CN104557359A - 一种手性炔丙胺化合物的合成及催化体系的循环利用方法 - Google Patents

一种手性炔丙胺化合物的合成及催化体系的循环利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性炔丙胺化合物的合成及催化体系的循环利用方法，所述的方法为：以式2所示醛、式3所示有机胺和式4所示末端炔烃为原料，以催化剂、手性配体及研磨助剂为催化体系，采用无溶剂机械研磨方法进行反应，反应完全后，将反应混合物分离纯化，回收催化体系，获得式1所示化合物；本发明的优点包括具有采用价廉稳定的二价铜盐和商业可得且容易合成的手性双噁唑啉配体进行催化、采用无溶剂机械研磨技术进行反应、采用简单的催化剂和配体回收套用方法、反应高效、收率和立体选择性高、操作和后处理简单、催化体系回收方便且能够保持较好活性等，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。

Description

一种手性炔丙胺化合物的合成及催化体系的循环利用方法
(一)技术领域
本发明涉及一种手性炔丙胺的合成方法，特别涉及一种手性炔丙胺化合物的合成方法及其催化体系的循环利用，是一种在无溶剂机械研磨条件下促进的高效绿色不对称合成方法。
(二)背景技术
手性炔丙胺类化合物是一种重要的手性合成模块，在多种天然产物的全合成过程中均有应用。通过对炔键的还原与选择性还原可以得到手性胺或手性烯胺化合物，同样是非常重要的合成中间体。此外，该类化合物还可以进一步转化为具有手性的二氢吡唑类化合物以及联烯类化合物，并作为某些手性药物合成的中间体得到应用。由于该类化合物的应用较广，因此如何高效的合成具有光学活性的炔丙胺类化合物一直是学术界与工业界研究的热点之一。
目前已有多种方法报道用于制备手性炔丙胺类化合物，主要方法有以下两种：
1)以炔基金属试剂，在等当量的奎宁、或莰烯衍生物等手性助剂的作用下，对亚胺进行加成，从而得到目标产物，如文献：(1)J.Org.Chem.,1995,60,1590-1594；(2)Org.Lett.2000,2,3119-3121。该方法所需条件相对较为苛刻：首先制备炔基金属试剂以及随后的加成反应需要在-45℃～-5℃的低温下进行；其次反应需要在无水无氧条件下进行。同时，这类反应需要使用易燃、易爆且易挥发的四氢呋喃作为溶剂，具有一定的危险性。此外，尽管手性助剂可以套用，但增加了反应后处理的复杂性；
2)以醛、有机胺以及末端炔烃进行的三组份一锅法在催化量的铜和手性配体复合物的作用下合成目标产物，如文献：(1)J.Am.Chem.Soc.,2002,124,5638-5639；(2)Org.Lett.,2006,8,2405-2408；(3)Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5763–5766；(4)J.Am.Chem.Soc.2009,131,11284–11285。该方法操作简便、条件较为温和，能以高收率得到具有高立体选择性的产物。
从底物结构可以将该方法合成的目标化合物分为两类：(1)手性炔丙基芳胺类和(2)手性炔丙基脂肪胺类。由于结构性质上的区别，这两类化合物需要采用不同的手性配体进行。
尽管该类反应具有如上诸多优点，但仍存在进一步改进的空间，如：
1)反应以一价铜催化剂为优选。大多数该类反应需要采用昂贵且在空气中易潮解氧化的一价铜作为催化剂进行反应才能得到较好的立体选择性。尽管二价铜也被用于该反应，但仅在使用更为复杂的手性配体，如四苯基吡啶双噁唑啉时才能接近一价铜的反应效果(Org.Lett.,2006,8,2405-2408；Tetrahedron,2012,68,3480-3486)；
2)反应所采用的催化剂-配体复合物的回收研究尚未得到较好的结果。目前在液相反应中常采用的非均相负载方式对催化剂和配体进行回收，如文献(1)TetrahedronLett.,2007,48,4387-4390；(2)Adv.Synth.Catal.,2007,349,2079-2084；(3)Org.Lett.,2011,13,442-445。其中采用硅胶吸附的催化剂反应效果较差，在循环使用过程中收率和立体选择性下降均较为明显；采用高分子负载的方法仅针对手性配体进行回收，反应过程中仍需投入较为昂贵的一价铜催化剂才可促进反应，同时随着循环次数的增加催化体系活性有明显下降；采用磁性材料负载的方法，催化体系活性稳定，在五次使用中收率和ee值均保持相同水平，但其ee值最高仅有87％，仍无法满足对其立体选择性的需要。
此外也有以反应体系为回收对象，如文献：Tetrahedron Asymmetr.,2007,18,396-399，即在水相中进行反应，将产物用有机溶剂萃取后余下水相继续用于反应。虽然该方法给出了一种较好的回收思路，但是在多次循环使用中产物的收率和ee值的稳定性仍不理想；
3)反应以高毒性、高挥发性的溶剂为优选。尽管该反应最初的报道在水体系和甲苯体系中进行，但后续的改良中发现，该反应在常用溶剂如水、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、正己烷等之中均可进行，但其在二氯甲烷、氯仿这类高毒性、高挥发性溶剂中的效果较好(Tetrahedron Lett.,2013,54,3613-3616)；
4)反应需要较长的反应时间。该类反应通常需要在室温至45℃的环境中搅拌20～120个小时才能完成。
因此，一种更好的合成手性炔丙胺及其衍生物的方法应具备以下特点：(1)由廉价易得且可回收套用的催化体系催化；(2)在低毒溶剂或无溶剂环境中进行；(3)反应时间短；(4)且产物具有较高的收率和立体选择性。
无溶剂机械研磨技术作为一种新型的绿色反应方式被逐渐用于有机合成反应之中。该技术通常采用固态研磨的方式进行反应，避免挥发性有机溶剂的使用，同时对某些反应有良好的促进作用以及非常好的反应选择性，在大多数反应中对反应速率有明显提高。该技术已经成功地应用于部分不对称合成中，如不对称Aldol缩合反应、不对称酸酐开环反应、不对称Michael加成反应等，并且得到了较好的反应结果。目前，尚未见采用无溶剂机械研磨技术促进的手性炔丙胺合成的报道。
最近，James Mack在无溶剂机械研磨条件下对催化体系的回收进行了研究，但是在催化体系再次使用时配体有明显的流失现象，需要再次补充配体从而保证反应能够顺利进行(Green Chemistry,2014,16,1101-1103)。
本发明的目的是通过使用无溶剂机械研磨条件，提供一种采用廉价易得的二价铜和商业可得且易于合成的手性双噁唑啉配体催化的绿色无溶剂合成方法，以得到手性炔丙胺及其衍生物，并对其催化体系进行回收套用。
本发明中所涉及的手性炔丙基芳胺类化合物主要采用手性双噁唑啉为配体，在一价铜的催化下进行芳基甲醛、芳基胺以及末端炔烃进行的三组份一锅法反应，从而得到以高收率得到具有高立体选择性的目标产物，大多数反应可以得到90％以上的收率及90％以上的对映异构体选择性。该反应条件温和，在35～45℃下即可发生，同时可以采用水作为反应介质进行。
这种反应的特点在于收率和立体选择性明显高于采用同一配体的反应，同时大幅缩短反应时间。此外，本反应中采用的催化体系可以经过简单的操作，回收套用至少5次，且其活性无明显变化。因此本发明提供的合成方法可以克服现有方法的缺点，是对现有合成方法的一种重要补充。
(三)发明内容
本发明目的之一是提供一种在无溶剂机械研磨条件下高效合成手性炔丙胺化合物的方法。该方法采用价廉稳定的二价铜和商业可得且容易合成的手性双噁唑啉配体对反应进行催化，具有收率高、立体选择性高、反应高效、环境友好、可重复性好等特点。
本发明的目的之二是提供一种在无溶剂机械研磨条件下制备手性炔丙胺化合物后，直接对催化体系进行回收套用的方法。该方法通过浸泡、淋洗、烘干的简单操作，从机械研磨后混合物中回收产物，余下所需催化体系，具有操作简单，催化体系回收后活性较好等优点。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种式1所示手性炔丙胺化合物的合成方法，所述的方法为：以式2所示醛、式3所示有机胺和式4所示末端炔烃为原料，以催化剂、手性配体及研磨助剂为催化体系，采用无溶剂机械研磨方法进行反应，反应完全后，将反应混合物分离纯化，回收催化体系，获得式1所示化合物；所述催化剂为二价铜盐；所述手性配体为手性双噁唑啉配体；所述研磨助剂为硅胶或无机盐；所述式2所示醛与式3所示有机胺、式4所示末端炔烃、催化剂和手性配体的投料物质的量之比为1：1～3：1～4：0.01～0.3：0.01～0.3；
式2、式1中Ar1为苯基、萘基、呋喃基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素或硝基(优选甲基、氟、氯、溴或甲氧基)；式2、式1中Ar1相同；
式3、式1中Ar2为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素(优选甲基、乙基、氟、氯、溴或甲氧基)；式3、式1中Ar2相同；
式4、式1中R均为C1～C5的直链烷基、环丙基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C3的烷基(优选甲基)，式4、式1中R相同。
进一步，所述催化剂为CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuSO4或Cu(ClO4)·6H2O，其中OAc为乙酸根，OTf为三氟甲磺酸根、ClO4为高氯酸根；优选为Cu(OTf)2。
进一步，所述手性配体为式5或式6所示：
式5、式6中R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4的烷基，所述R2、R3、R4与R1相同。
更进一步，所述手性配体优选为下列之一：
进一步，所述无机盐为NaCl、Na2SO4、Na2CO3、NaHCO3、KCl、K2SO4、K2CO3、KHCO3、CaCl2、CaSO4、MgCl2或MgSO4中的一种。
进一步，所述研磨助剂与式2所示醛的质量比为3～50：1。
进一步，所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物加入行星式球磨仪中，在转速为600～1800rpm条件下，研磨至反应完全；(2)将反应物加入振摆式球磨仪内，在振动频率10～50Hz条件下，研磨至反应完全。
进一步，所述反应混合物分离纯化的方法为：反应完全后，将反应混合物用有机溶剂a浸泡，过滤，获得滤饼和滤液，滤饼用有机溶剂b洗涤后干燥，即获得催化体系，回收利用；合并有机溶剂b洗涤液和滤液，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，干燥，获得式1所示化合物。
进一步，所述有机溶剂a为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；所述有机溶剂b与有机溶剂a相同。所述有机溶剂a和有机溶剂b均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义。
更进一步，所述催化体系回收利用的方法为：将式2所示醛、式3所示有机胺和式4所示末端炔烃作为原料混合，加入回收的催化体系，采用无溶剂机械研磨方法进行反应，反应完全后，将反应混合物用有机溶剂a浸泡，过滤，获得滤饼和滤液，滤饼用有机溶剂b洗涤后干燥，即获得催化体系，再次回收利用(本发明催化体系可以重复利用至少五次)；合并有机溶剂b洗涤液和滤液，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，干燥，获得式1所示化合物；所述式2所示醛与式3所示有机胺和式4所示末端炔烃的投料物质的量之比为1：1～3：1～4；所述催化体系的用量以催化体系中二价铜的物质的量计，所述二价铜与式2所示醛的物质的量之比为0.01～0.3：1；所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物加入行星式球磨仪中，在转速为600～1800rpm条件下，研磨至反应完全；(2)将反应物加入振摆式球磨仪内，在振动频率10～50Hz条件下，研磨至反应完全。
本发明有益效果主要体现在：
1)首次采用催化体系整体回收的方式对在无溶剂机械研磨条件中使用的催化体系进行了回收，克服了传统溶液反应中针对催化剂进行单一回收，需要对催化剂进行修饰等弊端，回收操作简单，回收率高，且回收的催化体系具有较好的催化活性，能够循环使用至少5次，反应收率和ee值可达95％以上。
2)首次采用无溶剂机械研磨技术制备手性炔丙胺化合物，在大大缩短反应所需时间的同时，明显提高了产物的收率和立体选择性；
3)采用价廉且稳定的二价铜盐代替昂贵且不稳定的一价铜盐对反应进行催化；
4)采用商业可得且易于合成的手性双噁唑啉配体对反应进行不对称诱导，避免了结构复杂的手性配体的使用，同时也避免了由于对手性配体结构的修饰带来的活性变化；
5)采用无溶剂条件进行反应，革除了易对环境产生污染的溶剂，降低了生产成本和危险性；
综上所述，本发明的优点包括具有采用价廉稳定的二价铜盐和商业可得且容易合成的手性双噁唑啉配体进行催化、采用无溶剂机械研磨技术进行反应、采用简单的催化剂和配体回收套用方法、反应高效、收率和立体选择性高、操作和后处理简单、催化体系回收方便且能够保持较好活性等，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
(四)附图说明
图1为化合物1a的1H-NMR谱图。
图2为化合物1a的13C-NMR谱图。
图3为化合物rac-1a的HPLC谱图。
图4为化合物1a的HPLC谱图。
图5为催化剂第一次使用得到产品的HPLC谱图。
图6为催化剂第二次使用得到产品的HPLC谱图。
图7为催化剂第三次使用得到产品的HPLC谱图。
图8为催化剂第四次使用得到产品的HPLC谱图。
图9为催化剂第五次使用得到产品的HPLC谱图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
在50mL不锈钢制球磨罐中加入苯甲醛2a 0.106g(1.0mmol)、苯胺3a 0.112g(1.2mmol)、苯乙炔4a 0.204g(2.0mmol)、Cu(OTf)20.036g(0.1mmol)、L30.037g(0.1mmol)和硅胶0.600g，并加入直径为10mm的不锈钢球两颗，再将球磨罐拧紧密封。将球磨罐放入振摆式球磨仪(德国Retsch公司生产的MM400型混合球磨仪)中，以30Hz的频率下使反应混合物研磨10分钟，接着在室温(15～35℃)下冷却10分钟，如此循环3次至总研磨反应时间30分钟。反应采用TLC点板跟踪(取少量样品溶于二氯甲烷中，展开剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为10:1)。反应结束后，将全部反应混合物从球磨罐中倒出，取出不锈钢球，固体粉末用正己烷浸泡，过滤，获得滤饼和滤液，滤饼用正己烷洗涤后干燥，即获得催化体系，回收利用；合并正己烷洗涤液和滤液，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，得到白色固体1a 0.281g(99％,99％ee):m.p.90.4-90.7℃；[α]25 D＝+134.231(c 0.52,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.10(m,10H),6.78(m,3H),5.50(s,1H),4.05(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.4,139.6,131.6,129.0,128.6,128.1,128.1,127.9,127.2,122.7,118.5,114.0,88.5,85.0,50.8.MS(ESI)m/z:[M+1]+calcd for C21H17N,284.1；found:284.1；HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min)majorisomer:tR＝18.6min,minor isomer:tR＝20.9min.
同以上条件，从各种取代的苯甲醛2、各种取代的苯胺3和各种取代的末端炔烃4出发，在催化剂和配体L的催化下得到各种手性炔丙胺衍生物(R)-1，其结果如表1所示：
表1
注：ee为对应异构体过量值。
化合物1b的表征数据：
White solid；mp 120.5-121.0℃；[α]25 D＝+140.784(c 0.51,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.30-7.24(m,3H),7.21-7.17(m,4H),6.82-6.72(m,3H),5.44(s,1H),4.11(br,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.4,137.7,136.7,131.6,129.3,129.0,128.0,127.1,122.8,118.4,114.0,88.7,84.8,50.5,21.2；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H19N,298.2；found:298.3；HPLC(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝90:10,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)majorisomer:tR＝18.9min,minor isomer:tR＝21.2min.
化合物1c的表征数据：
White solid；mp 92.4-93.7℃；[α]25 D＝+108.550(c 0.54,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.33(m,4H),7.27-7.25(m,3H),7.22-7.12(m,3H),6.78(d,J＝8.0Hz,3H),5.41(s,1H),4.21(br,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.6,137.1,137.0,136.4,131.7,129.9,129.1,128.8,128.5,128.1,124.6,122.9,118.4,114.0,88.9,84.8,50.5,20.1,19.7；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C23H21N,334.1572；found:334.1566；HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝17.5min,minor isomer:tR＝20.4min.
化合物1d的表征数据：
Yellow solid；mp 86.1-86.7℃；[α]25 D＝+140.266(c 0.53,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝8.0,4.0Hz 2H),7.42–7.34(m,2H),7.28-7.17(m,5H),7.06(t,J＝8.0Hz,2H),6.82-6.70(m,3H),5.46(s,1H),4.15(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.5,161.0,146.2,135.4,131.6,129.0,128.9,128.8,128.3,128.1,122.4,118.6,115.6,115.4,114.0,88.1,85.2,50.0；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16NF,302.1；found:302.3；HPLC(Chiralcel OJ-H,hexane/iPrOH＝90:10,flow rate＝0.8mL/min,λ＝242nm)major isomer:tR＝49.9min,minor isomer tR＝47.4min.
化合物1e的表征数据：
Yellow solid；mp 77.6-77.8℃；[α]25 D＝+103.774(c 0.53,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.31(m,4H),7.30-7.25(m,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),6.88-6.68(m,3H),5.46(s,1H),4.20(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.1,138.3,133.7,131.6,129.1,128.8,128.5,128.3,128.1,122.4,118.8,114.1,88.0,85.4,50.2；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16NCl,318.1；found:318.2；HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝30.6min,minor isomer tR＝33.6min.
化合物1f的表征数据：
Yellow solid,mp 122.1-123.0℃；[α]25 D＝+122.134(c 0.51,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.46(m,3H),7.42-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,3H),7.23-7.14(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),6.83-6.69(m,3H),5.44(s,1H),4.25(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.0,138.7,131.7,129.1,129.0,128.8,128.3,128.1,122.3,121.8,118.8,118.7,114.1,114.0,87.8,85.3,50.2；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16NCl,362.1；found:362.5；HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝31.3min,minor isomer tR＝35.6min.
化合物1g的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+78.761(c 0.45,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.40-7.34(dd,J＝4.0,8.0Hz,2H),7.27–7.22(m,3H),7.21-7.15(dd,J＝4.0,8.0Hz,2H),6.92–6.87(m,2H),6.76(m,3H),5.42(s,1H),4.12(br,1H),3.79(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,146.3,131.6,131.5,128.9,128.3,128.0,122.6,118.3,113.9,88.7,84.7,55.3,50.0；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H19NO,314.2；found:314.2；HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm)major isomer:tR＝20.7min,mi nor isomer tR＝18.4min.
化合物1h的表征数据：
Yellow solid；mp 116.7-118.8℃；[α]25 D＝+76.230(c 0.49,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.19(m,2H),7.82(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.83-6.77(m,1H),6.71-6.66(m,2H),5.58(s,1H),4.29(br,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ147.5,147.0,145.6,131.6,129.1,128.6,128.2,127.9,123.9,121.9,119.1,114.0,86.8,86.1,50.3；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16N2O2,329.1；found:329.2；HPLC(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝90:10,flow rate＝0.7mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝37.6min,minor isomer tR＝33.4min.
化合物1i的表征数据：
White solid；mp 111.6-112.8℃；[α]25 D＝+134,783(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.36(m,4H),7.31-7.24(m,4H),7.22-7.11(m,3H),6.77(m,3H),5.44(s,1H),4.13(br,1H),2.38(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.4,139.5,138.4,131.6,129.0,128.7,128.5,128.1,128.1,127.9,124.2,122.7,118.5,114.0,88.6,84.9,50.8,21.6；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H19N,298.2；found:298.3；HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝16.2min,minor isomer tR＝20.1min.
化合物1j的表征数据：
Yellow solid；mp 63.9-67.2℃；[α]25 D＝+90.698(c 0.52,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.54–7.50(m,1H),7.42–7.36(m,2H),7.34–7.25(m,5H),7.23–7.16(m,2H),6.84–6.68(m,3H),5.46(s,1H),4.24(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.7,141.4,134.2,131.3,129.6,128.8,128.1,127.9,127.0,125.0,122.1,118.6,113.9,87.6,85.4,50.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16NCl,318.1；found:318.4；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝25.8min,mi nor isomer tR＝34.7min.
化合物1k的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+101.894(c 0.53,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(t,J＝4.0Hz,1H),8.22–8.16(m,1H),8.02–7.95(m,1H),7.55(m,1H),7.45–7.35(m,2H),7.34–7.15(m,5H),6.85–6.77(m,1H),6.77–6.66(m,2H),5.59(s,1H),4.32(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.6,148.0,145.3,141.7,132.8,131.3,129.3,128.9,128.3,127.9,122.7,121.9,118.9,113.9,86.8,86.0,50.3；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C21H16N2O2,351.1109；found:351.1104；(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝90:10,flow rate＝0.7mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝32.2min,minor isomer tR＝24.0min.
化合物1l的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+65.403(c 0.42,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.33(m,3H),7.31–7.12(m,5H),6.79(m,3H),6.48(d,J＝4.0Hz,1H),6.35(m,1H),5.56(s,1H),4.21(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.7,145.9,142.5,131.7,129.0,128.3,128.1,122.3,119.0,114.4,110.4,107.6,86.1,84.0,45.1；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C19H15NO,274.1；found:274.3；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝1.0mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝10.7min,minor isomer tR＝21.0min.
化合物1m的表征数据：
Yellow solid；mp 86.8-88.4℃；[α]25 D＝+86.794(c 0.70,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.10(m,1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.92-7.79(m,2H),7.57-7.46(m,3H),7.44-7.34(m,2H),7.30-7.18(m,5H),6.88-6.70(m,3H),6.11(s,1H),4.25(br,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.5,134.4,134.1,131.7,130.7,129.1,129.0,128.8,128.2,128.1,126.5,125.8,125.3,123.5,122.8,118.5,113.8,88.4,85.6,48.5；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C25H19N,334.1；found:334.5；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝99.8:0.2,flow rate＝1.0mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝96.3min,minor isomertR＝80.9min.
化合物1n的表征数据：
White solid；mp 77.5-77.6℃；[α]25 D＝+148.074(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝4.0Hz,2H),7.43–7.20(m,8H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),5.45(s,1H),4.10(br,1H),2.25(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.9,139.6,131.3,129.2,128.3,127.8,127.6,127.5,126.9,122.6,114.2,88.7,85.0,51.4,20.9；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H19N,298.1；found:298.2；(ChiralcelOD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝25.5min,minor isomer tR＝22.6min.
化合物1o的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+134.122(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.60(m,2H),7.42–7.23(m,8H),7.05-7.00(m,2H),6.74–6.68(m,2H),5.45(s,1H),4.02(br,1H),2.55(q,J＝8.0Hz,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.2,139.7,134.1,131.5,128.5,128.2,128.0,127.8,127.1,122.6,114.0,88.7,84.9,50.8,28.0,16.0.；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H21N,312.2；found:312.3；(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝1.0mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝11.0min,minor isomer tR＝9.7min.
化合物1p的表征数据：
Yellow solid；mp 88.4-89.3℃；[α]25 D＝+152.672(c 0.52,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.56(m,2H),7.42–7.21(m,8H),7.16–7.10(m,2H),6.74–6.55(m,2H),5.43(s,1H),4.15(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.8,139.1,131.6,128.9,128.8,128.7,128.3,128.11,127.14,123.12,122.41,115.16,87.84,85.28,50.78；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16NCl,318.1；found:318.6；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝21.3min,minor isomer tR＝25.4min.
化合物1q的表征数据：
Yellow solid；mp 83.0-83.8℃；[α]25 D＝+147.177(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.43–7.20(m,10H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.43(s,1H),4.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.3,139.0,131.7,131.6,128.7,128.3,128.1,127.1,122.4,115.6,110.2,87.8,85.3,50.6,29.8；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C21H16NBr,362.1；found:362.5；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flowrate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝25.2min,minor isomer tR＝27.9min.
化合物1r的表征数据：
Yellow solid；mp 78.5-80.3℃；[α]25 D＝+116.863(c 0.51,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.36(m,2H),7.30–7.10(m,7H),6.73–6.61(m,2H),5.40(s,1H),4.249(br,1H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.9,137.9,136.2,131.6,129.4,128.8,128.2,128.1,127.0,123.1,122.5,115.1,88.1,85.1,50.5,21.26.MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H18NCl,332.1；found:332.3；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm,λ＝234nm)major isomer:tR＝14.5min,minor isomer tR＝16.0min.
化合物1s的表征数据：
White solid；mp 111.2-111.7℃；[α]25 D＝+63.162(c 0.51,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.26(m,5H),7.22–7.16(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,3H),5.48(s,1H),4.24(br,1H),2.32(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ146.4,139.7,138.2,131.5,129.0,128.8,128.6,127.9,127.2,119.5,118.4,114.0,87.7,85.11,50.7,21.6；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H19N,298.2；found:298.2；(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝16.7min,minor isomer tR＝19.0min.
化合物1t的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+123.904(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.60(m,2H),7.41–7.24(m,8H),6.88–6.64(m,4H),5.40(s,1H),3.74(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.6,140.4,139.6,131.5,128.5,128.3,128.0,127.8,127.1,122.6,115.7,114.5,88.7,85.0,55.6,51.7；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H19NO,314.2；found:314.1；(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝90:10,flow rate＝0.5mL/min,λ＝234nm)major isomer:tR＝28.9min,minor isomer tR＝24.2min.
化合物1u的表征数据：
White solid；mp 72.4-72.7℃；[α]25 D＝+129.457(c 0.52,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.60(m,2H),7.41–7.25(m,5H),7.06(m,2H),6.81–6.71(m,4H),5.38(s,1H),3.74(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.7,140.5,139.8,138.2,131.4,128.7,128.6,127.8,127.2,119.6,115.8,114.5,88.0,85.2,55.7,51.8,21.6；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H21NO,328.2；found:328.3；(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝80:20,flow rate＝0.8mL/min,λ＝254nm)major isomer:tR＝16.9min,minor isomer tR＝14.1min.
化合物1v的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+94.603(c 0.63,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(m,2H),7.34–7.22(m,3H),6.79–6.68(dt,J＝4.0,8.0Hz,2H),6.67–6.56(dt,J＝4.0,8.0Hz,2H),5.09(s,1H),3.70(s,3H),1.28–1.17(m,1H),0.76–0.66(m,2H),0.65–0.55(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.5,140.6,140.3,128.4,127.6,127.0,115.5,114.4,88.5,74.7,55.6,51.2,8.4,-0.3；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C19H19NO,278.2；found:278.3；(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝1.0mL/min,λ＝234nm,λ＝234nm)major isomer:tR＝15.1min,minor isomer tR＝12.8min.
化合物1w的表征数据：
Yellow solid；mp 77.6-77.8℃；[α]25 D＝+86.498(c 0.47,CHCl3)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.53(m,2H),7.37–7.25(m,3H),6.79–6.73(m,2H),6.70–6.65(m,2H),5.14(s,1H),3.73(s,3H),2.20(td,J＝8.0,4.0Hz,2H),1.53–1.43(m,2H),1.36–1.22(m,4H),0.87(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.1,138.3,133.7,131.6,129.1,128.8,128.5,128.3,128.1,122.4,118.8,114.1,88.0,85.4,50.2；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd for C21H25NO,330.1834；found:330.1828；(ChiralcelOD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝0.5mL/min,λ＝254nm)major isomer:tR＝30.6min,minor isomer tR＝33.6min.
化合物1x的表征数据：
Yellow oil；[α]25 D＝+84.524(c 0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.59-7.55(m,2H),7.39–7.32(m,4H),7.29–7.24(m,3H),6.81–6.75(dt,J＝4.0,12.0Hz,2H),6.73–6.68(dt,J＝4.0,12.0Hz,2H),5.37(s,1H),3.74(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δδ152.9,140.1,138.3,133.6,131.6,128.7,128.5,128.3,128.1,122.4,115.9,114.6,88.1,85.4,55.7,51.3；MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H18ClNO,348.1；found:348.2；(Chiralcel AD-H,hexane/iPrOH＝95:5,flow rate＝1.0mL/min,λ＝234nm)majorisomer:tR＝23.5min,minor isomer tR＝22.5min.
实施例2
方法同实施例1。不同之处在于，催化剂换为CuOTf 0.021g(0.1mmol)，收率10％，ee值97％。
实施例3
在10mL反应管加入苯甲醛2a 0.106g(1.0mmol)、苯胺3a 0.112g(1.2mmol)，在60℃下反应两小时，之后加入甲苯1mL，Cu(OTf)20.036g(0.1mmol)、L30.037g(0.1mmol)和苯乙炔4a 0.204g(2.0mmol)，在N2气保护下，反应在45℃下进行72小时。反应结束后，将反应液过滤，滤液干法上样进行柱层析分离(洗脱剂为石油醚比乙酸乙酯体积比为10：1)，得白色固体1a 0.233g(82％,62％ee)。
实施例4
方法同实施例1。不同之处在于，硅胶用量改为0.8g，反应在25Hz频率下进行30分钟，收率99％，ee值99％。
实施例5
方法同实施例1。不同之处在于，苯胺3a的用量改为0.093g(1.0mmol)、苯乙炔4a的用量改为0.102g(1.0mmol)、Cu(OTf)2的用量改为0.004g(0.01mmol)、手性配体L改为L1 0.003g(0.01mmol)，反应在30Hz下进行90分钟，其他条件和操作同实施例1，收率87％，ee值86％。
实施例6
方法同实施例1。不同之处在于，苯胺的用量改为3a 0.140g(1.5mmol)，研磨助剂换为NaCl 2.0g，反应在30Hz下进行70分钟，其他条件和操作同实施例1，收率94％，ee值82％。
实施例7
方法同实施例1。不同之处在于，苯胺的用量改为3a 0.280g(3.0mmol)、苯乙炔4a的用量改为0.408g(4.0mmol)、Cu(OTf)2的用量改为0.108g(0.3mmol)、手性配体L改为L2 0.010g(0.3mmol)，研磨助剂换为Na2SO42.0g，反应在10Hz下进行40分钟，收率85％，ee值88％。
实施例8
方法同实施例1。不同之处在于，手性配体L换为L2 0.033g(0.1mmol)，研磨助剂换CaCl2 3.0g，反应在20Hz频率下进行80分钟，收率87％，ee值87％。
实施例9
方法同实施例1。不同之处在于，催化剂换为CuCl2 0.014g(0.1mmol)，硅胶用量改为0.3g，反应在50Hz频率下进行10分钟，收率87％，ee值82％。
实施例10
方法同实施例1。不同之处在于，催化剂换为CuBr2 0.022g(0.1mmol)，反应在30Hz频率下进行60分钟，收率84％，ee值87％。
实施例11
方法同实施例1。不同之处在于，催化剂换为Cu(OAc)2 0.036g(0.2mmol)，反应在30Hz频率下进行70分钟，收率82％，ee值87％。
实施例12
方法同实施例1。不同之处在于，手性配体L换为L4 0.054g(0.2mmol)，收率90％，ee值83％。
实施例13
在50mL不锈钢制球磨罐中加入苯甲醛2a 0.106g(1.0mmol)、苯胺3a 0.112g(1.2mmol)、苯乙炔4a 0.204g(2.0mmol)、Cu(OTf)2 0.036g(0.1mmol)、L3 0.037g(0.1mmol)和硅胶0.600g，并加入直径为10mm的不锈钢球两颗，再将球磨罐拧紧密封。将球磨罐放入行星式磨仪(德国Retsch公司生产的PM 200型行星式球磨仪)中，以1200rpm的转速使反应混合物研磨10分钟，接着在室温(15～35℃)下冷却10分钟，如此循环3次至总研磨反应时间30分钟。反应采用TLC点板跟踪(取少量样品溶于二氯甲烷中，展开剂为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1)。反应结束后，将全部反应混合物从球磨罐中倒出，取出不锈钢球，固体粉末分离纯化方法同实施例1，得到白色固体1a 0.263g(93％,95％ee)
实施例14
方法同实施例13，不同之处在于，催化剂换为CuSO4 0.016g(0.1mmol)，手性配体L换为L4 0.027g(0.1mmol)，研磨助剂换为KCl 5.0g，在1800rpm下研磨90分钟，收率91％，ee值84％。
实施例15
方法同实施例13。不同之处在于，催化剂换为Cu(ClO4)·6H2O 0.037g(0.1mmol)，研磨助剂换为MgCl21.0g，在600rpm下研磨90分钟，收率86％，ee值90％。
实施例16
方法同实施例13。不同之处在于，研磨助剂换为Na2CO3 1.0g，收率83％，ee值92％。
实施例17
方法同实施例13。不同之处在于，手性配体L换为L5 0.029g(0.1mmol)，研磨助剂换为NaHCO3 2.0g，收率82％，ee值90％。
实施例18
方法同实施例13。不同之处在于，手性配体L换为L6 0.033g(0.1mmol)，研磨助剂换为K2SO4 2.0g，收率82％，ee值92％。
实施例19
方法同实施例13。不同之处在于，研磨助剂换为K2CO3 2.0g，收率84％，ee值89％。
实施例20
方法同实施例13。不同之处在于，研磨助剂换为KHCO3 2.0g，收率86％，ee值93％。
实施例21
方法同实施例13。不同之处在于，研磨助剂换为CaSO4 2.0g，收率80％，ee值89％。
实施例22
方法同实施例13。不同之处在于，研磨助剂换为MgSO4 2.0g，收率86％，ee值93％。
实施例23
将实施例1中回收的催化体系0.830g(二价铜含量为0.095mmol)投入50mL不锈钢制球磨罐中，再依次加入苯甲醛2a 0.106g(1.0mmol)、苯胺3a 0.112g(1.2mmol)、苯乙炔4a 0.204g(2.0mmol)，并加入直径为10mm的不锈钢球两颗，再将球磨罐拧紧密封。将球磨罐放入球磨仪中，以30Hz的频率下使反应混合物研磨10分钟，接着在室温下冷却10分钟，如此循环3次至总研磨反应时间30分钟。反应结束后，将所得固体粉末从球磨罐中倒出，其他操作同实施例1，得到白色固体1a 0.279g(98％,99％ee)。
实施例24
固体催化体系循环使用实验：
在50mL不锈钢制球磨罐中加入实施例1回收获得的催化体系0.830g(二价铜0.095mmol)、苯甲醛2a 0.106g(1.0mmol)、苯胺3a 0.112g(1.2mmol)、苯乙炔4a 0.204g(2.0mmol)，并加入直径为10mm的不锈钢球两颗，再将球磨罐拧紧密封。将球磨罐放入振摆式球磨仪(德国Retsch公司生产的MM400型混合球磨仪)中，以30Hz的频率下使反应混合物研磨10分钟，接着在室温(15～35℃)下冷却10分钟，如此循环3次至总研磨反应时间30分钟。反应采用TLC点板跟踪(取少量样品溶于二氯甲烷中，展开剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为10:1)。反应结束后，将全部反应混合物从球磨罐中倒出，取出不锈钢球，固体粉末用正己烷浸泡，过滤，获得滤饼和滤液，滤饼用正己烷洗涤后干燥，即获得催化体系，回收利用；合并正己烷洗涤液和滤液，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，干燥，得到白色固体1a 0.281g(99％,99％ee)。
将回收的催化体系再次加入50mL不锈钢制球磨罐中重复反应，上述步骤可再重复进行3次，其实验结果总结与表2中。
表2
a ee为enantiomeric excess，即对映异构体过量；
b催化剂第一次使用在实施例1中进行。
实施例25
方法同实施例1，用正庚烷浸泡洗涤固体粉末，收率88％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率87％，ee值97％。
实施例26
方法同实施例1，用正戊烷浸泡洗涤固体粉末，收率95％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率92％，ee值99％。
实施例27
方法同实施例1，用环己烷浸泡洗涤固体粉末，收率96％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率96％，ee值98％。
实施例28
方法同实施例1，用二氯甲烷浸泡洗涤固体粉末，收率96％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率97％，ee值99％。
实施例29
方法同实施例1，用乙酸乙酯浸泡洗涤固体粉末，收率98％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率85％，ee值95％。
实施例30
方法同实施例1，用乙酸丁酯浸泡洗涤固体粉末，收率98％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率87％，ee值95％。
实施例31
方法同实施例1，用四氢呋喃浸泡洗涤固体粉末，收率94％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率90％，ee值97％。
实施例32
方法同实施例1，用2-甲基四氢呋喃浸泡洗涤固体粉末，收率92％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率91％，ee值95％。
实施例33
方法同实施例1，用甲苯浸泡洗涤固体粉末，收率95％，ee值99％。催化体系活性测试方法同实施例23，收率96％，ee值95％。

Claims (9)

1.一种式1所示手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述的方法为：以式2所示醛、式3所示有机胺和式4所示末端炔烃为原料，以催化剂、手性配体及研磨助剂为催化体系，采用无溶剂机械研磨方法进行反应，反应完全后，将反应混合物分离纯化，回收催化体系，获得式1所示化合物；所述催化剂为二价铜盐；所述手性配体为手性双噁唑啉配体；所述研磨助剂为硅胶或无机盐；所述式2所示醛与式3所示有机胺、式4所示末端炔烃、催化剂和手性配体的投料物质的量之比为1：1～3：1～4：0.01～0.3：0.01～0.3；
式2、式1中Ar1为苯基、萘基、呋喃基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素或硝基；
式3、式1中Ar2为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或卤素；
式4、式1中R为C1～C5的直链烷基、环丙基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C3的烷基。
2.如权利要求1所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述催化剂为CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuSO4或Cu(ClO4)·6H2O。
3.如权利要求1所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述手性配体为式5或式6所示：
式5、式6中R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C4的烷基，所述R2、R3、R4与R1相同。
4.如权利要求1所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述无机盐为NaCl、Na2SO4、Na2CO3、NaHCO3、KCl、K2SO4、K2CO3、KHCO3、CaCl2、CaSO4、MgCl2或MgSO4中的一种。
5.如权利要求1所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述研磨助剂与式2所示醛的质量比为3～50：1。
6.如权利要求1所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物加入行星式球磨仪中，在转速为600～1800rpm条件下，研磨至反应完全；(2)将反应物加入振摆式球磨仪内，在振动频率10～50Hz条件下，研磨至反应完全。
7.如权利要求1所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述反应混合物分离纯化的方法为：反应完全后，将反应混合物用有机溶剂a浸泡，过滤，获得滤饼和滤液，滤饼用有机溶剂b洗涤后干燥，即获得催化体系，回收利用；合并有机溶剂b洗涤液和滤液，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，干燥，获得式1所示化合物。
8.如权利要求7所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂a为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；所述有机溶剂b与有机溶剂a相同。
9.如权利要求7～8之一所述手性炔丙胺化合物的合成方法，其特征在于所述催化体系回收利用的方法为：将式2所示醛、式3所示有机胺和式4所示末端炔烃作为原料混合，加入回收的催化体系，采用无溶剂机械研磨方法进行反应，反应完全后，将反应混合物用有机溶剂a浸泡，过滤，获得滤饼和滤液，滤饼用有机溶剂b洗涤后干燥，即获得催化体系，再次回收利用；合并有机溶剂b洗涤液和滤液，采用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，收集含目标组分的洗脱液并蒸除溶剂，干燥，获得式1所示化合物；所述式2所示醛与式3所示有机胺和式4所示末端炔烃的投料物质的量之比为1：1～3：1～4；所述催化体系的用量以催化体系中二价铜的物质的量计，所述二价铜与式2所示醛的物质的量之比为0.01～0.3：1；所述机械研磨方法为下列之一：(1)将反应物加入行星式球磨仪中，在转速为600～1800rpm条件下，研磨至反应完全；(2)将反应物加入振摆式球磨仪内，在振动频率10～50Hz条件下，研磨至反应完全。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107935801A (zh) * 2017-11-09 2018-04-20 湖南大学 一种合成炔丙胺类化合物的新方法
CN113620919A (zh) * 2021-06-18 2021-11-09 浙江工业大学 一种2-氨基-3-氰基-4h-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102826947A (zh) * 2012-08-22 2012-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102826947A (zh) * 2012-08-22 2012-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 一种手性铜催化剂催化合成手性炔丙基胺化合物的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAKU HATTORI ET AL.: "Copper-Catalyzed Enantioselective Propargylic Amination of Propargylic Esters with Amine:Copper-Allenylidene Complexes as Key intermediates", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
张成刚等: "Cu(I)催化的多组分反应的研究进展", 《有 机 化 学》 *
边庆花等: "末端炔与亚胺及衍生物的不对称加成反应研究进展", 《有机化学》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107935801A (zh) * 2017-11-09 2018-04-20 湖南大学 一种合成炔丙胺类化合物的新方法
CN113620919A (zh) * 2021-06-18 2021-11-09 浙江工业大学 一种2-氨基-3-氰基-4h-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法
CN113620919B (zh) * 2021-06-18 2023-12-12 浙江工业大学 一种2-氨基-3-氰基-4h-吡喃类化合物的机械球磨辅助合成方法

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