CN107540667B - 一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法，该化合物具有如(I)所示的结构，制备方法是在惰性气体环境中，将对甲苯磺酰胺取代的1,6‑烯炔1和含氟碘代烷烃、铜催化剂、还原剂、活化剂、溶剂加入到反应器中，在40‑50℃下反应12‑24小时；反应结束后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，粗产品经重结晶或柱层析得到吡咯烷衍生物2。

Description

一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物分子或中间体的制备方法，具体是一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯烷衍生物广泛应用于生物、农药、医药等研究领域，是合成喹诺酮类抗菌药物、降血压药物、降糖药物及抗肿瘤药物的关键中间体。关于其骨架的合成一直是药物合成和有机合成的热点之一。传统多取代的吡咯烷的合成方法存在合成步骤多，产率低，成本高等问题。在药物分子中引入含氟切块，可以显著改进有机化合物分子的脂溶性、代谢稳定性和生物药效率(Biomedicinal Aspects of Fluorine Chemistry；R.Filler,Y.Kobayashi,Ed.；Elsevier:Amsterdam,1982)。到目前为止，关于含氟吡咯烷的合成方法报道的很少(Y.-Q.Wang,Y.-T.He,L.-L.Zhang,X.-X.Wu,X.-Y.Liu and Y.-M.Liang,Org.Lett.,2015,17,4280)。因此，含氟多取代吡咯烷化合物的合成方法值得进一步深入研究。
发明内容
鉴于上述现有技术存在缺陷以及含氟吡咯烷合成方法报道有限，本发明的目的在于提供一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法，能够缩短合成路线，丰富吡咯烷化合物的结构多样性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法，以对甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烃为反应底物，廉价的铜盐为催化剂，锌粉为还原剂，乙酸为锌粉活化剂，制备得到含氟多取代吡咯烷衍生物；反应方程式如下：
Figure GDA0002353321420000011
其中，R1为H,C1-C8的烷基；R2为H,C1-C8的烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、吡啶；R3为C1-C8的含氟取代的烷基。
具体操作步骤如下：
在惰性气体环境中，将对甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烃、铜催化剂、还原剂、活化剂、溶剂加入到反应器中，在40-50℃下反应12-24小时；反应结束后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，粗产品经重结晶或柱层析得到吡咯烷衍生物2。
以上所述惰性气体为氩气或氮气；
铜催化剂为溴化铜、氯化铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；
还原剂为锌粉，活化剂为乙酸；
溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
反应温度为40-50℃；反应时间为12-24小时。
本发明具有以下优点：
1)催化剂和还原剂廉价易得；
2)反应条件温和，反应操作简单。
具体实施方案：
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：
(E)-4-benzylidene-3-methyl-3-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-1-tosylpyrrolidine的制备方法，其合成路线如下：
Figure GDA0002353321420000021
实施例一：
(E)-4-benzylidene-3-methyl-3-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-1-tosylpyrrolidine的制备方法，按如下步骤进行：
在惰性气体环境中，在25mL的反应瓶中加入对甲苯磺酰胺烯炔衍生物1a(1.0mmol,339mg)、全氟代碘丁烷(2.0mmol,692mg)、CuBr2(20％,45mg)、锌粉(3.0mmol,192mg)、乙酸(3.0mmol,180mg),然后加入10mL二氯甲烷，反应体系在40-50℃油浴中反应24小时；反应结束后用旋转蒸发仪旋去溶剂，粗产品经柱层析得到含氟吡咯烷化合物386mg,产率69％。所得化合物熔点112-113.5℃，核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.27(m,3H),7.07-7.09(m,2H),6.52(s,1H),4.11-4.15(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.35-3.37(m,1H),3.10-3.13(m,1H),2.46(s,3H),2.09-2.21(m,1H),1.83-1.96(m,1H),1.35(s,3H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):143.9,135.9,132.4,129.8,128.4,127.9,127.7,127.5,126.9,124.1,60.4,60.3,52.8,43.3,36.5,36.3(t,J＝20Hz),36.1,25.2,25.1,21.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-81.17(3,3F),-110.37—-109.59(m,2F),-113.2—-112.49(m,2F),-125.13—-125.03(m,1F),-125.96—-125.84(m,1F)；红外IR(cm-1):2991,2944,2868,1344,1224,1160,1156,1045,833,745,663；高分辨质谱HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H23F9NO2S+(M+H)+:560.13003,found 560.12994.
实施例二：
(E)-4-benzylidene-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-3-methyl-1-tosylpyrrolidine的制备方法，其合成路线如下：
Figure GDA0002353321420000031
实施例二：
(E)-4-benzylidene-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-3-methyl-1-tosylpyrrolidine的制备方法，按如下步骤进行：
在惰性气体环境中，在25mL的反应瓶中加入对甲苯磺酰胺烯炔衍生物1a(1.0mmol,339mg)、全氟代碘丙烷(2.0mmol,592mg)、CuBr2(20％,45mg)、锌粉(3.0mmol,192mg)、乙酸(3.0mmol,180mg),然后加入10mL二氯甲烷，反应体系在40-50℃油浴中反应24小时；反应结束后用旋转蒸发仪旋去溶剂，粗产品经柱层析得到含氟吡咯烷化合物356mg,产率70％。所得化合物熔点94-95℃，核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.28(m,3H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(s,1H),4.10-4.14(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.34-3.37(m,1H),3.11-3.14(m,1H),2.46(s,3H),2.10-2.24(m,1H),1.84-1.98(m,1H),1.34(s,3H)；核磁13C NMR(100MHz,CDCl3):143.9,135.9,132.4,129.5,128.4,128.2,127.9,127.4,124.1,60.3,52.8,43.2,36.3,36.1,35.9,25.2,21.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-80.40(s,3F),-111.16—-110.38(m,1F),-114.17—-113.43(m,1F),-129.26—-127.65(m,2F)；红外IR(cm-1):2966,2854,1348,1226,1160,1089,1039,827,741；高分辨质谱HRMS(ESI)m/z calcd for C23H23F7NO2S+(M+H)+:510.13322,found510.13379.
实施例三：
(E)-3-methyl-3-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-4-(thiophen-2-ylmethylene)-1-tosylpyrrolidine的制备方法，其合成路线如下：
Figure GDA0002353321420000032
实施例三：
(E)-3-methyl-3-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropentyl)-4-(thiophen-2-ylmethylene)-1-tosylpyrrolidine的制备方法，按如下步骤进行：
在惰性气体环境中，在25mL的反应瓶中加入对甲苯磺酰胺烯炔衍生物2a(1.0mmol,345mg)、全氟代碘丁烷(2.0mmol,692mg)、CuBr2(20％,45mg)、锌粉(3.0mmol,192mg)、乙酸(3.0mmol,180mg),然后加入10mL二氯甲烷，反应体系在40-50℃油浴中反应24小时；反应结束后用旋转蒸发仪旋去溶剂，粗产品经柱层析得到含氟吡咯烷化合物424mg,产率75％。所得化合物熔点100-102℃,核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.30(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.83-6.84(m,1H),6.44(s,1H),4.04-4.08(m,1H),3.78-3.83(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.16-3.19(m,1H),2.51-2.66(m,1H),2.47(s,3H),2.04-2.17(m,1H),1.48(s,3H)；核磁13CNMR(100MHz,CDCl3):145.5,144.0,136.8,131.9,128.0,127.9,127.8,127.1,126.3,116.5,60.8,53.5,43.2,35.4,35.2,35.0,29.7,24.1,24.0,21.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-81.09(s,3F),-110.04—-109.27(m,2F),-113.44—-112.69(m,2F),-125.88—-124.76(m,2F)；红外IR(cm-1):2948,2854,1348,1223,1155,1133,1093,1046,834,816,741；高分辨质谱HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H21F9NO2S2 +(M+H)+:566.08645,found 566.08716.

Claims (3)

1.一种含氟多取代吡咯烷衍生物的制备方法：
以对甲苯磺酰胺取代的1,6烯炔1、含氟碘代烷烃为原料，合成含氟多取代吡咯烷2，反应式如下：
Figure FDA0002353321410000011
其中，R1为H,C1-C8的烷基；R2为H,C1-C8的烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、吡啶；R3为C1-C8的含氟取代的烷基；铜催化剂为溴化铜、氯化铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种；活化剂为乙酸。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是，包括以下工艺步骤：
在惰性气体环境中，将对甲苯磺酰胺取代的1,6-烯炔1和含氟碘代烷烃、铜催化剂、锌粉、乙酸、溶剂加入到反应器中，在40-50℃下反应12-24小时；反应结束后，用旋转蒸发仪旋干溶剂，粗产品经重结晶或柱层析得到吡咯烷衍生物2。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溶剂为二氯甲烷。
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