、Ｄ^１〜Ｄ^３が、窒素原子である場合には、当該窒素原子上にある対応するＲ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４からなる群から選択される基は存在せず、
Ｅは酸素または硫黄原子を示す。］
で表される化合物から選択される１種または２種以上の組み合わせである。

このような芳香族化合物あるいはヘテロ原子を含む芳香族化合物のカルボニル基が置換した原子に隣接する二つの炭素上にそれぞれ置換基を有するケトンは、従来用いられている触媒を用いた場合、そのカルボニル部位が比較的還元されにくいあるいはエナンチオ選択性が低いものであるが、上述した一般式（１）で表されるルテニウム錯体を用いた場合、エナンチオ選択的に効率よく当該カルボニル部位を還元することができる。

また、一般式（５）〜（７）中、Ｒ^１９およびＲ^２０としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン基、ニトロ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等のエステル基（好ましくは炭素数１〜５のアルキルエステル基）、Ｎ―メチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド基等のアミド基（好ましくは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基）、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基（好ましくは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基）、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基等の炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐アルコキシ基、フェノキシ基ならびにこれらのアルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基の１または２以上の水素原子が、上述のエステル基、アミド基、アミノ基、ニトロ基またはハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子によって置換されたものが挙げられる。

また、Ｒ^１９およびＲ^２０は、好ましくは、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルコキシ基またはハロゲン基であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基である。
また、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一であってもよいし異なっていてもよいが、反応の効率の観点から、溶解度の高い置換基の組合せであることが望ましい。

また、一般式（５）〜（７）中、Ｒ^２１としては、具体的には、ニトロ基あるいはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等のエステル基（好ましくは炭素数１〜５のアルキルエステル基）、Ｎ―メチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド基等のアミド基（好ましくは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基）、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基（好ましくは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基）、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状脂肪族炭化水素基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基等の炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、ｎ−オクトキシ基、ｎ−ノニノキシ基等の炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルコキシ基、ならびにこれらの環状脂肪族炭化水素基、アルキル基、アルコキシ基の１または２以上の水素原子がハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子によって置換されたもの、アリール基、例えばフェニル基によって置換されたもの、または上述のエステル基、アミノ基、アミド基、アミノ基もしくはニトロ基によって置換されたものが挙げられる。

また、Ｒ^２１は、好ましくは、アリール基またはヘテロ原子で置換されてもよい炭素数１〜９の分岐または直鎖状アルキル基であり、より好ましくは、アリール基またはヘテロ原子で置換されてもよい炭素数１〜６の分岐または直鎖状アルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基である。
また、アルキル基、アルコキシ基の炭素数は、上述した範囲内であればよいが、好ましくは、１〜６であり、より好ましくは、１〜３である。

また、一般式（５）〜（７）中、Ｒ^２２〜Ｒ^２４としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン基、ニトロ基、フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリル基、２，６−、２、３−、２、４−、３，４−キシリル基等の置換基を有してもよいアリール基、ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基等の置換基を有してもよいヘテロ環基、ニトロ基あるいはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等のエステル基（好ましくは炭素数１〜５のアルキルエステル基）、Ｎ―メチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド基等のアミド基（好ましくは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基）、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基（好ましくは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基）、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状脂肪族炭化水素基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、ｎ−オクトキシ基等の炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルコキシ基、フェノキシ基ならびにこれらのアルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基の１または２以上の水素原子がハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子によって置換されたもの、アリール基、例えばフェニル基によって置換されたもの、または上述のエステル基、アミノ基、アミド基、アミノ基もしくはニトロ基によって置換されたものが挙げられる。

また、Ｒ^２２〜Ｒ^２４は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルコキシ基、置換基を有してもよい環状炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環、ハロゲン基またはニトロ基であり、より好ましくは、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルコキシ基、ハロゲン基、置換基を有してもよい環状炭化水素基または置換基を有しても良いヘテロ環であり、さらに好ましくは、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルコキシ基またはハロゲン基である。

好ましい一般式（５）〜（７）で表されるケトンの具体例としては、２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノン、２’，６’−ジクロロアセトフェノン、２’，６’−ジフルオロアセトフェノン、２’，４’，６’−トリフルオロアセトフェノン、２’，３’，４’，５’，６’−トリフルオロアセトフェノン、２’，６’−ジメチルアセトフェノン、２’，４’，６’−トリメチルアセトフェノン、２’，６’−ジメトキシアセトフェノン、２’，４’，６’−トリメトキシアセトフェノン、２’，６’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン等が挙げられる。

＜光学活性２級アルコールの製造方法＞
次に、本実施態様の光学活性２級アルコールの製造方法について説明する。
本実施態様の光学活性２級アルコールの製造方法は、上記一般式（１）で表される１種または２種以上のルテニウム錯体の存在下において、上記一般式（５）〜（７）で表される化合物から選択されるケトンを水素と反応させるものである。

ルテニウム錯体は、本方法において触媒として機能するものである。ルテニウム錯体としては、上述した一般式（１）で表されるものであればよいが、一般式（１）で表されるルテニウム錯体中の一般式（２）で表される光学活性ジホスフィン化合物のうち、これらの（Ｒ，Ｒ）体または（Ｓ，Ｓ）体のいずれかを選択することにより、所望する絶対配置の光学活性２級アルコール類をつくり分けることができる。

また、一般式（１）で表されるルテニウム錯体中の一般式（３）または一般式（４）で表されるアミン化合物が光学活性体である場合、一般式（８）で表される光学活性ルテニウム錯体中のジホスフィン化合物の絶対構造と添加する光学活性アミン化合物の絶対構造の組合せが、高い光学純度を得るためには重要である。例えば、基質の構造により、ジホスフィン化合物の絶対構造とアミン化合物の絶対構造の適切な組合せが異なる。不適切な組合せをもつ錯体を用いた場合には、適切な組合せをもつ錯体を使用した場合と比較して、触媒活性の低下あるいは生成物の光学純度が低下する場合がある。

一般式（１）で表されるルテニウム錯体の使用量は、使用する反応容器、水素の純度、使用する溶媒の種類や純度、または基質の純度などの反応条件あるいは経済性によって異なるが、反応基質である一般式（５）〜（７）で示されるケトンに対してモル比で、１／１００〜１／１０，０００，０００の範囲で、好ましくは１／５００〜１／１，０００，０００の範囲で用いることができる。

また、一般式（５）〜（７）で表される化合物から選択されるケトンと反応させるための水素は、水素ガスとして反応系中に供給される。
水素ガスの圧力（分圧）は、特に限定されないが、例えば、１〜２００気圧の範囲、好ましくは１〜１００気圧の範囲、さらに好ましくは１〜２０気圧の範囲、さらに好ましくは、２〜１５気圧の範囲が望ましい。

また、反応において、反応系中に塩基を存在させることが好ましい。
また、用いることのできる塩基としては、特に限定されないが、例えば、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ_３、ＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＫＯＣ（ＣＨ_３）_３、ＫＣ_１０Ｈ_８、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ_３、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＬｉＯＣ（ＣＨ_３）_３等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩あるいは４級アンモニウム塩等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらのうち、塩基は、好ましくはＫＯＨまたはＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、特に好ましくはＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

添加する塩基の量は、特に限定されないが、例えば、塩基濃度が反応系中において０．００１〜０．２モル／Ｌとなる量、好ましくは、０．００５〜０．１モル／Ｌとなる量、さらに好ましくはである０．０１〜０．０５モル／Ｌとなる量である。

以上の通り、触媒として使用する一般式（１）に示したルテニウム錯体と塩基の２成分は、不斉水素化反応が円滑に進行し、高い不斉収率を達成するためには必要不可欠の成分であり、１成分たりとも不足すると十分な反応活性で高い光学純度の光学活性アルコールは得られない。

ただし、一般式（１）で表されるルテニウム錯体のＸ，Ｙが水素原子の場合、あるいはＸが水素原子でありＹがテトラヒドロボラートアニオンの場合は、塩基を添加することなしに、ルテニウム錯体の一般式（５）〜（７）で表されるケトンとの混合後、水素圧をかけて攪拌することで反応を行ってもよい。このような場合であっても、一般式（５）〜（７）で表されるケトンの水素化を行うことができる。

また、反応系中に溶媒が存在していてもよい。
用いることのできる溶媒としては、特に限定されず、基質および触媒系を可溶化するものが好ましい。例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどの低級アルコール、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のヘテロ原子を含む有機溶媒等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒の量は反応基質の溶解度および経済性により判断される。例えば、基質濃度は、基質によっては反応系中０．１モル／Ｌ以下の低濃度から無溶媒に近い状態で反応を行うことができるが、好ましくは０．３〜５モル／Ｌの範囲で用いることが望ましい。

反応温度は、その上限は触媒として用いるルテニウム錯体の分解が生起しない範囲に、下限は活性を考慮して設定することが必要であり、例えば、０〜６０℃、好ましくは、２５〜４０℃で反応を実施することが好ましく、かかる温度範囲は経済性の観点からも優れたものといえる。

反応時間は、反応溶媒、反応基質濃度、温度、圧力、基質／触媒比等の反応条件によって異なるが、反応操作の容易さと経済性の両面を考慮し、数分から数十時間、例えば、１０分〜９６時間、好ましくは、２時間〜４８時間で反応が完結するよう任意に設定することができる。なお仮に、カルボニル基の還元反応が完結した後に、そのまま継続して反応操作を続行した場合においても、生成物である光学活性２級アルコール類の不斉炭素のラセミ化はなく、光学純度の低下は殆ど認められない。従って本方法の実施に際しては、反応の進行度を絶えずモニターする必要は無く、反応完結後に直ちに反応を打ち切る必要も無い。即ち、反応時間は実質的な反応完結時間よりも長めに設定することができ、工業的な実施に際しては有利な方法である。

上記記載の方法により、一般式（５）〜（７）で表されるケトンを水素化することにより、一般式（５）〜（７）で表されるケトンのカルボニル基が還元された光学活性２級アルコール類を、目的とするエナンチオマーを優先的に効率よく得ることができる。
しかしながら、本発明の方法によっても、水素化反応生成物中に原料ケトン、添加した塩基あるいは錯体と塩基が反応して生成した塩等を含むことがある。これらは蒸留、水洗、再結晶、クロマトグラフィー等の一般的に知られた精製操作によって精製することができる。

また、上記反応の反応形式は、特に限定されず、バッチ式、連続式あるいはマイクロフロー反応装置のいずれにおいても実施することができる。

また、本発明の他の実施態様に係る光学活性２級アルコール類の製造方法は、下記一般式（８）
ＲｕＸＹＡ （８）
［一般式（８）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、互いに独立して一般式（１）中で定義されたとおりの意味を有する。]で表される化合物から選択される１種または２種以上の錯体と、上記一般式（３）および／または（４）で表される化合物から選択される１種または２種以上のアミン化合物の存在下で、上記一般式（５）〜（７）で表される化合物から選択されるケトンを水素と反応させるる化合物と反応させる、方法である。

一般式（８）で表される錯体と、一般式（３）および／または（４）で表されるアミン化合物とは、好ましくは１：１〜１：５０のモル比で、さらに好ましくは１：１〜１：２０のモル比で、般式（５）〜（７）で表される化合物を水素と反応させる容器に仕込むことができる。
また、本実施態様における他の条件としては、上述した条件を用いることができる。
このような態様の方法によっても、同様の効果を得ることができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。なお、下記の実施例においては、反応はすべてアルゴンガスあるいは窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行った。また、反応にもちいた溶媒は、特筆する場合を除き、乾燥、脱気したものを使用した。カルボニル化合物の水素化反応は、オートクレーブ中、水素（水素ガス）を加圧して行った。

実施例あるいは比較例に記載するケトン基質は、特筆する場合を除きアルドリッチ社製試薬を直接使用した。反応に用いる溶媒をはじめ、その他の薬品は、関東化学社製試薬を直接使用した。
以下に記載する実施例および比較例において、Ｓ／Ｃは、基質／触媒モル比を示す。

尚、以下の測定には次の機器を使用した。
ＮＭＲ：ＪＮＭ−ＥＣＸ４００Ｐ型（４００ＭＨｚ）（日本電子（株）製）
内部標準物質：^１Ｈ−ＮＭＲ・・・テトラメチルシラン
外部標準物質：^３１Ｐ−ＮＭＲ・・・８５％リン酸

ＧＣによる光学純度測定
測定装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣ７８９０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
カラム：ＣＰ Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ（０．２５ｍｍＩ．Ｄ×２５ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）

ＨＰＬＣによる光学純度測定
測定装置：ＬＣ―２０Ａ（ＵＶ検出器、島津製作所製）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）（ダイセル社製）
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）７（ダイセル社製）

＜１．ルテニウム錯体の合成＞
［合成例１］
ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）錯体の合成

（１） ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（メチルアリル）_２の合成
アルゴン置換した５０ｍＬシュレンク管に（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ（１１０ｍｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｒｕ（シクロオクタ−１，５−ジエン）（メチルアリル）_２（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その後ヘキサン５ｍＬを加えて７０℃で６時間攪拌した。不溶物をグラスフィルターで濾過して、濾液を濃縮して目的物を得た。これを特に精製することなく次の反応に用いた。

（２）ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］の合成
ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（メチルアリル）_２錯体（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍＬに溶解し、４７％ＨＢｒメタノール溶液（０．０４６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、脱気を行い、室温で３０分攪拌した。溶媒留去後、精製せずに次の反応に用いた。

（３）ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）の合成
５０ｍＬシュレンク管にＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］錯体（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に２−ピコリルアミン（２１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンガスで置換した。次いで、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、脱気を行い室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルを詰めたグラスフィルターを通して濾過後、溶媒留去し、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）１７７ｍｇ（９６％収率）を得た。
^３１Ｐ−ＮＭＲスペクトル（１６１．７ＭＨｚ、Ｃ_６Ｄ_６）：δ６２．４（ｄ，Ｊ＝４２Ｈｚ）、４３．５（ｄ，Ｊ＝４３Ｈｚ）

［合成例２］
ＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ａｅｐ］の合成
合成例１で用いた（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳに代え（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳをジホスフィン配位子に、２−ピコリルアミンに変えて（Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチルアミンをアミン配位子に変更した以外は、実施例１と同様に合成し、ＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ａｅｐ］１３４ｍｇ（７０％収率）で得た。

［合成例３］
ＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｔｏｌｐｉｃａａ）の合成（（ｔｏｌｐｉｃａａ）における末尾の“ａ”はトリル基がアニオン性配位子としてＲｕに結合していることを示す。）

（１）配位子の合成
下記スキームに従って、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン（ｔｏｌＰＩＣＡ）を合成した。

はじめに、アルゴンガス雰囲気下、２−（ｐ−トリル）ピリジン ５ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ８０ｍＬ溶液を氷冷し、これにｍＣＰＢＡ ９．５ｇ（３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温下で一晩攪拌後、水加えてクエンチし、塩化メチレンで抽出して２−（ｐ−トリル）ピリジン−Ｎ−オキシドを１．９７ｇ（３４％収率）得た。

次いで、アルゴンガス雰囲気下、２−（ｐ−トリル）ピリジン−Ｎ−オキシド８．７９ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２０ｍＬに溶解し、ジメチルカルバモイルクロリド ４．４ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリメチルシリルシアニド ６．２４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を仕込み、室温下で一晩攪拌した。反応液を１０％−Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチ後、塩化メチレン層を分離して芒硝乾燥後濃縮して６−シアノ−２−（ｐ−トリル）ピリジンを７．８７ｇ（８５％収率）得た。

オートクレーブ中、６−シアノ−２−（ｐ−トリル）ピリジン４．１ｇ（２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）０．３ｇ、メタノール２９０ｍＬおよび濃塩酸４．８ｍＬ仕込み、水素を５気圧加圧しながら室温下で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮乾固した。これにエタノール／ヘキサンで再結晶し、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン塩酸塩５．３ｇ（９３％収率）得た。この（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン塩酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン（ｔｏｌＰＩＣＡ）を定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３９９．７８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｂｒ，２Ｈ）

（２）ＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｔｏｌｐｉｃａａ）の合成
５０ｍＬシュレンク管にＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］錯体（０．３３７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）にｔｏｌＰＩＣＡ（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンガスで置換した。次いで、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、脱気を行い室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮物にトルエン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５８μＬ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応液をグラスフィルターで濾過し、濾液にヘキサンを添加した。析出固体を濾集してＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｔｏｌｐｉｃａａ）０．２７ｇ（７０％収率）を得た。
^３１Ｐ−ＮＭＲスペクトル（１６１．７ＭＨｚ、Ｃ_６Ｄ_６）：δ６４．７（ｄ，Ｊ＝４４Ｈｚ）、４４．８（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）

［合成例４〜７］
各種ＰＩＣＡ型アミン配位子の合成
以下に２−アミノメチル−４−イソプロピルピリジン（４−ｉ−ＰｒＰＩＣＡ）を例として、以下に合成法を記載する。

はじめに、アルゴンガス雰囲気下、３００ｍｌ四ツ口フラスコに４−イソプロピルピリジン １０．０ｍＬ（７６，７ｍｍｏｌ）を仕込み、これを塩化メチレン１６０ｍＬで希釈した。この溶液を氷冷し、６５％のｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ） ２３．０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。氷冷下で1時間攪拌後、室温で２１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加後、反応液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、芒硝乾燥して濃縮して４−イソプロピルピリジン−Ｎ−オキシド３．２２ｇ（３１％収率）で得た。

得られた４−イソプロピルピリジン−Ｎ−オキシド３．２２ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス雰囲気下、塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、ジメチルカルバモイルクロリド ２．２ｍＬ（２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリメチルシリルシアニド ３．０ｍＬ（２４．０ｍｍｏｌ）を仕込み、室温下で一晩攪拌した。反応液を１０％−Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチ後、塩化メチレン層を分離して芒硝乾燥後濃縮して６−シアノ−４−イソプロピルピリジンを３．７４ｇ（１０９％収率）を得た。

オートクレーブ中、６−シアノ−４−イソプロピルピリジン３．７４ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）０．３ｇ、メタノール２２０ｍＬおよび濃塩酸５．３ｍＬ仕込み、水素を５気圧に加圧しながら室温下一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮乾固した。これをメタノール／ヘキサンで再結晶して、２−アミノメチル−４−イソプロピルピリジン（４―ｉ―ＰｒＰＩＣＡ）塩酸塩３．６１ｇ（６３％収率）得た。この（２−アミノメチル−３，４−ジメチルピリジン塩酸塩を炭酸カリウム水溶液で処理し、２−アミノメチル−４−イソプロピルピリジン（４―ｉ―ＰｒＰＩＣＡ）を定量的に得た。

同様の方法で、２−アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４−ｔＢｕＰＩＣＡ）を合成した。２−アミノメチル−３−メチルピリジン（３−ＭｅＰＩＣＡ）、２−アミノメチル−４−メチルピリジン（４−ＭｅＰＩＣＡ）は、対応する中間体であるＮ−オキシド体がアルドリッチ社より販売されているため、これを原料として使用した。合成した収率を以下の表１にまとめて記載する。

［合成例８〜１１］
各種ＰＩＣＡ配位子をもつルテニウムＸｙｌＳＫＥＷＰＨＯＳ錯体の合成
２−ピコリルアミンに変え、合成例４〜７で合成したアミン配位子を用いた以外は合成例１の（３）と同様の方法で合成した。収率はほぼ定量的であった。合成結果を以下の表２にまとめて記載する。

２．光学活性２級アルコールの製造
［実施例１］
２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノンの水素化反応
オートクレーブに、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）３．１２ｍｇ（３．３８×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０００）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．６４ｍｇ（６．８１×１０^−２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンガスで置換した。アルゴンガス気流下、２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノン０．５ｍＬ（３．３９ｍｍｏｌ）および２−プロパノール２．９ｍＬをシリンジで計量して加え、水素で１０気圧に加圧して、４０℃で２１時間攪拌したところ、水素圧の減少が確認され、（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールが１００％収率で得られた。また、ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ、アセトニトリル／水＝２５／７５、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、２２０ｎｍ、各エナンチオマーのレテンションタイムは（Ｓ）体：５６．１ｍｉｎ、（Ｒ）体：６４．５ｍｉｎ）により光学純度を測定した結果、９４．０％ｅｅであった。

［実施例２］
１００ｍＬオートクレーブに、ＲｕＢｒ_２［（Ｒ，Ｒ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｔｏｌｐｉｃａａ）３．１６ｍｇ（３．４０×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１０００）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１３．４８ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンガスで置換した。アルゴンガス気流下、２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノン０．５ｍＬ（３．３９ｍｍｏｌ）および２−プロパノール１．１ｍＬをシリンジで計量して加え、水素で１０気圧に加圧して、４０℃で２１時間攪拌したところ、水素圧の減少が確認され、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールが１００％収率で得られた。実施例１に記載の条件により光学純度を測定した結果、９５．３％ｅｅであった。

［実施例３〜１０、比較例１〜５］
触媒の種類を変更した以外は実施例１と同様の条件で反応を行った。これまでに知られた光学活性ジホスフィン配位子と光学活性ジアミン配位子をもつ触媒を用いた場合に比べ、一般式（１）で表されるルテニウム錯体を用いた本発明の方法がより有効に作用することを確認した。

例えば、特許文献７〜９において提案されるＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］あるいはＲｕＣｌ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］等の触媒を用いた場合（比較例１、４、５）、収率が低く、光学純度も低いものであった。

また、例えば、特許文献１１において提案されるＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｔｏｌｂｉｎａｐ］（ｐｉｃａ）を触媒として用いた場合（比較例３）、収率は高いものの、生成した１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールは極めて光学純度が低かった。

［実施例１１］
実施例１と同様の条件で、水素化反応における、光学純度の経時変化を確認した。これにより反応初期と反応終了後の光学純度に変化がなく、反応終了直後に反応を停止させる必要がないことがわかった。尚、生成したアルコール体は（Ｓ）体が主成分であった。

［実施例１２〜１５］
反応の効率向上を目的として、Ｓ／Ｃ、基質濃度、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）濃度を変えた以外は、実施例１と同様の条件でおこなった。これによりＳ／Ｃ＝２００００の条件でほぼ定量的に基質が水素化されることを確認した。
尚、生成したアルコール体はすべて（Ｓ）体が主成分であった。

［比較例６］
水素移動型還元反応の確認
実施例１５の条件で水素を加圧しないで反応をおこなった。その結果、ケトンは全く還元されず、原料回収であった。この結果より、２−プロパノールを水素源とする還元は生じていないこと、すなわち、水素移動型還元反応が生じていないことがわかった。

［実施例１６］
スケールアップ合成
３Ｌ−ＳＵＳ３１６製オートクレーブに、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）０．１２０ｇ（１．３０×１０^−１ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝１００００）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．１９ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンガスで置換した。アルゴンガス気流下、２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノン（Ｊｉａｎｇｘｉ Ｊｉｘｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍｉｃａｌ社製）１９２ｍＬ（１．３０ｍｏｌ）および２−プロパノール４６０ｍＬをキャヌラで加え、水素で１０気圧に加圧して、４０℃、５００ｒｐｍで攪拌した。水素圧の減少が確認され、水素圧が７気圧まで減少した際には１０気圧まで再加圧した。８時間後に水素圧の減少が確認され、さらに１３時間攪拌を継続した。反応液を分析した結果、（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールが１００％収率で得られた。反応液をエバポレータで濃縮後、減圧蒸留を行い、１３５℃／２０００Ｐａの留分を回収した。単離収率は９８．６％であり、定量的に取得できることがわかった。また、実施例１に記載の条件により光学純度を測定した結果、９４．５％ｅｅであった。

［実施例１７〜２２］
２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノン以外のオルト２置換フェニル基をもつケトンの水素化反応をおこなった。反応条件は、Ｓ／Ｃ＝２０００とした以外は、実施例１５と同様に実施した。ただし実施例１９および実施例２２では、２−プロパノールへの基質の溶解性を考慮して、基質濃度を１．０ｍｏｌ／Ｌとした。

尚、表中に記載する分析条件（光学純度分析条件）は以下の通りである。
（分析条件Ａ）
ガスクロマトクラフ分析による測定（Ａｇｉｌｅｎｔ社製 ＣＰ Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ（０．２５ｍｍφ×２５ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）、１４０℃一定条件、圧力４７ＫＰａ、スプリット比１／１０、各エナンチオマーのレテンションタイムは（Ｒ）体：４０．２ｍｉｎ（Ｓ）体：４８．０ｍｉｎ）

（分析条件Ｂ）
ガスクロマトクラフ分析による測定（Ａｇｉｌｅｎｔ社製 ＣＰ Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ（０．２５ｍｍφ×２５ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）、１４０℃一定条件、圧力５７ＫＰａ、スプリット比１／１０、各エナンチオマーのレテンションタイムは（Ｒ）体：２８．８ｍｉｎ（Ｓ）体：３３．６ｍｉｎ）

（分析条件Ｃ）
ＨＰＬＣ分析による測定（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、２２０ｎｍ、各エナンチオマーのレテンションタイムは一方が、３２．１ｍｉｎ（マイナー）、他方が６７．７ｍｉｎ（メジャー））絶対配置に関しては未決定である

（分析条件Ｄ）
ガスクロマトクラフ分析による測定（Ａｇｉｌｅｎｔ社製 ＣＰ Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ（０．２５ｍｍφ×２５ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）、１１０℃一定条件、圧力４７ＫＰａ、スプリット比１／１０、各エナンチオマーのレテンションタイムは（Ｒ）体：２１．５ｍｉｎ（Ｓ）体：２２．０ｍｉｎ）

（分析条件Ｅ）
ガスクロマトクラフ分析による測定（Ａｇｉｌｅｎｔ社製 ＣＰ Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ（０．２５ｍｍφ×２５ｍ、ＤＦ＝０．２５μｍ）、１１０℃一定条件、圧力４７ＫＰａ、スプリット比１／１０、各エナンチオマーのレテンションタイムは一方が２０．７ｍｉｎ（マイナー）、他方が２６．０ｍｉｎ（メジャー））絶対配置に関しては未決定である。

（分析条件Ｆ）
ＨＰＬＣ分析による測定（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、２２０ｎｍ、各エナンチオマーのレテンションタイムは一方が、１０．９ｍｉｎ（メジャー）、他方が１２．５ｍｉｎ（マイナー））絶対配置に関しては未決定である。

［比較例７〜２６］
２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノン以外のオルト２置換フェニル基をもつケトン水素化反応で、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）触媒の２−プロパノールを水素源とする水素移動型還元能の調査、およびこれまでに知られた光学活性ジホスフィン配位子と光学活性ジアミン配位子をもつルテニウム触媒の反応性およびエナンチオ選択性を比較した。反応条件は、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）触媒の水素移動型還元能の調査に関しては実施例１７〜２２と同じ条件で水素を添加せずに実施した。その他の触媒評価に関しては、触媒の種類およびＳ／Ｃを表７に記載するように変更した以外は、実施例１と同様におこなった。

この結果により、ＲｕＢｒ_２［（Ｓ，Ｓ）−ｘｙｌｓｋｅｗｐｈｏｓ］（ｐｉｃａ）触媒の水素移動型還元は極めて軽微であること、また当該触媒は他の触媒に比べて反応性およびエナンチオ選択性に優れることが明らかとなった。

Claims (11)

1. 光学活性２級アルコールの製造方法であって、下記一般式（１）
   ＲｕＸＹＡＢ （１）
   ［一般式（１）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素原子またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）
   （一般式（２）中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状または環状炭化水素基を示し、
   Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素原子、または炭素数１〜３の炭化水素基を示し、
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭化水素基を表し、
   ＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ジホスフィンを示し、Ｂは、下記一般式（３）または一般式（４）
   （一般式（３）中、
   Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、
   Ｒ^１０とＲ^１１は、互いに連結して置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
   Ｒ^１２は、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
   ｎは、０または１の整数を示し、
   一般式（４）中、
   Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれの出現毎に互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、ただし、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のうち少なくとも１つは、水素原子であり、
   Ｒ^１３とＲ^１４は、互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよく、
   Ｒ^１６とＲ^１７および／または隣接する２つのＲ^１８は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
   各Ｒ^１８は、独立して、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
   ｍは１〜３の整数を示し、
   ｋは０〜１０の整数を示す。）
   で表されるアミン化合物を示す。］
   で表される化合物から選択される１種または２種以上のルテニウム錯体の存在下において、下記一般式（５）〜（７）
   ［一般式（５）〜（７）中
   Ｄ^１〜Ｄ^３は、炭素原子または窒素原子を示し、ここでＤ^１〜Ｄ^３のいずれか一つは窒素原子であり、
   Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なり、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素数１〜５のアルキルエステル基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、
   Ｒ^２１は、炭素数１〜５のアルキルエステル基で水素原子が置換されてもよい炭素数１〜３の分岐もしくは直鎖状アルキル基を示し、
   Ｒ^２２〜Ｒ^２４は、同一または異なり、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素数１〜５のアルキルエステル基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、置換基を有してもよい環状炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、ただし、Ｄ^１〜Ｄ^３が、窒素原子である場合には、当該窒素原子上にある対応するＲ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４からなる群から選択される基は存在せず、
   Ｅは酸素または硫黄原子を示す］
   で表される化合物から選択されるケトンを、水素加圧下で水素と反応させる、前記方法。
2. 反応系中に、下記一般式（８）
   ＲｕＸＹＡ （８）
   ［一般式（８）中、Ｘ、ＹおよびＡは、互いに独立して一般式（１）中で定義されたとおりの意味を有する。］で表される化合物から選択される１種または２種以上の錯体と、前記一般式（３）および／または前記一般式（４）で表される化合物から選択される１種または２種以上のアミン化合物とを存在させることにより、一般式（１）で表されるルテニウム錯体がｉｎ ｓｉｔｕで調製される、請求項１に記載の方法。
3. Ａが、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−イソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニルプロパン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパン、１，３−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパンまたは１，３−ビス−（ジ−３，５−ジイソプロピルフェニルホスフィノ）−１，３−ジフェニル−２−メチルプロパンである、請求項１または２に記載の方法。
4. Ａが２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−トリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−イソプロピルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）ペンタン、２，４−ビス−（ジ−３，５−ジエチルフェニルホスフィノ）ペンタンまたは２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３−メチルペンタンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. Ｂが、２−ピコリルアミン、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン、１−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（アミノメチル）−６−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−６−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−エチルピリジン、２−（アミノメチル）−６−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−３−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−４−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−５−ｎ−プロピルピリジン、２−（アミノメチル）−６−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−３−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−４−イソピロピルピリジン、２−（アミノメチル）−５−イソプロピルピリジン、２−（アミノメチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２−（Ｎ−ベンジル−アミノメチル）ピリジン、２−（アミノメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン、２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン、２−（１−アミノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）−６−フェニルピリジン、２−（アミノメチル）−３−フェニルピリジン、２−（アミノメチル）−４−フェニルピリジンまたは２−（アミノメチル）−５−フェニルピリジンである請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. Ｂが、２−ピコリルアミン、（６−（ｐ−トリル）−２−ピリジル）メタンアミン、１−（２−ピリジル）エチルアミン、２−（アミノメチル）−６−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−３−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−５−メチルピリジン、２−（アミノメチル）−４−イソピロピルピリジンまたは２−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 一般式（５）〜（７）中、
   Ｒ^２１が、炭素数１〜３のアルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 一般式（５）〜（７）中、
   Ｒ^２１が、メチル基である、請求項７に記載の方法。
9. 一般式（５）〜（７）中、
   Ｒ^１９およびＲ^２０が、ハロゲン基を有しても良い炭素数１〜３の直鎖または分岐アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基であり、
   Ｒ^２１が炭素数１〜３のアルキル基であり、
   Ｒ^２２〜Ｒ^２４が水素、またはハロゲン基を有しても良い炭素数１〜３の直鎖または分岐アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基または置換基を有してもよい環状炭化水素基あるいは置換基を有しても良いヘテロ環である、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
10. 光学活性２級アルコールの製造方法であって、下記一般式（８）
    ＲｕＸＹＡ （８）
    ［一般式（８）中、ＸおよびＹは互いに同一または異なり、水素原子またはアニオン性基を示し、Ａは下記一般式（２）
    （一般式（２）中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状または環状炭化水素基を示し、
    Ｒ^３およびＲ^４は互いに同一または異なり、水素原子、または炭素数１〜３の炭化水素基を示し、
    Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、互いに同一または異なり、置換基を有してもよい炭化水素基を表し、
    ＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ジホスフィンを示す］で表される化合物から選択される１種または２種以上の錯体と、下記一般式（３）および／または一般式（４）
    ［一般式（３）中、
    Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、
    Ｒ^１０とＲ^１１は、互いに連結して置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
    Ｒ^１２は、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
    ｎは、０または１の整数を示し、
    一般式（４）中、
    Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれの出現毎に互いに同一または異なり、水素原子または置換基を有してもよい炭素数１〜２０の鎖状もしくは環状炭化水素基を示し、ただし、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５のうち少なくとも１つは、水素原子であり、
    Ｒ^１３とＲ^１４は、互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよく、
    Ｒ^１６とＲ^１７および／または隣接する２つのＲ^１８は、互いに連結して、置換基を有してもよい飽和または不飽和の炭化水素環または複素環を形成してもよく、
    各Ｒ^１８は、独立して、少なくともその一部がアニオン性基Ｘとしてルテニウムに結合してもよく、
    ｍは１〜３の整数を示し、
    ｋは０〜１０の整数を示す。）で表される化合物から選択される１種または２種以上のアミン化合物の存在下において、下記一般式（５）〜（７）
    ［一般式（５）〜（７）中
    Ｄ^１〜Ｄ^３は、炭素原子または窒素原子を示し、ここでＤ^１〜Ｄ^３のいずれか一つは窒素原子であり、
    Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なり、ハロゲン基を有してもよい炭素数１〜９の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素数１〜５のアルキルエステル基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、
    Ｒ^２１は、炭素数１〜５のアルキルエステル基で水素原子が置換されてもよい炭素数１〜３の分岐もしくは直鎖状アルキル基を示し、
    Ｒ^２２〜Ｒ^２４は、同一または異なり、水素原子、またはハロゲン基を有してもよい炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐アルキル基、炭素数１〜５のアルキルエステル基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミド基、炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ基、アルコキシ基、置換基を有してもよい環状炭化水素基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ハロゲン基またはニトロ基を示し、ただし、Ｄ^１〜Ｄ^３が、窒素原子である場合には、当該窒素原子上にある対応するＲ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４からなる群から選択される基は存在せず、
    Ｅは酸素または硫黄原子を示す］
    で表される化合物から選択されるケトンを、水素加圧下で水素と反応させる、前記方法
11. 一般式（５）〜（７）で表される化合物から選択されるケトンと水素との反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。