CN104109174B

CN104109174B - 一种联苯配体及其合成方法、及其在外消旋炔丙醇碳酸酯甲氧羰基化反应中的应用

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Publication number: CN104109174B
Application number: CN201310135176.3A
Authority: CN
Inventors: 麻生明; 王玉立
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2013-04-18
Filing date: 2013-04-18
Publication date: 2016-02-24
Anticipated expiration: 2033-04-18
Also published as: CN104109174A

Abstract

本发明公开了一种联苯配体及其合成方法，以及其在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的应用，所述联苯配体为R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，可实现对外消旋炔丙醇碳酸酯的甲氧羰基化反应的不对称诱导，高效制得具有更高光学纯度的2，3-联烯酸酯。

Description

一种联苯配体及其合成方法、及其在外消旋炔丙醇碳酸酯甲氧羰基化反应中的应用

技术领域

本发明涉及一种联苯配体及其合成方法，以及其在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的应用。

背景技术

手性膦配体在过渡金属催化的不对称反应研究中起着非常重要的作用，而具有阻转异构现象的手性联苯类双膦配体则是手性膦配体的重要组成部分。关于手性联苯类双膦配体的设计和合成一直是一个重要的研究课题。Schmid小组报道了第一例手性联苯类双膦配体——R-(+)-2，2′-双二苯基膦-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯的合成，他们通过使用该配体与钯形成稳定络合物，通过对该络合物单晶结构的测定，确定了该配体的结构及构型，进而将其成功应用到铑催化的烯烃的不对称异构化反应中(Helv.Chim.Acta.1988，71，897；Helv.Chim.Acta.1991，74，370.)。随后，已有许多具有不同取代基的联苯类手性双膦配体被合成出来，应用到各类过渡金属催化的不对称反应中(Tetrahedron：Asymmetty1994，5，1297；Adv.Synth.Catal.2003，345，300；TetrahedronLett.2002，43，2789；Org.Lett.2002，4，4599.)

联烯因其累积双键结构以及两端四个位置官能团的装载能力而具有特殊的反应活性，已经成为有机合成中的重要砌块。2，3-联烯酸酯则是联烯衍生物中一种非常重要的化合物，可以发生亲电、亲核、环加成等各种反应(Acc.Chem.Res.2003，36，701；Chem.Rev.2005，105，2829；Acc.Chem.Res.2009，42，1679；Chem.Eur.J.2010，16，5836；Chem.Rev.2011，111，1954；Chem.Eur.J.2011，17，418.)。相较而言，外消旋2，3-联烯酸酯的制备方法已经发展的非常成熟，然而光学活性2，3-联烯酸酯的合成方法则报道较少(Tetrahedron：Asymmetry2009，20，259.)。目前虽然已经有一些光学活性联烯酸酯制备方法的报道，例如：Huang和Tan小组使用胍作为催化剂，实现了由丁炔酸酯异构得到光学活性联烯酸酯的反应(J.Am.Chem.Soc.2009，131，7212.)；龚流柱小组则使用手性磷酸实现了外消旋联烯酸酯的动力学拆分(Org.Lett.2010，12，4050.)；唐勇小组使用手性联苯骨架双膦化合物与烯酮发生不对称Wittig反应也能得到光学活性联烯酸酯(J.Am.Chem.Soc.2007，129，1494.)；Yoshida等人则通过动态动力学质子化过程制备光学活性联烯酸酯(AngewChem.，Int.Ed.1997，36，858.)；Kondo小组使用炔烃末端带有酯基的手性炔丙醇甲磺酸酯为原料，在二正丁基锌的作用下发生S_N2’反应，合成手性联烯酸酯(Org.Lett.2008，10，3375.)；Marshall小组则以手性炔丙醇甲磺酸酯为底物，在200psi的一氧化碳氛围下，通过钯催化的烷氧羰基化反应成功实现手性二取代联烯酸酯的制备，但该方法在制备三取代联烯酸酯时对映选择性较差(J.Org.Chem.1997，62，367.)。采用在反应体系中添加手性双膦配体抑制消旋化的策略实现了一系列三取代2，3-联烯酸酯的高对映选择性合成(Adv.Synth.Catal.2013，355，741.)，等等。但是以上这些方法存在使用当量的手性试剂，例如使用具有手性的原料或使用当量的手性催化剂；底物普适范围非常窄，大部分报道中只涉及一至两种手性2，3-联烯酸酯的合成；反应时间长，例如，反应时间为48小时以上；反应条件苛刻，需要极低的温度，例如，零下50℃以及需要在高压下进行反应，例如，需加压至200psi等问题。

发明内容

本发明克服现有手性2，3-联烯酸酯合成技术的上述缺陷，提出一种制备手性2，3-联烯酸酯的新方法，该方法使用了一种新型手性双膦配体，高产率及高对映选择性的实现手性2，3-联烯酸酯的合成。

本发明提出了一种新的联苯配体，其为R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，其结构如式(I)所示：

其中，Ar为3，5-二甲氧基苯基。

本发明联苯配体R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，在空气中能较为稳定存在的。

本发明联苯配体R-(+)-2，2′双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，在外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中显示了与其它大量已知手性双膦配体相比更好的反应性。本发明联苯配体，在3-和5-位引入两个甲氧基，一方面能够满足苯环上负电子的需求，另一方面，可以适当的增大配体的位阻，从而取得最好的反应效果。R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯的加入使炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应反应速率加快，对映选择性提高。

参考陈华小组报道的合成方法(Chin.J.Org.Chem.2006，26，252；Ma，M.L.；Peng，Z.H.；Guo，Y.；Chen，L.；Chen，H.；Li，X.J.Chin.Chem.Lett.2010，21，576.)，本发明提出了一种种联苯配体的合成方法，即，R-(+)-2，2′-双(二芳基膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯的制备方法，是以R-(+)-2，2′-双(二乙氧基膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯为原料，与二氯亚砜反应得到R-(+)-2，2′双(二氯代膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，进一步与3，5-二甲氧基苯基溴化镁反应得到R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，再经过三氯硅烷还原生成目标产物R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯。具体地，所述合成方法的反应式如下：

反应式中，Ar为3，5-二甲氧基苯基。

本发明还提出了一种联苯配体，即，R-(+)-2，2′双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的应用。即，以R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯作为配体，应用在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应，高对映选择性地制备得到光学活性2，3-联烯酸酯。

本发明首次创新地发展了一种新的光学活性2，3-联烯酸酯的合成路线。所述光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法是：在一氧化碳氛围下，以所述R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯作为配体，外消旋炔丙醇碳酸酯在钯催化剂作用下发生不对称甲氧羰基化反应，制备得到产物光学活性2，3-联烯酸酯；其反应式如以下式(II)所示：

其中，R¹为芳基；R²为烷基，R-Ligand为R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法，可以在碱条件下进行，也可以在无碱条件下进行反应。较佳于，在有碱条件下进行反应。优选地，所述碱是氟化锂、碳酸铵、碳酸钠、磷酸二氢钾、氟化钠、三乙胺、吡啶。较优选地，所述碱是氟化锂。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法中，所述碱、钯催化剂、R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯配体、外消旋炔丙醇碳酸酯之间的当量比的范围为1.1∶0.005∶0.02∶1.0至1.1∶0.1∶0.4∶1.0之间。优选地，所述碱、钯催化剂、联苯配体、外消旋炔丙醇碳酸酯的当量比为1.1∶0.01∶0.04∶1.0。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法中，所述溶剂是甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环。优选地，所述溶剂为甲苯。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法中，所述钯催化剂为烯丙基氯化钯、及取代的烯丙基卤化钯。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法中，所述反应可以在0-100℃温度范围进行。优选地，所述反应在室温下进行，在室温条件下反应不必使用额外的控温设备，。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法中，所述反应时间为2-48小时。优选地，所述反应时间为在室温下进行24小时。

本发明光学活性2，3-联烯酸酯的制备方法中，所述的一氧化碳为一个大气压，不需要高压即可进行该反应。

具体地，在一氧化碳氛围下，在室温条件下，在甲苯中，氟化锂、烯丙基氯化钯、R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯、外消旋炔丙醇碳酸酯反应24小时得到对应的光学活性2，3-联烯酸酯产物。

较佳地，钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应的反应式如下：

本发明公开了一类新型的手性有机双膦配体，即，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，该配体的合成方法，以及该配体在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的应用。具体地，以在空气中能较为稳定存在的R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯作为配体，利用其在反应体系内与钯催化剂进行配位，从而实现对外消旋炔丙醇碳酸酯的甲氧羰基化反应的不对称诱导过程，促进钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应，从而实现高效制备一系列的光学活性2，3-联烯酸酯。

至目前，尚未见有任何公开文献报道涉及本发明提出的由外消旋的炔丙醇碳酸酯通过不对称甲氧羰基化反应制备光学活性2，3-联烯酸酯的这一反应。本发明提出的光学活性2，3-联烯酸酯的合成反应，在一大气压的一氧化碳氛围下，大多数情况下可以在室温下进行，钯催化剂用量极少，大大简化光学活性2，3-联烯酸酯的制备过程。与现有的其他配体相比较，在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中，利用本发明R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯配体，使2，3-联烯酸酯制备过程具有更好的反应性和对映选择性，得到的产物2，3-联烯酸酯具有更高的光学纯度，本发明具有极大的应用价值。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1R-(+)-2，2′-双(二氯代膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(wyl-13-137)

单口瓶中依次加入R-(+)-2，2′-双(二乙氧基膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(2.4309g，5mmol)，N，N’-二甲基甲酰胺(0.5mL)以及二氯亚砜(5mL)，将单口瓶置于90℃油浴加热回流9.8小时。待反应体系冷却至室温后，先用水泵将大量的二氯亚砜抽去，然后再用油泵将粗产物抽干，得黄褐色固体2.1731g，粗产率97％。将所得粗产物直接投入下一步。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73-7.68(m，1H，ArH)，7.66-7.54(m，3H，ArH)，7.27-7.20(m，2H，ArH)，3.78(s，6H，2xCH₃)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ33.97.

实施例2R-(+)-2，2′双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(wyl-13-139)

在氩气保护下，一个干燥三口瓶中放入镁屑(264.5mg，11mmol)，抽真空并同时用热风枪烘烤，冷却后将瓶中置换成氩气氛围。向反应瓶中加入新蒸的四氢呋喃(15mL)以及一粒碘，室温下搅拌。将3，5-二甲氧基溴苯(2.1708g，10mmol)完全溶解于新蒸的四氢呋喃(5mL)中，15分钟内将该溶液滴入三口瓶中，室温下搅拌2小时，备用。

氩气保护下，一个干燥三口瓶中加入实施例1中制备的R-(+)-2，2′双(二氯代膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(448.2mg，1mmol)以及新蒸的四氢呋喃(20mL)。将反应瓶置于-78℃冷浴中，搅拌，待内温降至-78℃后，滴加上步制备的格氏试剂16mL，15分钟滴完，关闭冷浴慢慢升至室温，继续搅拌13.3小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液(20mLx3)，有机相合并，食盐水洗涤有机相(20mL)，经过无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩，通过快速柱层析先用200-250mL乙酸乙酯将小极性副产物冲出，再用乙酸乙酯/甲醇(20/1)淋洗得到淡黄色泡状固体粗产物(719.8mg，粗产率84％)。所得粗产物直接进行下一步反应。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.18(m，2H，ArH)，6.95-6.75(m，12H，ArH)，6.60-6.50(m，2H，ArH)，6.46-6.39(m，2H，ArH)，3.75(s，12H，4xOCH₃)，3.62(s，12H，4xOCH₃)，3.27(s，6H，2xOCH₃)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ31.84.

实施例3R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(wyl-13-143)

氩气保护下，向一个干燥的带支口Schlenk瓶(100mL)中加入实施例2中制备的R-(+)-2，2′双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦氧基)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(598.9mg，0.7mmol)以及新蒸的甲苯(20mL)。室温下搅拌，随后依次加入三正丁胺(1.7mL，d＝0.778，1.3226g，7mmol)以及三氯硅烷(0.7mL，d＝1.347，942.9mg，7mmol)。将反应加热到130℃回流，搅拌9小时。随后将反应冷却至0℃，向反应中缓慢加入脱气的20％氢氧化钠水溶液淬灭反应(80mL)，使用乙酸乙酯萃取(80mLx3)，有机相合并后依次用水和饱和食盐水洗涤(各80mL)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，通过快速柱层析可得白色固体产物385.9mg，产率67％(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，ee值为99％。

m.p.：236-237℃(甲醇)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.21(m，2H，ArH)，6.86-6.76(m，4H，ArH)，6.46-6.40(m，4H，ArH)，6.40-6.33(m，6H，ArH)，6.27(t，J＝2.1Hz，2H，ArH)，3.68(s，12H，4xOMe)，3.60(s，12H，4xOMe)，3.29(s，6H，2xOMe)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ-10.22；IR(neat)：v＝1583，1457，1411，1332，1280，1254，1203，1153，1046cm^-1；MS(ESI)：823.6(M+H⁺)；Anal.Calcd.forC₄₆H₄₈O₁₀P₂：C，67.15；H，5.88.Found：C，67.17；H，6.13.HPLCcondition：AD-Hcolumn，hexane/i-PrOH＝98/2，0.5mL/min，λ＝215nm，t_R(major)＝12.7min，t_R(minor)＝16.5min)；[α]²⁸ _D＝+18.1(c＝1.01，CHCl₃)。

上述实施例1-3中的制备过程，详细参考文献Ma，M.-L.；Peng，Z.-H.；Guo，Y.；Chen，L.；Chen，H.；Li，X.-J.Chin.J.Org.Chem.2006，26，252；Ma，M.L.；Peng，Z.H.；Guo，Y.Chin.Chem.Lett.2010，21，576.。

实施例4(R_a)-2-丁基-3-(4-溴苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯(wyl-15-73)(wyl-15-2)

在氩气保护下，向50mL干燥的带支口Schlenk反应瓶中先加入烯丙基氯化钯二聚物(5.6mg，0.015mmol)并抽去空气换为氩气三次，再加入R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(50.2mg，0.06mmol)并抽去空气换为氩气三次，然后加入2mL新蒸的甲苯，室温下搅拌一小时后向体系中加入从手套箱中取出的干燥氟化锂(28.3mg，1.1mmol)，1-(4-溴苯基)-2-庚炔醇碳酸甲酯(325.1mg，1.0mmol)以及3mL新蒸的甲苯。反应瓶置于液氮浴中冷冻，待溶剂固化后抽真空，将一个一氧化碳气球(约一升)插入反应瓶并抽换气三次使反应瓶内完全充满一氧化碳。将反应瓶置于25℃的油浴中搅拌24小时。加入乙醚将反应液稀释至20mL，饱和食盐水洗涤(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥后细硅胶过滤(1.5厘米高)，并用20mL乙醚洗涤，滤液浓缩后快速柱层析(石油醚/乙醚＝250/1)得到(R_a)-2-丁基-3-(4-溴苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯275.4mg，产率89％(根据核磁粗谱判断有4％的原料剩余)，ee值为92％，油状物。本实施例及以下各实施例的合成方法可以在0、25、45、65、100℃等各温度下实现反应制备得到目标产物，反应时间分别为2、7、24、48小时等。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.48-7.41(m，2H，Ar-H)，7.19-7.11(m，2H，Ar-H)，6.48(t，J＝3.0Hz，1H，＝CH)，3.74(s，3H，OMe)，2.46-2.28(m，2H，CH₂)，1.53-1.29(m，4H，2xCH₂)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝212.0，166.9，131.9，131.5，128.6，121.4，104.7，97.5，52.3，30.1，28.5，22.3，13.8；MS(EI70evm/z)(％)：310(M⁺(⁸¹Br)，3.19)，308(M⁺(⁷⁹Br)，3.39)，128(100)；IR(neat)：v＝1944，1716，1488，1435，1264，1244，1070，1010cm^-1；HRMScalcdforC₁₅H₁₇O₂ ⁷⁹Br[M⁺]：308.0412，found：308.0410.HPLCcondition：ICcolumn，hexane/i-PrOH＝200/1，0.5mL/min，λ＝230nm，t_R(minor)＝12.7min，t_R(major)＝15.0min)；[α]²¹ _D＝-47.7(c＝1.01，CHCl₃)。

实施例5(R_a)-2-丁基-3-(4-异丙基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯(wyl-15-77)

操作方法同实施例4。烯丙基氯化钯二聚物(3.8mg，0.01mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(33.5mg，0.04mmol)，干燥氟化锂(28.7mg，1.1mmol)，1-(4-异丙基苯基)-2-庚炔醇碳酸甲酯(287.8mg，1mmol)及5mL新蒸的甲苯，25℃下反应24小时得到(R_a)-2-丁基-3-(4-异丙基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯218.7mg(淋洗剂石油醚/乙醚＝250/1)，产率84％(根据核磁粗谱判断有3％的原料剩余)，ee值为94％，油状物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.27-7.14(m，4H，Ar-H)，6.51(t，J＝2.9Hz，1H，＝CH)，3.72(s，3H，OMe)，2.97-2.81(m，CHfromi-Pr)，2.47-2.26(m，2H，CH₂)，1.55-1.30(m，4H，2xCH₂)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H，2xCH₃fromi-Pr)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝212.0，167.3，148.5，129.8，127.1，126.8，104.0，98.1，52.1，33.8，30.2，28.6，23.87，23.86，22.3，13.8；MS(EI70evm/z)(％)：272(M⁺，9.28)，187(100)；IR(neat)：v＝1944，1716，1514，1435，1265，1244，1219，1132，1119，1054cm^-1；HRMScalcdforC₁₈H₂₄O₂[M⁺]：272.1776，found：272.1777.HPLCcondition：ICcolumn，hexane/i-PrOH＝200/1，0.5mL/min，λ＝230nm，t_R(minor)＝11.9min，t_R(major)＝13.8min)；[α]²¹ _D＝-47.8(c＝1.27，CHCl₃)。

实施例6(R_a)-2-环己基-3-(4-乙基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯(wyl-15-92)(wyl-14-145)

操作方法同实施例4。烯丙基氯化钯二聚物(3.8mg，0.01mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(33.4mg，0.04mmol)，干燥氟化锂(28.7mg，1.1mmol)，1-(4-乙基苯基)-3-环己基-2-丙炔醇碳酸甲酯(299.9mg，1mmol)及5mL新蒸的甲苯，25℃下反应24小时得到(R_a)-2-环己基-3-(4-乙基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯241.0mg(淋洗剂石油醚/乙醚＝250/1)，产率85％，ee值为96％，油状物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.26-7.20(m，4H，Ar-H)，6.54(d，J＝2.7Hz，1H，＝CH)，3.72(s，3H，OMe)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H，CH₂fromEt)，2.57-2.45(m，1H，CHfromCy)，2.00-1.82(m，2H，protonfromCy)，1.80-1.60(m，3H，protonfromCy)，1.44-1.03(m，8H，protonCyandCH₃fromEt)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝211.5，166.9，143.9，129.7，128.3，127.0，109.9，99.0，52.1，37.5，32.9，32.5，28.6，26.34，26.31，26.0，15.5；MS(EI70evm/z)(％)：284(M⁺，75.68)，91(100)；IR(neat)：v＝1940，1715，1513，1448，1434，1254，1230，1180，1141，1081，1068，1048，1005cm^-1；HRMScalcdforC₁₉H₂₄O₂[M⁺]：284.1776，found：284.1774.HPLCcondition：ICcolumn，hexane/i-PrOH＝200/1，0.5mL/min，λ＝230nm，t_R(minor)＝12.3min，t_R(major)＝15.6min)；[α]²¹ _D＝+69.7(c＝1.05，CHCl₃)。

实施例7(R_a)-2-异丙基-3-(2-甲基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯(wyl-15-43)

操作方法同实施例4。烯丙基氯化钯二聚物(3.8mg，0.01mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(33.1mg，0.04mmol)，干燥氟化锂(28.8mg，1.1mmol)，1-(2-甲基苯基)-4-甲基-2-丁炔醇碳酸甲酯(245.8mg，1mmol)及5mL新蒸的甲苯，25℃下反应24小时得到(R_a)-2-异丙基-3-(2-甲基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯199.9mg(淋洗剂石油醚/乙醚＝250/1)，产率87％，ee值为96％，油状物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.36-7.28(m，1H，Ar-H)，7.20-7.10(m，3H，Ar-H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H，＝CH)，3.74(s，3H，OMe)，2.92-2.77(m，1H，CHfromi-Pr)，2.39(s，3H，CH₃)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H，CH₃fromi-Pr)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H，CH₃fromi-Pr)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝211.5，167.0，135.4，130.7，130.6，127.55，127.49，126.2，109.8，96.9，52.1，28.1，22.0，21.8，19.9；MS(EI70evm/z)(％)：230(M⁺，39.65)，128(100)；IR(neat)：v＝1941，1714，1463，1434，1249，1059cm^-1；HRMScalcdforC₁₅H₁₈O₂[M⁺]：230.1307，found：230.1306.HPLCcondition：ICcolumn，hexane/i-PrOH＝200/1，0.5mL/min，λ＝230nm，t_R(minor)＝12.2min，t_R(major)＝14.8min)；[α]²⁰ _D＝-61.9(c＝1.13，CHCl₃)。

实施例8.(R_a)-2-丁基-3-(3-甲基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯(wyl-15-78)

操作方法同实施例4。烯丙基氯化钯二聚物(3.8mg，0.01mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(33.3mg，0.04mmol)，干燥氟化锂(28.2mg，1.1mmol)，1-(3-甲基苯基)-2-庚炔醇碳酸甲酯(260.0mg，1mmol)及5mL新蒸的甲苯，25℃下反应24小时得到(R_a)-2-丁基-3-(3-甲基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯185.4mg(淋洗剂石油醚/乙醚＝250/1)，产率76％(根据核磁粗谱判断有8％的原料剩余)，ee值为96％，油状物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.25-7.15(m，1H，Ar-H)，7.12-7.00(m，3H，Ar-H)，6.49(t，J＝2.9Hz，1H，＝CH)，3.73(s，3H，OMe)，2.47-2.20(m，5H，CH₂fromBuandCH₃)，1.55-1.29(m，4H，2xCH₂fromBu)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H，CH₃fromBu)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝212.0，167.2，138.4，132.3，128.6，128.4，127.7，124.3，104.0，98.3，52.2，30.1，28.5，22.3，21.3，13.8；MS(EI70evm/z)(％)：244(M⁺，4.74)，143(100)；IR(neat)：v＝1944，1716，1435，1265，1056cm^-1；HRMScalcdforC₁₆H₂₀O₂[M⁺]：244.1463，found：244.1461.HPLCcondition：ICcolumn，hexane/i-PrOH＝200/1，0.5mL/min，λ＝230nm，t_R(minor)＝13.2min，t_R(major)＝16.0min)；[α]²¹ _D＝-46.9(c＝1.14，CHCl₃)。

实施例9(R_a)-2-丁基-3-苯基-2，3-丁二烯酸甲酯(wyl-15-28)(wyl-14-82)

操作方法同实施例4。烯丙基氯化钯二聚物(3.8mg，0.01mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(33.4mg，0.04mmol)，干燥氟化锂(28.2mg，1.1mmol)，1-苯基-2-庚炔醇碳酸甲酯(245.3mg，1mmol)及5mL新蒸的甲苯，25℃下反应24小时得到(R_a)-2-丁基-3-(3-甲基苯基)-2，3-丁二烯酸甲酯177.3mg(淋洗剂石油醚/乙醚＝250/1)，产率77％(根据核磁粗谱判断有5％的原料剩余)，ee值为93％，油状物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.37-7.20(m，5H，Ar-H)，6.53(t，J＝3.0Hz，1H，＝CH)，3.73(s，3H，OMe)，2.47-2.28(m，2H，CH₂fromBu)，1.55-1.30(m，4H，2xCH₂fromBu)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H，CH₃fromBu)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝212.0，167.2，132.4，128.7，127.6，127.1，104.2，98.3，52.2，30.1，28.5，22.3，13.8；MS(EI70evm/z)(％)：230(M⁺，3.03)，129(100)；IR(neat)：v＝1944，1715，1497，1459，1435，1265，1243，cm^-1；HRMScalcdforC₁₅H₁₈O₂[M⁺]：230.1307，found：230.1306.HPLCcondition：ICcolumn，hexane/i-PrOH＝200/1，0.5mL/min，λ＝230nm，t_R(minor)＝13.1min，t_R(major)＝18.3min)；[α]²¹ _D＝-47.3(c＝1.15，CHCl₃)。

实施例10-22不同双膦配体在炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的应用

实施例10-22实验结果如以下表1所示。

表1

表1中的各实施例使用烯丙基氯化钯二聚物(0.005mmol)，手性双膦配体(0.02mmol)，磷酸氢二铵(0.22mmol)，1-乙基-2-庚炔醇碳酸苄酯(0.2mmol)及2mL间二甲苯，55℃下反应，其它步骤类似于实施例4。

从表1中我们可以发现，使用本发明公开的新型的手性有机双膦配体，即，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，反应2小时就能以51％的产率得到手性2，3-联烯酸酯，与其它已知配体相比反应速率有了很大的提高。尤为重要的是，使用该配体可以得到最好的对映选择性，对映体过量程度可达84％。

实施例23-33不同碱在炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的表现

实施例23-33的实验结果如以下表2所示。

表2

^【1】不加碱。

表2中的各实施例使用烯丙基氯化钯二聚物(0.005mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.02mmol)，碱(0.22mmol)，1-乙基-2-庚炔醇碳酸苄酯(0.2mmol)及2mL间二甲苯，45℃下反应7小时，其它步骤类似于实施例4。

从表2中我们可以发现，即使反应中不添加碱，仍能可以得到产物手性2，3-联烯酸酯，但是产率和对映选择性都有一定程度的下降。有机碱，例如吡啶、三乙胺，或无机碱，例如碳酸铵、磷酸二氢钾等都适用于本反应，产率和对映选择性不等。优选的，当使用氟化锂作为反应体系中的碱时，能以66％的产率以及86％的对映选择性得到产物手性2，3-联烯酸酯。

实施例34-40炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的不同溶剂效应

实施例34-40的实验结果如以下表3所示。

表3

表3中的各实施例使用烯丙基氯化钯二聚物(0.005mmol)，R-(+)-2，2′-双(二(3，5-二甲氧基苯基)膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.02mmol)，氟化锂(0.22mmol)，1-乙基-2-庚炔醇碳酸苄酯(0.2mmol)及2mL溶剂，45℃下反应7小时，其它步骤类似于实施例4。

从表3中我们可以发现，除了间二甲苯以外，甲苯和醚类溶剂，例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚，也适用于该反应，能够以优秀的产率和对映选择性得到产物，特别是当以甲苯作为反应溶剂时，能以68％的产率和85％的对映选择性得到产物手性2，3-联烯酸酯。根据溶剂的价格以及后处理的方便程度，优选的，以甲苯作为该反应的溶剂。

Claims

1.一种联苯配体，其特征在于，所述联苯配体为R-(+)-2,2'-双(二(3,5-二甲氧基苯基)膦)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯，如以下式(I)所示；

其中，Ar为3,5-二甲氧基苯基。

2.一种如权利要求1所述的联苯配体在钯催化的外消旋炔丙醇碳酸酯的不对称甲氧羰基化反应中的应用。

3.一种光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，在一大气压的一氧化碳氛围下，以如权利要求1所述的联苯配体作为配体，外消旋炔丙醇碳酸酯在钯催化剂作用下发生不对称甲氧羰基化反应，制备得到产物光学活性2,3-联烯酸酯；所述制备方法的反应式为：

其中，R¹为芳基；R²为烷基，R-Ligand为R-(+)-2,2'-双(二(3,5-二甲氧基苯基)膦)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯；所述COOR中的R为Me或Bn；所述钯催化剂为烯丙基氯化钯、取代的烯丙基卤化钯。

4.如权利要求3所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述方法在碱条件下进行。

5.如权利要求4所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱是氟化锂、碳酸铵、碳酸钠、磷酸二氢钾、氟化钠、三乙胺、吡啶。

6.如权利要求4所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱、钯催化剂、联苯配体、外消旋炔丙醇碳酸酯的当量比的范围为1.1：0.005：0.02:1.0至1.1:0.1:0.4:1.0。

7.如权利要求6所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱、钯催化剂、联苯配体、外消旋炔丙醇碳酸酯的当量比为1.1:0.01:0.04:1.0或1.1:0.015:0.06:1.0。

8.如权利要求3所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂是甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环。

9.如权利要求3所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0-100℃。

10.如权利要求3所述的光学活性2,3-联烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述反应时间为2-48小时。