CN102826947A - 一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，采用铜盐与手性P，N,N-配体在醇类溶剂中原位生成手性铜催化剂，然后利用手性铜催化剂催化炔丙基类化合物与伯胺或仲胺间通过取代反应来合成手性炔丙基胺化合物，本发明可以方便地合成各种炔丙基胺类化合物，取得了最高92%的收率和97%对映选择性（ee）。本发明具有操作简单，催化体系普适性强，对映选择性高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及制备手性炔丙基胺化合物领域，具体为一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法。
背景技术
手性炔丙基胺化合物是一类重要的有机合成子[Aschwanden,P.andCarreira E.M.;in Acetylene Chemistry:Chemistry，Biology and MaterialScience(Eds:F.Diederich,P.J.Stang and R.R.Tykwinski),WILEY-VCH,Weinheim,2005,101-138.]。在众多合成这类化合物的方法中[(a)Cozzi,P.G.;Hilgraf，R.;Zimmermann,N.Eur.J.Org.Chem.2004,4095-4105.(b)Wei,C.-M.;Li,Z.-G.;Li,C.-J.Synlett 2004,1472-1483.(c)Zani,L.;Bolm,C.Chem.Commun.2006,4263-4275.(d)Blay，G.;Monleon,A.;Pedro,J.R.Curr.Org.Chem.2009,13,1498-1539.(e)Trost,B.M.;Weiss,A.H.Adv.Synth.Catal.2009,35 1,963-983.(f)Li,C.-J.Acc.Chem.Res.2010,43,581-590.]，铜催化的不对称合成占有着非常重要的地位[(a)Ljungdahl,N.;Kann,N.Angew.Chem.2009,121,652-654.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,642-644.(b)Detz,R.J.;Hiemstra,H.;Maarseveen,J.H.Eur.J.Org.Chem.2009,6263-6276.(c)Miyake,Y.;Uemura,S.;Nishibayashi,Y.ChemCatChem.2009,1,342-356.]。尽管目前已有一些铜催化的炔丙醇酯与胺的不对称取代反应的报道[(a)Detz,R.J.;Delville,M.M.E.;Hiemstra,H.;Maarseveen,J.H.Angew.Chem.2008,120,3837-3840.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3777-3780.(b)Hattori,G.;Matsuzawa,H.；Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.Angew.Chem.2008,120,3841-3843.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3781-3783.(c)Hattori,G.;Yoshida,A.；Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.J.Org.Chem.2009,74,7603-7607.(d)Hattori,G.;Sakata,K.;Matsuzawa,H.;Tanabe,Y.;Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.J.Am.Chem.Soc.2010,132,10592-10608.(e)Hattori,G.;Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.ChemCatChem.2010,2,155-158.(f)Yoshida,A.;Hattori,G.;Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.Org.Lett.2011,13,2460-2463.(g)Detz,R.J.;Abiri,Z.;Griel,R.;Hiemstra,H.;Maarseveen,J.H.Chem.Eur.J.2011,17,5921-5930.]，但已有的催化体系通常不能同时适用于伯胺和仲胺参与的炔丙醇酯的胺化反应，除此之外，反应的对映选择性还有很大的提升空间。因此发展一种高对映选择性、普适性好的催化体系来合成炔丙基胺化合物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，该方法为手性铜催化剂催化的炔丙基类化合物与各种烷基伯胺、烷基仲胺、芳香伯胺以及芳香仲胺等通过取代反应来合成手性炔丙基胺化合物，本发明具有原料易得、操作简单、反应条件温和、对映选择性高及反应体系普适性强等特点。
本发明提供了一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，该方法的具体步骤如下：
（1）氮气保护下，将铜盐和手性P，N,N-配体在醇类溶剂中搅拌反应0.1-6h，得到手性铜催化剂，铜盐和手性P，N,N-配体的摩尔比在10：1至1：10之间，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种（优选为甲醇或乙醇）；
（2）将炔丙基类化合物、仲胺或伯胺、碱添加剂溶于质子性溶剂中，然后与手性铜催化剂反应，得到手性炔丙基胺化合物；
其中，反应条件为：反应温度为-78-200°C（优选为0-40°C），反应压力为0-100大气压（优选为常压），反应时间大于0.1小时（优选为12-24小时）。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，手性铜催化剂中铜盐的摩尔量为底物炔丙基类化合物的0.1-100%，优选为1-10%。手性铜催化剂中手性配体的摩尔量为铜盐的0.1-10倍，优选为1-2倍。碱添加剂的摩尔量为底物炔丙基类化合物的0-10倍，优选为0-1.5倍。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，在步骤（2）中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，所述的手性炔丙基胺化合物具有如式（I）所示的结构：
式中：手性炔丙基胺化合物（I）具有绝对构型(R)-型或(S)-型；R1与R4为不同基团；R1，R2，R3，R4为H，不含有或含有N、S、O、P官能团中一种或二种以上的C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，含一个或二个以上氧、氮、硫原子的五元或六元杂环芳香基团，苄基或取代苄基中的一种；其中，C3～C12环烷基上的取代基、苯基上得取代基、萘基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基等；
R2-N-R3还为以下结构：
式中n为1-60间的整数，X为O、S、NR5；当X为NR5时，R5为H，C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基等；其中，C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基等。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，所述的炔丙基类化合物具有如式（II）所示的结构：
式中：R1，R4为与结构式I中R1，R4相同基团；
LG为下列基团之一：F、Cl、Br、I、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、苯基羧酸酯或取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯或取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯或取代苯基磺酸酯、苯基磷酸酯或取代苯基磷酸酯；
其中，烷基为C1～C40的烷基；苯基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基等。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，所述的胺具有如式（III）所示的结构：
其中R2，R3为与结构式I中R2，R3相同基团；胺化合物III还为以下结构：
式中：n为1-60间的整数，X为O、S、NR5；当X为NR5时，R5为H，C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基等；
其中，C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基等。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，在步骤（2）中，所述碱添加剂为各种无机碱和有机碱，优选为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3中的一种或多种。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，在步骤（1）中，所述铜盐为二价铜盐或一价铜盐；二价铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜中的一种或二种以上；一价铜盐为醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮中的一种或二种以上。
本发明提供的手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，在步骤（1）中，所述手性P，N,N-配体具有以下结构特征：
式中R5、R6为H，C1～C10的烷基，C3～C8的环烷基或带有取代基的C3～C8环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基；其中，C3～C8环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基等；
R7，R8为H，卤素F、Cl、Br或I，C1～C40烷基，C3～C8的环烷基，苯基，C1～C40烷氧基，苯氧基，酰基，硝基，酯基或氰基等；
R9为不含有或含有N、S、O、P官能团中一种或二种以上的C1～C40的烷基、C3～C8的环烷基或带有取代基的C3～C8环烷基，苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，含一个或二个以上氧、氮、硫原子的五元或六元杂环芳香基团；其中，C3～C8环烷基上的取代基、苯基上的取代基或萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基等。
式中L-1和L-2具有绝对构型(R)-型或(S)-型；L-3具有绝对构型(R,S)-型、(R,R)-型、(S,S)-型或(S,R)-型。
为实现合成结构式I所述化合物的目的，本发明以铜盐和手性P，N,N-配体形成的配合物为催化剂，采取以下合成技术方案：
反应条件如下：
温度：-78-200°C，优选反应温度在0-40°C。
溶剂：质子性溶剂，优选为甲醇和乙醇。
压力：0-100大气压，优选为常压。
时间：>0.1小时，优选反应时间为12-24小时。
本发明具有以下优点：
1.反应活性高，反应条件温和。产物经简单柱分离便可得到高对映选择性的炔丙基胺化合物。
2.催化体系适用性好，可以同时适用于伯胺和仲胺。
3.催化剂廉价易得，用量少。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1：
在反应瓶中加入金属前体CuCl（0.015mmol,5mol%）及手性配体L-3-1(0.0165mmol,5.5mol%),氮气保护下加入1毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯II-1(0.3mmol,1equiv)、胺III-1(0.36mmol 1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mmol 1.2equiv)溶于1毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述催化剂溶液中，室温搅拌反应12小时。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得无色油状液体I-1(57.0mg,86%收率)。HPLC分析I-1的光学纯度为95%ee.HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,major enantiomer:t1=5.59min;minor enantiomer:t2=6.37min.[α]D 20=-11(c 0.7,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.59(d,2H),7.39-7.27(m,5H),6.70(d,2H),6.86(t,1H),5.80(s,1H),2.71(s,3H),2.53(s,1H)ppm。
实施例2：
将实施例1中的II-1用II-2代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体66.6mg,87%收率，96%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,major enantiomer:t1=6.36min;minor enantiomer:t2=7.16min.[α]D 20=+18(c 0.4,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.80(d,1H),7.42(d,1H),7.41-7.24(m,4H),7.06(d,2H),6.87(t,1H),5.98(s,1H),2.69(s,3H),2.51(s,1H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=149.7,135.1134.5,130.6,130.1,129.5,129.1,126.6,119.2,115.6,79.3,75.3,54.5,33.3ppm;HRMS calcd.for C16H15ClN[M+H]:256.0893,found:256.0893.
实施例3：
将实施例中II-1用II-3代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体65.8mg，收率86%，97%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=7.29min;minor enantiomer:t2=8.00min.[α]D 20=4(c 0.5,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.60(s,1H),7.47-7.49(m,1H),7.33-7.29(m,4H),6.99-7.01(m,2H),6.87-6.91(m,1H),5.74(s,1H),2.72(s,3H),2.57(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=149.8,140.1,134.5,129.7,129.2,128.0,127.6,125.6,119.3,115.5,79.1,75.4,56.2,33.8;HRMS calcd.for C16H15ClN[M+H]:256.0893,found:256.0891.
实施例4：
将实施例中II-1用II-4代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体68.1mg，收率89%，95%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=6.95min;minor enantiomer:t2=9.68min.[α]D 20=14(c 0.6,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),6.87-6.91(m,1H),5.74(s,1H),2.71(s,3H),2.55(s,1H).
实施例5：
将实施例中II-1用II-5代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体59.2mg，收率84%，92%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=5.80min;minor enantiomer:t2=6.61min.[α]D 20=3.0(c 0.8,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),6.84(t,1H),5.77(s,1H),2.69(s,3H),2.49(s,1H),2.35(s,3H).
实施例6：
将实施例中II-1用II-6代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体43.3mg，收率88%，91%ee。HPLC条件:chiralpak AD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=6.08min;minor enantiomer:t2=6.52min.[α]D 20=-1.0(c 0.2,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.41(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.01-6.99(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.50-6.49(m,1H),6.37-6.35(m,1H),5.72(s,1H),2.78(s,3H),2.44(s,1H).
实施例7：
将实施例中的II-1用II-7代替，室温反应60小时，其余条件同实施例1。得无色油状液体28.2mg，收率84%，95%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,majorenantiomer:t1=5.37min;minor enantiomer:t2=6.63min.[α]D 20=-141(c 0.1,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.28-7.24(m,2H),6.89(d,2H),6.81(t,1H),4.65(q,1H),2.88(s,3H),2.27(s,1H),1.44(s,J=6.8Hz,3H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=149.7,129.1,118.6,115.3,83.3,71.6,47.3,32.7,19.4ppm;HRMS calcd.for C11H14N[M+H]:160.1126,found:160.1123.
实施例8：
将实施例中的III-1用III-2代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体61.7mg，收率82%，93%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,minor enantiomer:t1=5.48min;major enantiomer:t2=6.43min.[α]D 20=109(c 0.2,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.74(d,J=7.2Hz,2H),7.39-7.29(m,3H),7.07-7.04(m,2H),6.96-6.91(m,2H),5.72(s,1H),3.94(s,3H),2.55(s,3H),2.50(s,1H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=152.5,140.2,138.0,128.2,128.1,127.6,123.3,120.8,120.8,111.0,79.7,75.3,57.6,55.4,33.3ppm;HRMS calcd.forC17H18NO[M+H]:252.1388,found:252.1393.
实施例9：
将实施例中的III-1用III-3代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体64.8mg，收率86%，94%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=7.07min;minor enantiomer:t2=7.73min.[α]D 20=-5.0(c 0.2,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.57(d,J=7.6Hz,2H),7.38-7.30(m,3H),7.23-7.17(m,1H),6.62-6.59(m,1H),6.52(s,1H)6.43-6.41(m,1H),5.80(s,1H),3.79(s,3H),2.69(s,3H),2.52(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=160.7,151.4,137.7,129.9,128.4,127.8,127.4,108.0,103.6,101.7,79.9,74.8,56.2,55.1,33.7;HRMS calcd.for C17H18NO[M+H]:252.1388,found:252.1392.
实施例10：
将实施例中的III-1用III-4代替，其余条件同实施例1。得无色油状液体68.5mg，收率91%，95%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=7.46min;minor enantiomer:t2=10.03min.[α]D 20=-21(c 0.1,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.61(d,J=7.2Hz,2H),7.39-7.31(m,3H),7.01-6.99(m,2H),6.88-6.85(m,2H),5.59(s,1H),3.78(s,3H),2.62(s,3H),2.4(s,1H).
实施例11：
将实施例1中的III-1用III-5代替，反应24小时，其余条件同实施例1。得无色油状液体48.8mg，收率87%，95%ee。HPLC条件:chiralcel OJ-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,minorenantiomer:t1=5.26min;major enantiomer:t2=7.73min.[α]D 20=-75(c 0.3,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.33(t,2H),7.24(t,1H),4.85(s,1H),2.59-2.53(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.04(t,J=7.8Hz,6H)ppm。
实施例12：
将实施例1中的III-1用III-6代替，反应24h，其余条件同实施例1。得无色油状液体63.3mg，收率89%，93%ee。HPLC条件:chiralpakAD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,majorenantiomer:t1=7.08min;minor enantiomer:t2=8.78min.[α]D 20=-80(c 0.6,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.62(d,2H),7.41-7.34(m,4H),6.90-6.75(m,3H),5.30(s,1H),3.82(s,3H),2.46(s,1H)ppm。
实施例13：
将实施例12中的II-1用II-3代替，反应24h，其余条件同实施例12。得无色油状液体69.9mg，收率86%，96%ee。HPLC条件:HPLC conditions:chiralpak AD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=6.96min;minor enantiomer:t2=8.49min.[α]D 20=-65(c 0.9,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.50(s,1H),7.50-7.30(m,1H),7.31(d,2H),6.86-6.70(m,4H),5.27(s,1H),3.84(s,3H),2.48(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=147.2,141.3,135.9,134.6,130.0,128.3,127.4,125.4,121.0,118.2,111.6,109.7,82.4,73.5,55.4,49.1;HRMScalcd.for C16H15ClNO[M+H]:272.0842,found:272.0840.
实施例14：
将实施例12中的II-1用II-4代替，其余条件同实施例12。得无色油状液体71.5mg，收率88%，93%ee。HPLC条件:chiralcel OD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=9.33min;minor enantiomer:t2=18.38min.[α]D 20=-64(c 0.8,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.24-6.70(m,4H),5.26(s,1H),3.83(s,3H),2.47(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=147.2,137.8,135.8,133.9,128.9,128.6,121.0,118.2,111.5,109.6,82.6,73.3,55.4,48.9;HRMS calcd.for C16H15ClNO[M+H]:272.0842,found:272.0840.
实施例15：
将实施例12中的II-1用II-6代替，其余条件同实施例12。得无色油状液体62.6mg，收率92%，89%ee。HPLC条件:HPLC conditions:chiralpakAD-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mL/min,major enantiomer:t1=8.10min;minor enantiomer:t2=9.71min.[α]D 20=-35(c 0.1,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.42(s,1H),6.89-6.77(m,4H),6.48-6.47(m,1H),6.37-6.36(m,1H),5.39(s,1H),3.84(s,3H),2.41(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=151.4,147.4,142.7,135.6,121.0,118.4,111.8,110.4,109.8,107.7,80.9,72.0,55.4,43.8;HRMS calcd.for C14H14NO2[M+H]:228.1025,found:228.1023.
实施例16：
将实施例12中II-1用II-4代替，L-3-1用L-1-1代替，反应60h，其余条件同实施例5。得无色油状液体42.3mg，收率52%，81%ee。HPLC条件:chiralpak OJ-H,40°C,254nm,n-hexane/2-propanol=95/5,flow rate=0.8mLmin-1,major enantiomer:t1=7.94min;minor enantiomer:t2=7.37min.[α]D 20=+40(c 0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-6.88(m,1H),6.80-6.70(m,3H),3.96(d,J=8Hz,1H),3.84(s,3H),2.21(s,1H),1.97-1.88(m,6H),1.34-1.15(m,5H)。
实施例17(应用实例)：手性P，N-配体的制备
将CuI（48mg）、手性炔丙胺(1.15g)、PhN3（660mg）和甲醇（40mL）于室温搅拌反应22小时。脱去挥发性组分，残留物柱层析得一白色固体。
将上述得到的白色固体50mg溶于5mL干燥的THF中，-78°C下慢慢滴加n-BuLi（97uL,0.15mmol，1.6M得正己烷溶液）。加毕，继续搅拌反应15分钟,然后慢慢加入ClPPh2（28uL,0.15mmol）。反应2小时后，加入少量三乙胺。脱去挥发性组分，残留物柱层析，得白色泡沫状固体(手性P，N-Ligand)66mg，收率87%。[α]D 20=-30(c 1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=7.74(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.45(m,6H),7.40-7.36(m,3H),7.29-7.21(m,9H),7.02-6.95(m,2H),6.61-6.55(m,2H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),3.37(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=156.7,151.0(d,J=3.6Hz),141.7(d,J=3.9Hz),140.0(d,J=14.7Hz),139.5(d,J=15.2Hz),137.3,135.7,133.6(d,J=22.1Hz),133.2(d,J=20.7Hz),131.9,129.7,129.6,128.6,128.4,128.0,127.8,127.7,127.6,127.4,127.0,121.0(d,J=3.2Hz),120.4,119.9,111.1,64.0(d,J=23.4Hz),54.9;31P NMR(162MHz，CDCl3);δ=55.5；HRMS(FAB+)m/z:calcd.(MH+)541.2157,found 541.2155.
手性P，N-配体广泛用于不对称催化氢化，特别是Ir-催化非官能化烯烃得不对称氢化。
Claims (12)
1.一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：该方法的具体步骤如下：
（1）将铜盐和手性P，N,N-配体在醇类溶剂中反应，得到手性铜催化剂，铜盐和手性P，N,N-配体的摩尔比在10：1至1：10之间，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种；
（2）将炔丙基类化合物、仲胺或伯胺、碱添加剂溶于质子性溶剂中，然后与手性铜催化剂反应，得到手性炔丙基胺化合物；
其中，反应条件为：反应温度为-78-200°C，反应压力为0-100大气压，反应时间大于0.1小时。
2.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述与手性铜催化剂反应的反应条件为：反应温度为0-40°C，反应压力为常压，反应时间为12-24小时。
3.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。
4.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：所述的手性炔丙基胺化合物具有如式（I）所示的结构：
式中：手性炔丙基胺化合物（I）具有绝对构型(R)-型或(S)-型；R1与R4为不同基团；R1，R2，R3，R4为H，不含有或含有N、S、O、P官能团中一种或二种以上的C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，含一个或二个以上氧、氮、硫原子的五元或六元杂环芳香基团，苄基或取代苄基中的一种；
其中，C3～C12环烷基上的取代基、苯基上得取代基、萘基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基；
R2-N-R3还为以下结构：
其中：n为1-60间的整数，X为O、S、NR5；当X为NR5时，R5为H，C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
5.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：所述的炔丙基类化合物具有如式（II）所示的结构：
式中：R1，R4为与结构式I中R1，R4相同基团；
LG为下列基团之一：F、Cl、Br、I、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、苯基羧酸酯或取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯或取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯或取代苯基磺酸酯、苯基磷酸酯或取代苯基磷酸酯；
其中，烷基为C1～C40的烷基；苯基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
6.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：所述的仲胺或伯胺具有如式（III）所示的结构：
其中R2，R3为与结构式I中R2，R3相同基团；
胺化合物III还为以下结构：
式中，n为1-60间的整数，X为O、S、NR5；当X为NR5时，R5为H，C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基；
其中，C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
7.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述碱添加剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3中的一种或多种。
8.按照权利要求1或5所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述碱添加剂的摩尔量为炔丙基类化合物的0-10倍。
9.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述铜盐为二价铜盐或一价铜盐；二价铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜中的一种或二种以上；一价铜盐为醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮中的一种或二种以上。
10.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述手性P，N,N-配体具有以下结构
式中R5、R6为H，C1～C10的烷基，C3～C8的环烷基或带有取代基的C3～C8环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基；
其中，C3～C8环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基；
R7，R8为H，F，Cl，Br，I，C1～C40烷基，C3～C8的环烷基，苯基，C1～C40烷氧基，苯氧基，酰基，硝基，酯基或氰基；
R9为不含有或含有N、S、O、P官能团中一种或二种以上的C1～C40的烷基，C3～C8的环烷基或带有取代基的C3～C8环烷基，苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，含一个或二个以上氧、氮、硫原子的五元或六元杂环芳香基团；其中，C3～C8环烷基上的取代基、苯基上的取代基或萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
式中L-1和L-2具有绝对构型(R)-型或(S)-型；L-3具有绝对构型(R,S)-型、(R,R)-型、(S,S)-型或(S,R)-型。
11.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
12.按照权利要求1所述手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述手性铜催化剂相对于炔丙基类化合物II的摩尔用量在0.1-100%。
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