CN105732502B - 一种制备手性4,5‑二氢吡唑类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备手性4,5‑二氢吡唑类化合物的方法属有机合成领域。本发明涉及由肼类化合物和炔丙基类化合物通过催化不对称[2+3]环加成反应合成手性4,5‑二氢吡唑类化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N‑配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性4,5‑二氢吡唑类化合物，其对映体过量百分数高达96％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法。
背景技术
二氢吡唑结构在制药学中被认为是一种重要的结构单元，因为很多含有二氢吡唑结构的化合物具有显著的生物活性，例如抗癌、抗菌、抗病毒，抗炎，抗疟、抗结核等等[(a)Neuhouser,M.L.Nutr.Cancer 2004,50,1.(b)Min,L.W.Cancer Treat.Rev.2009,35,57；(c)Hayat,F.Salahuddin,A.Umar,S.Azam,A.Eur.J.Med.Chem.2010,45,4669；(d)Girisha,K.S.Kalluraya,B.Vijaya,N.Eur.J.Med.Chem.2010,45,4640；(e)Liu,X.H.Ruan,B.F.Li,J.Song,B.A.Zhu,H.L.Bhadury,P.S.Zhao,J.Mini-Rev.Med.Chem.2011,11,771.]。在这些具有药物活性的二氢吡唑类化合物中，通常含有手性碳中心，即为手性二氢吡唑类化合物。因此发展不对称合成方法来制备手性二氢吡唑类化合物具有重要的意义。在过去十多年里，不对称合成手性二氢吡唑类化合物取得了一定的进展,其中通过不对称催化来合成这类化合物是其中最有效的方法之一，目前主要有以下两个途径：1)金属催化的重氮烷烃或者腈亚胺与α,β-不饱和羰基化合物的不对称[2+3]环加成反应[(a)Kanemasa,S.Kanai,T.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10710；(b)Sibi,M.P.Stanley,L.M.Jasperse,C.P.J.Am.Chem.Soc.2005,127,8276；(c)Kano,T.Hashimoto,T.Maruoka,K.J.Am.Chem.Soc.2006,128,2174；(d)Sibi,M.P.Standley,L.M.Soeta,T.Org.Lett.2007,9,1553；(e)Sibi,M.P.Standley,L.M.Soeta,T.Adv.Synth.Catal.2006,348,2371.]；2)有机催化的α,β-不饱和腙的不对称电环化反应或者肼与α,β-不饱和羰基化合物的不对称氮杂Michael加成/环缩 合反应[(a)Müller,S.；List,B.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,9975；(b)Mahé,O.；Dez,I.；Levacher,V.；Brière,J.-F.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,7072.]。但这些方法通常具有催化剂用量大、反应条件苛刻、原料制备困难，底物适应性差等缺点。因此，发展新的催化不对称方法来简便、高效、高立体选择性地构建手性二氢吡唑骨架具有十分重要的意义。本发明首次利用手性铜催化剂催化的肼类化合物与炔丙基类化合物间的不对称[2+3]环加成反应，高对映选择性地合成了手性4,5-二氢吡唑类化合物，为手性4,5-二氢吡唑类化合物提供了一条操作简单，反应条件温和，对映选择性高的合成新路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种铜催化的肼类化合物与炔丙基类化合物通过[2+3]不对称环加成反应来合成手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化肼类化合物与炔丙基类化合物通过[2+3]不对称环加成反应合成，具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性4,5-二氢吡唑类化合物的制备：将肼类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，室温搅拌反应1-24小时；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性4,5-二氢吡唑类化合物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01-100％：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0-10：1；
所述肼类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2：1。
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种，。
所述手性4,5-二氢吡唑类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；
C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、或苄基的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
所述肼类化合物具有以下结构：
式中：R1为与上述结构式I、II中R1相同基团。
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
式中：R2为与结构式上述I、II中R2相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。
所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸 亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
所述手性P,N,N-配体结构式为：
式中：R3，R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；
R5，R6为H、卤素、烷基和环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基，酰基或硝基；
R7为烷基、环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团。
所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钾、磷酸钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3或NaHCO3等。
所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为室温；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1-10％；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；
所述肼类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1。
本发明的反应方程式为：
本发明具有以下优点：
1、起始原料廉价易得。
2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
3、反应活性好、立体选择性高，反应条件温和。
4、与传统方法相比较，该方法可以更方便地合成各种取代的手性4,5-二氢吡唑类化合物。
附图说明
图1为(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1的核磁共振氢谱；
图2为(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1的核磁共振碳谱。
图3为(R)-5-苯基-1-(3-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-2的核磁共振氢谱；
图4为(R)-5-苯基-1-(3-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-2的核磁共振碳谱。
图5为(R)-5-苯基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-3的核磁共振氢谱；
图6为(R)-5-苯基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-3的核磁共振碳谱。
图7为(R)-5-苯基-1-(4-甲基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-4的核磁共振氢谱；
图8为(R)-5-苯基-1-(4-甲基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-4的核磁共振碳谱。
图9为(R)-1-(2-羟乙基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-5的核磁共振氢谱；
图10为(R)-1-(2-羟乙基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-5的核磁共振碳谱。
图11为(R)-1-苯基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-6的核磁共振氢谱；
图12为(R)-1-苯基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-6的核磁共振碳谱。
图13为(R)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-7的核磁共振氢谱；
图14为(R)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-7的核磁共振碳谱。
图15为(R)-1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-8的核磁共振氢谱；
图16为(R)-1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-8的核磁共振碳谱。
图17为(R)-1-苯基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-9的核磁共振氢谱；
图18为(R)-1-苯基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-9的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
Cu(OAc)2·H2O和L-2-1络合作为催化剂催化反应，生成产物(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1。
在反应瓶中加入金属前体Cu(OAc)2·H2O(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯Ⅳ-1(0.3mmol，1equiv)，苯肼Ⅲ-1(0.36mmol，1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，室温搅拌反应12h。反应完毕，减压旋蒸，柱分离。得到化合物Ⅰ-1，白色固体，90％收率，93％ee.
(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图1、图2所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33–7.20(m,5H),7.16–7.12(m,2H),6.97–6.94(m,2H),6.77–6.75(m,2H),6.77–6.75(m,1H),4.98(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),3.45(ddd,J＝18.0,12.3,1.7Hz,1H),2.77(ddd,J＝18.0,7.9,1.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.6,142.8,139.0,129.2,129.1,127.6,126.1,119.4,113.5,63.0,45.3.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝16.0min,tR(minor)＝19.7min。
Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：
实施例2
L-1-1作为配体反应生成产物(S)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-1-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，52％收率，65％ee。
L-1-1，Ⅱ-1的结构式如下：
实施例3
L-2-2作为配体反应生成产物(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，80％收率，84％ee。
L-2-2的结构式如下：
实施例4
Cu(OTf)2和L-2-1络合作为催化剂催化反应生成产物(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1
将实施例1中Cu(OAc)2·H2O用Cu(OTf)2代替。其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，89％收率，93％ee。
实施例5
没有碱添加剂反应生成产物(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1
将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺去掉，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，33％收率，53％ee。
实施例6
三乙胺作为碱添加剂反应生成产物(R)-1,5-二苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-1
将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，83％收率，92％ee。
实施例7
间氯苯肼Ⅲ-2作为底物反应生成产物(R)-5-苯基-1-(3-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-2
将实施例1中的苯肼Ⅲ-1替换为间氯苯肼Ⅲ-2，其余同实施例1，得到化合物(R)-5-苯基-1-(3-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-2,89％收率，93％ee。
产物(R)-5-苯基-1-(3-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34–7.31(m,2H),7.27–7.22(m,3H),7.07–6.99(m,2H),6.79(s,1H),6.72–6.68(m,2H),4.98(dd,J＝12.2,7.4Hz,1H),3.49(ddd,J＝18.1,12.3,1.6Hz,1H),2.80(ddd,J＝18.1,7.4,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.4,142.2,139.9,134.9,130.1,129.4,127.9,125.9,119.1,113.6,111.3,62.5,45.4.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝13.8min,tR(major)＝15.3min.
Ⅲ-2，Ⅰ-2的结构式如下：
实施例8
对溴苯肼Ⅲ-3作为底物反应生成产物(R)-5-苯基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-3
将实施例1中的苯肼Ⅲ-1替换为对溴苯肼Ⅲ-3，其余同实施例1，得到化合物(R)-5-苯基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-3,96％收率，96％ee。
产物(R)-5-苯基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-3的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图5、图6所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33–7.29(m,2H),7.26–7.19(m,5H),6.83–6.77(m,3H),4.95(dd,J＝12.2,7.7Hz,1H),3.47(ddd,J＝18.1,12.3,1.7Hz,1H),2.79(ddd,J＝18.1,7.7,1.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.4,142.2,139.6,131.8,129.4,127.9,126.0,115.1,111.4,62.8,45.4.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝11.6min,tR (major)＝15.8min.
Ⅲ-3，Ⅰ-3的结构式如下：
实施例9
对甲基苯肼Ⅲ-4作为底物反应生成产物(R)-5-苯基-1-(4-甲基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-4
将实施例1中的苯肼Ⅲ-1替换为对甲基苯肼Ⅲ-4，其余同实施例1，得到化合物(R)-5-苯基-1-(4-甲基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-4，95％收率，94％ee。
(R)-5-苯基-1-(4-甲基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-4的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32–7.20(m,5H),6.96–6.85(m,4H),6.73(s,1H),4.93(dd,J＝12.1,8.5Hz,1H),3.44(ddd,J＝17.9,12.2,1.5Hz,1H),2.76(ddd,J＝17.9,8.4,0.9Hz,1H),2.20(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.6,143.0,138.7,129.6,129.2,128.6,127.6,126.2,113.7,63.4,45.3,20.6.HPLC(ChiralcelOJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝15.4min,tR(minor)＝18.3min.
Ⅲ-4，Ⅰ-4的结构式如下：
实施例10
2-羟乙基肼Ⅲ-5作为底物反应生成产物(R)-1-(2-羟乙基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-5
将实施例1中的苯肼Ⅲ-1替换为2-羟乙基肼Ⅲ-5，其余同实施例1，得到化合物(R)-1-(2-羟乙基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-5,86％收率，92％ee。
产物(R)-1-(2-羟乙基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑Ⅰ-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42–7.40(m,2H),7.37–7.33(m,2H),7.31–7.26(m,1H),6.82(s,1H),4.04(dd,J＝14.3,10.0Hz,1H),3.91–3.80(m,2H),3.26(br,1H),3.06(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),2.92–2.90(m,2H),2.65(ddd,J＝16.9,14.4,1.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.5,140.3,128.9,128.1,127.7,71.3,62.1,55.8,43.7.HPLC(Chiralcel AS-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝11.2min,tR(major)＝13.5min.
Ⅲ-5，Ⅰ-5的结构式如下：
实施例11
Ⅳ-2作为底物反应生成产物(R)-1-苯基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-6
将实施例1中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-2，其余同实施例1，得到化合物(R)-1-苯基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-6，92％收率，90％ee。
(R)-1-苯基-5-(2-氯苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-6的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图11、图12所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41–7.39(m,1H),7.22–7.12(m,5H),6.90–6.88(m,2H),6.79–6.75(m,2H),5.37(dd,J＝12.3,7.4Hz,1H),3.60(ddd,J＝18.1,12.3,1.7Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.1,7.4,1.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.1,139.5,139.3,132.0,130.0,129.2,128.9,127.7,127.5,119.5,113.3,59.7,43.5.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝8.8min,tR(minor)＝13.4min.
Ⅳ-2，Ⅰ-6的结构式如下：
实施例12
Ⅳ-3作为底物反应生成产物(R)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-7
将实施例1中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-3，其余同实施例1，得到化合物(R)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-7，90％收率，91％ee。
(R)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-7的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图13、图14所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25–7.21(m,2H),7.17–7.13(m,2H),7.02–6.93(m,4H),6.79–6.76(m,2H),4.98(dd,J＝12.2,7.8Hz,1H),3.45(ddd,J＝17.9,12.3,1.6Hz,1H),2.75(ddd,J＝18.0,7.8,1.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.3(d,J＝245.7Hz),145.4,139.0,138.5(d,J＝1.7Hz),129.1,127.7(d,J＝7.9Hz),119.6,116.1(d,J＝21.6Hz),113.6,62.3,45.3.HPLC(Chiralcel OJ-H, n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(minor)＝13.7min,tR(major)＝19.3min.
Ⅳ-3，Ⅰ-7的结构式如下：
实施例13
Ⅳ-4作为底物反应生成产物(R)-1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-8
将实施例1中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-4，其余同实施例1，得到化合物(R)-1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-8，91％收率，84％ee。
产物(R)-1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图15、图16所示：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21–7.12(m,4H),6.97–6.95(m,2H),6.85–6.83(m,2H),,6.77–6.74(m,2H),4.94(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.42(ddd,J＝17.9,12.2,1.7Hz,1H),2.75(ddd,J＝17.9,7.9,1.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.1,145.6,139.1,134.9,129.0,127.2,119.3,114.6,113.6,62.5,55.4,45.4.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝23.0min,tR(minor)＝27.4min.
Ⅳ-4，Ⅰ-8的结构式如下：
实施例14
Ⅳ-5作为底物反应生成产物(R)-1-苯基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-9
将实施例1中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-5，其余同实施例1，得到化合物(R)-1-苯基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-9，83％收率，87％ee。
产物(R)-1-苯基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氢吡唑Ⅰ-9的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图17、图18所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19–7.14(m,3H),7.06–7.04(m,2H),6.94–6.88(m,2H),6.82–6.78(m,2H),5.23(dd,J＝11.8,7.6Hz,1H),3.40(ddd,J＝17.8,11.9,1.6Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.9,7.6,1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.4,145.6,139.5,129.0,127.1,124.9,124.2,119.9,114.0,59.1,45.5.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝24.0min,tR(minor)＝29.6min.
Ⅳ-5，Ⅰ-9的结构式如下：
实施例15-28
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性4,5-二氢吡唑类化合物，其反应式为：
实施例里15～28中，当R1和R2分别被替换，其产率和对映体过量值如表1所示： 表1
| 实施例 | R1 | R2 | 产率(％) | 对映体过量(％) |
| 1 | Ph | Ph | 90 | 93 |
| 15 | o-ClPh | Ph | 63 | 93 |
| 16 | p-ClPh | Ph | 86 | 96 |
| 17 | p-FPh | Ph | 89 | 94 |
| 18 | p-CF3Ph | Ph | 83 | 95 |
| 19 | o-MePh | Ph | 72 | 93 |
| 20 | p-CH3OPh | Ph | 91 | 94 |
| 21 | Ph | m-ClPh | 91 | 94 |
| 22 | Ph | p-ClPh | 89 | 93 |
| 23 | Ph | p-BrPh | 93 | 92 |
| 24 | Ph | p-CF3Ph | 88 | 91 |
| 25 | Ph | p-CH3Ph | 87 | 92 |
| 26 | Ph | 2-萘基 | 97 | 95 |
| 27 | Ph | 甲基 | 83 | 93 |
| 28 | Ph | 苄基 | 85 | 94 |
Claims (10)
1.一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化肼类化合物和炔丙基类化合物通过不对称[2+3]环加成反应合成，
反应方程式为：
式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基；
X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，取代苯基羧酸酯、取代苯基碳酸酯、取代苯基磺酸酯或取代苯基磷酸酯；
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性4,5-二氢吡唑类化合物的制备：将肼类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，室温搅拌反应1-24小时；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性4,5-二氢吡唑类化合物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01-100％：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0-10：1；
所述肼类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2：1。
2.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述手性4,5-二氢吡唑类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；
C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基或氰基。
3.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种。
4.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
5.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述手性P,N,N-配体结构式为：
式中：R3，R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；
R5，R6为H、卤素、烷基和环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基、酰基或硝基；
R7为烷基、环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团。
6.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱。
7.按照权利要求6所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述碱添加剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、或NaHCO3。
8.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为室温；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。
9.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1-10％；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1.2:1；
所述肼类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1.2:1。
10.按照权利要求1所述一种制备手性4,5-二氢吡唑类化合物的方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种；所述反应介质为甲醇、二氯甲烷中的至少一种。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A novel methodology for synthesis of dihydropyrazole derivatives as potential anticancer agents;Xu Wang，等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20140122;第12卷(第13期);第2028-2032页 * |
| Copper-catalyzed enantioselective propargylic substitution of propargylic acetates with enamines;Bo Wang，等;《RSC Advances》;20141008;第53216-53219页 * |
| Enantioselective Copper-Catalyzed Decarboxylative Propargylic Alkylation of Propargyl b-Ketoesters with a Chiral Ketimine P,N,N-Ligand;Fu-Lin Zhu，等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20131218;第1410-1414页 * |
| Highly Diastereo- and Enantioselective Cu-Catalyzed [3 + 3] Cycloaddition of Propargyl Esters with Cyclic Enamines toward Chiral Bicyclo[n.3.1] Frameworks;Cheng Zhang，等;《Journal of the American Chemical Society》;20120530;第9585-9588页 * |
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