CN104513146A - 一种由β-酮酸不对称合成手性β-乙炔基酮的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由β-酮酸和炔丙基类化合物分子间催化脱羧合成手性β-乙炔基酮的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N-三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性β-乙炔基酮化合物，其对映体过量百分数高达95%。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

Description

一种由β-酮酸不对称合成手性β-乙炔基酮的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由β-酮酸和炔丙基类化合物分子间催化脱羧合成手性β-乙炔基酮的方法。

背景技术

β-乙炔基酮化合物是合成吡喃，呋喃、吡咯及许多活性天然产物的重要原料[(a)Lin,M.;Hao,L.;Ma,R.-D.;Zhan,Z.-P.Synthesis2010,2345.(b)Zhang,X.-M.;Tu,Y.-Q.;Jiang,Y.-J.;Zhang,Y.-Q.;Fan,C.-A.;Zhang,F.-M.Chem.Commun.2009,4726.(c)Belting,V.;Krause,N.Org.Biomol.Chem.2009,7,1221.(d)Zhan,Z.-P.;Cai,X.-B.;Wang,S.-P.;Yu,J.-L.;Liu,H.-J.;Cui,Y.-Y.J.Org.Chem.2007,72,9838.(e)Nishibayashi,Y.;Yoshikawa,M.;Inada,Y.;Milton,M.D.;Hidai,M.;Uemura,S.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2681.(f)Wipf,P.;Rahman,L.T.;Rector,S.R.J.Org.Chem.1998,63,7132.(g)Arcadi,A.;Rossi,E.Tetrahedron1998,54,15253.].这类化合物的合成主要通过两个途径：1）利用炔丙基亲电试剂与烯醇间烷基化反应制备[(a)Inada,Y.;Nishibayashi,Y.;Uemura,S.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7715.(b)Matsuda,I.;Komori,K.-I.;Itoh,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,9072.(c)Nishibayashi,Y.;Wakiji,I.;Ishii,Y.;Uemura,S.;Hidai,M.J.Am.Chem.Soc.2001,123,3393.(d)Hennion,G.F.;Quinn,F.X.J.Org.Chem.1970,35,3054.]；2）利用炔与α,β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成反应制备[(a)Shibata,I.;Kano,T.;Kanazawa,N.;Fukuoka,S.;Baba,A.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1389.(b)Yamaguchi,M.;Hayashi,A.;Hirama,M.Chem.Lett.1992,21,2479.(c)Fujishima,H.;Takada,E.-I.;Kara,S.;Suzuki,A.Chem.Lett.1992,21,695.]。由于在合成此类化合物的过程中会涉及到一个或两个碳手性中心的形成，因此如何立体选择性地合成手性β-乙炔基酮化合物成为当前该领域研究的热点和难点课题。目前仅有一篇文献报道利用手性铜催化剂催化炔丙基亲电试剂与烯胺间烷基化反应能立体选择性地制备手性β-乙炔基酮化合物[Fang,P.;Hou,X.-L.Org.Lett.2009,11,4612.]。但该反应需要预先制备空气敏感且不稳定的烯胺，且反应的立体选择性也不尽如人意，从经济性、选择性及合成效率等方面还存在很大缺陷。在最新的研究中，我们发现手性β-乙炔基酮化合物可以通过β-酮酸炔丙醇酯类化合物通过分子内的催化不对称脱羧反应来制备。但是该反应需预先通过酯交换的方法制备β-酮酸炔丙醇酯，反应条件苛刻，收率低，制备成本高。因此，发展新的不对称催化过程，来简便、高效地构建手性β-乙炔基酮化合物具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过铜催化的β-酮酸与炔丙醇酯类化合物通过分子间的催化不对称脱羧反应来合成手性β-乙炔基酮化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。

本发明提供了一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，以手性铜催化剂催化β-酮酸与炔丙醇酯类化合物通过分子间的催化不对称脱羧反应合成手性β-乙炔基酮化合物。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性铜催化剂的制备方法为：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌1-2h。

所述的反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃中的至少一种（优选为甲醇、甲苯、二氯甲烷中的至少一种）。所述P,N,N-配体的摩尔量为铜盐的0.1-10倍，优选为1-2倍。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性β-乙炔基酮化合物具有以下结构之一：

I和II互为对映异构体，式中：R¹，R²为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。所述C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、及苄基的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述β-酮酸具有以下结构：

式中：R¹为与结构式I、II中R¹相同基团。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述炔丙醇酯类化合物具有以下结构：

式中：R²为与结构式I、II中R²相同基团；X为F、Cl、Br、I等卤素、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯、苯基及取代苯基磷酸酯等。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述铜盐为各种二价铜盐如水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜等，和各种一价铜盐如醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄等，优选为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性P,N,N-配体具有以下结构特征：

式中：R³，R⁴为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基等；

R⁵，R⁶为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基等；

R⁷为烷基和环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或以上氧、硫、氮原子的五员或六员杂环芳香基团等。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性铜催化剂相对于底物炔丙醇酯类化合物的用量在0.01-100mol%（优选为1-10mol%）。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述的催化反应条件为：温度：-78-200℃（优选为0℃或室温）；溶剂：质子性溶剂（优选为甲醇、甲苯、二氯甲烷中的至少一种）；压力：0-100大气压（优选为常压）；时间：>0.1小时（优选为12小时）。

本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述的催化反应添加的碱，包括各种无机碱或有机碱，优先为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃等。碱添加剂的摩尔量为底物炔丙醇酯类化合物的0-10倍（优选为0-1.5倍）。

本发明具有以下优点：

1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。

2、起始原料廉价易得。

3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。

4、比较传统的方法，该方法可以方便地合成各种取代的β-乙炔基酮化合物。

附图说明

图1化合物Ⅱ-1的核磁氢谱图；

图2化合物Ⅱ-1的核磁碳谱图；

图3化合物Ⅳ的核磁氢谱图；

图4化合物Ⅳ的核磁碳谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。

实施例1：Cu(CH₃CN)₄BF₄和L-2-1络合做为催化剂催化反应，生成脱羧炔丙基取代产物Ⅱ-1。

在反应瓶中加入金属前体Cu(CH₃CN)₄BF₄（0.015mmol，5mol%）及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol%)，氮气保护下加入0.6毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将反应体系冷至0℃将炔丙醇酯Ⅳ-1（0.3mmol，1equiv），β-酮酸Ⅲ-1(0.3mmol，1equiv)和N,N-二异丙基乙基胺(0.36mmol，1.2equiv)溶于0.6毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，0℃搅拌反应12h。反应完毕，淬灭反应，萃取。干燥，减压旋蒸，柱分离。白色固体，92%收率，93%ee.¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.29(s,1H),3.36-3.41(m,1H),3.60-3.66(m,1H),4.48(s,1H),7.28-7.98(m,10H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ32.6,47.1,71.0,85.3,127.2,127.5,128.1,128.6,128.7,133.3,136.6,140.6,196.7.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=95/5,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)=39.6min,t_R(minor)=29.2min。

实施例2：L-1-1作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-2-1用配体L-1-1代替，Cu(CH₃CN)₄BF₄用Cu(OAc)₂·H₂O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，85%收率，6%ee。

实施例3：L-2-2作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，Cu(CH₃CN)₄BF₄用Cu(OAc)₂·H₂O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，91%收率，60%ee。

实施例4：L-2-3作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-2-1用配体L-2-3代替，Cu(CH₃CN)₄BF₄用Cu(OAc)₂·H₂O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，90%收率，68%ee。

实施例5：L-2-1作为配体，常温下反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中0℃改为室温25℃。其余同实施例1。得到化合物Ⅱ-1，91%收率，83%ee。

实施例6：CuI和L-2-1催化反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的Cu(CH₃CN)₄BF₄用CuI代替，温度为室温，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，84%收率，63%ee。

实施例7：CuCl和L-2-1催化反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的Cu(CH₃CN)₄BF₄用CuCl代替，温度为室温，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，83%收率，54%ee。

实施例8：没有碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺去掉，没有得到产物。

实施例9：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺替换为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，84%收率，70%ee。

实施例10：三乙胺作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，91%收率，95%ee。

实施例11：二氯甲烷作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲醇溶剂替换为二氯甲烷，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，94%收率，93%ee。

实施例12：四氢呋喃作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲醇溶剂替换为四氢呋喃，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，91%收率，93%ee。

实施例13：甲苯作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，93%收率，96%ee。

实施例14：Ⅲ-2作为底物反应生成产物Ⅱ-2

将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。β-酮酸Ⅲ-1替换为Ⅲ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-2，94%收率，92%ee。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.30(d,J=2.5Hz,1H),3.32-3.37(m,1H),3.55-3.61(m,1H),4.44-4.48(m,1H),7.27-7.50(m,7H),7.88-7.90(m,2H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ32.7,47.0,71.3,85.1,127.3,127.5,128.8,128.9,129.6,134.9,139.7,140.4,195.6.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=90/10,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)=10.5min,t_R(minor)=11.7min.

实施例15：Ⅲ-3作为底物反应生成产物Ⅱ-3

将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。β-酮酸Ⅲ-1替换为Ⅲ-3，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-3，94%收率，93%ee。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.30(d,J=2.5Hz,1H),3.31-3.36(m,1H),3.54-3.60(m,1H),4.42-4.46(m,1H),7.26-7.82(m,9H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ32.7,47.0,71.2,85.1,127.3,127.4,128.5,128.8,129.6,131.9,135.3,140.4,195.8.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=80/20,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)=26.8min,t_R(minor)=21.1min.

实施例16：Ⅳ-2作为底物反应生成产物Ⅱ-4

将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-4，95%收率，94%ee。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.30(d,J=2.5Hz,1H),3.33-3.39(m,1H),3.55-3.62(m,1H),4.43-4.47(m,1H),7.30-7.95(m,9H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ32.0,46.8,71.4,84.9,128.1,128.7,128.8,129.0,132.9,133.4,136.5,139.1,196.4.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=85/15,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)=15.8min,t_R(minor)=13.2min.

实施例17：Ⅳ-3作为底物反应生成产物Ⅱ-5

将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-3，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-5，93%收率，94%ee。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.36(s,1H),3.45-3.50(m,1H),3.67-3.73(m,1H),4.64-4.68(m,1H),7.44-7.98(m,12H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ32.8,47.0,71.3,85.3,125.6,125.9,126.2,126.2,127.6,127.8,128.1,128.5,128.6,132.6,133.3,133.4,136.6,137.9,196.7.HPLC(ChiralcelOJ-H,n-hexane/i-PrOH=85/15,1.0ml/min,230nm,40℃):t_R(major)=30.1min,t_R(minor)=20.9min.

实施例18-37：反应底物适用性

本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性β-乙炔基酮化合物，见表1：

表1

实施例	R1	R2	产率(%)	对映体过量(%)
					1	Ph	Ph	94	96
18	m-ClPh	Ph	90	91
					19	o-ClPh	Ph	64	92
20	p-FPh	Ph	93	93
					21	p-NO2Ph	Ph	95	91
22	p-CH3Ph	Ph	93	93
					23	p-OMePh	Ph	94	93
24	2-萘基	Ph	94	93
					25	6-甲氧基-2-萘基	Ph	95	94
26	2-噻吩基	Ph	90	93
					27	乙基	Ph	84	85
28	甲基	Ph	87	84

29	苄基	Ph	90	82
					30	Ph	m-ClPh	95	95
31	Ph	o-ClPh	91	92
					32	Ph	p-FPh	95	93
33	Ph	p-BrPh	92	94
					35	Ph	p-CF3Ph	94	94
35	Ph	p-CH3Ph	90	88
					36	Ph	p-OMePh	93	85
37	Ph	2-噻吩基	91	87

实施例38：手性β-乙炔基酮化合物的应用—抗真菌活性药物三氮唑类化合物的合成

准确称取CuTc(1.9mg,0.01mmol)于休朗克管中，换气三次，加入1mL甲苯，然后加入1,3二苯基-4-戊炔-1-酮（II-1）（23.4mg，0.1mmol），搅拌均匀，缓慢加入对甲苯磺酰基叠氮，室温反应12h，TLC监测反应，反应完成直接柱层析分离。得到产物Ⅴ，白色固体，85%收率，95%ee。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.45(s,3H),3.60-3.66(m,1H),4.09-4.16(m,1H),4.90-4.93(m,1H),7.25-7.57(m,10H),7.83(s,1H),7.92-7.98(m,4H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ21.8,37.7,44.3,121.3,127.1,127.9,128.0,128.5,128.7,128.8,130.4,133.0,133.2,136.7,141.9,147.1,149.9,197.3。HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH=50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)=13.7min,t_R(minor)=11.4min.[α]_D ²⁵=21.0(c0.25,CH₂Cl₂)。

Claims (14)

1.一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，以手性铜催化剂催化β-酮酸与炔丙醇酯类化合物通过分子间的催化不对称脱羧反应合成手性β-乙炔基酮化合物。

2.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性铜催化剂由铜盐和手性P,N,N-配体在反应介质中反应制备，铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比在10：1至1：10之间；

反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃中的至少一种。

3.按照权利要求2所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、甲苯、二氯甲烷中的至少一种。

4.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性β-乙炔基酮化合物具有以下结构之一：

I和II互为对映异构体，式中：R¹，R²为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。

5.按照权利要求4所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、及苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基。

6.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述β-酮酸具有以下结构：

式中：R¹为与结构式I、II中R¹相同基团。

7.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述炔丙醇酯类化合物具有以下结构：

式中：R²为与结构式I、II中R²相同基团；X为F、Cl、Br、I、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯、苯基及取代苯基磷酸酯。

8.按照权利要求2所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的至少一种。

9.按照权利要求8所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄。

10.按照权利要求2所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性P,N,N-配体具有以下结构特征之一：

式中：R³，R⁴为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；

R⁵，R⁶为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基；

R⁷为烷基和环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或以上氧、硫、氮原子的五员或六员杂环芳香基团。

11.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性铜催化剂相对于炔丙醇酯类化合物的用量在0.01-100mol%。

12.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的催化反应条件为：

温度：-78-200℃；

溶剂：质子性溶剂；

压力：0-100大气压；

时间：>0.1小时。

13.按照权利要求12所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的催化反应条件为：

温度：0℃或室温；

溶剂：甲醇、甲苯、二氯甲烷中的至少一种；

压力：常压；

时间：12小时。

14.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的催化反应添加的碱，包括各种无机碱或有机碱，碱添加剂的摩尔量为炔丙醇酯类化合物的0-10倍。