CN104513117B - 一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 - Google Patents

一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

一种手性β‑乙炔基酮的催化不对称合成方法，以手性铜催化剂催化β‑酮酸炔丙酯类化合物的分子内不对称脱羧反应合成手性β‑乙炔基酮化合物；采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N‑三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性β‑乙炔基酮化合物，其对映体过量百分数高达98%。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

Description

一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法。
背景技术
β-乙炔基酮化合物是合成吡喃，呋喃、吡咯及许多活性天然产物的重要原料[(a)Lin,M.;Hao,L.;Ma,R.-D.;Zhan,Z.-P.Synthesis2010,2345.(b)Zhang,X.-M.;Tu,Y.-Q.;Jiang,Y.-J.;Zhang,Y.-Q.;Fan,C.-A.;Zhang,F.-M.Chem.Commun.2009,4726.(c)Belting,V.;Krause,N.Org.Biomol.Chem.2009,7,1221.(d)Zhan,Z.-P.;Cai,X.-B.;Wang,S.-P.;Yu,J.-L.;Liu,H.-J.;Cui,Y.-Y.J.Org.Chem.2007,72,9838.(e)Nishibayashi,Y.;Yoshikawa,M.;Inada,Y.;Milton,M.D.;Hidai,M.;Uemura,S.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2681.(f)Wipf,P.;Rahman,L.T.;Rector,S.R.J.Org.Chem.1998,63,7132.(g)Arcadi,A.;Rossi,E.Tetrahedron1998,54,15253.]。这类化合物的合成主要通过两个途径：1）利用炔丙基亲电试剂与烯醇间烷基化反应制备[(a)Inada,Y.;Nishibayashi,Y.;Uemura,S.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7715.(b)Matsuda,I.;Komori,K.-I.;Itoh,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,9072.(c)Nishibayashi,Y.;Wakiji,I.;Ishii,Y.;Uemura,S.;Hidai,M.J.Am.Chem.Soc.2001,123,3393.(d)Hennion,G.F.;Quinn,F.X.J.Org.Chem.1970,35,3054.]；2）利用炔与α,β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成反应制备[(a)Shibata,I.;Kano,T.;Kanazawa,N.;Fukuoka,S.;Baba,A.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1389.(b)Yamaguchi,M.;Hayashi,A.;Hirama,M.Chem.Lett.1992,21,2479.(c)Fujishima,H.;Takada,E.-I.;Kara,S.;Suzuki,A.Chem.Lett.1992,21,695.]。由于在合成此类化合物的过程中会涉及到一个或两个碳手性中心的形成，因此如何立体选择性地合成手性β-乙炔基酮化合物成为当前该领域研究的热点和难点课题。目前仅有一篇文献报道利用手性铜催化剂催化炔丙基亲电试剂与烯胺间烷基化反应能立体选择性地制备手性β-乙炔基酮化合物[Fang,P.;Hou,X.-L.Org.Lett.2009,11,4612.]。但该反应需要预先制备空气敏感且不稳定的烯胺，且反应的立体选择性也不尽如人意，从经济性、选择性及合成效率等方面还存在很大缺陷。因此，发展新的不对称催化过程，高立体选择性地构建手性β-乙炔基酮化合物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过铜催化的β-酮酸炔丙酯类化合物的分子内不对称脱羧反应来合成手性β-乙炔基酮化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：以手性铜催化剂催化β-酮酸炔丙酯类化合物的分子内不对称脱羧反应合成手性β-乙炔基酮化合物。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性β-乙炔基酮化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。所述C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、及苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述β-酮酸炔丙酯类化合物具有以下结构：
式中：R1，R2为与结构式I、II中R1，R2相同基团。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性铜催化剂的制备方法：氮气保护下，铜盐和手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌1-2h制备得到；铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比在10：1至1：10（优选为1：1至1：2）；反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃中的至少一种（优选为甲醇、甲苯、二氯甲烷中的至少一种）。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种（优选为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种）。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性P,N,N-配体具有以下结构特征：
式中：R3，R4为H，C1～C10烷基，C3～C8环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基等；R5，R6为H，卤素，烷基，环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基等；R7为烷基、环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或以上氧、硫、氮原子的五员或六员杂环芳香基团等。
为实现合成结构式I，II所述化合物的目的，本发明以铜盐和手性P,N,N-配体形成的配合物为催化剂，采取以下合成技术方案：
所述催化反应的反应条件：
温度：-78-200℃（优选为0℃或室温）；
溶剂：质子性溶剂（优选为甲醇、甲苯、二氯甲烷中至少一种）；
压力：0-100大气压（优选为常压）；
时间：>0.1小时（优选为12小时）。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述的催化反应添加的碱，包括各种无机碱或有机碱，优先选为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等；碱添加剂的摩尔量为β-酮酸炔丙酯类化合物的0-10倍（优选为0-1.5倍）。
本发明提供的手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，所述手性铜催化剂与β-酮酸炔丙酯类化合物的摩尔用量比为0.01-100mol%（优选为1-10mol%）。
本发明具有以下优点：
1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。
2、起始原料廉价易得，避免使用空气敏感或不稳定的反应物。
3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
4、比较传统的方法，该方法可以方便地合成各种取代的β-乙炔基酮化合物
附图说明
图1手性β-乙炔基酮化合物Ⅱ-1的核磁氢谱图；
图2手性β-乙炔基酮化合物Ⅱ-1的核磁碳谱图；
图3化合物Ⅳ的核磁氢谱图；
图4化合物Ⅳ的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1：Cu(CH3CN)4BF4和L-1原位络合做为催化剂催化反应，合成手性β-乙炔基酮化合物Ⅱ-1。
在反应瓶中加入金属前体Cu(CH3CN)4BF4（0.015mmol，5mol%）及手性配体L-1(0.0165mmol，5.5mol%)，氮气保护下加入0.6毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将反应体系冷至0℃将β-酮酸炔丙酯Ⅲ-1(0.3mmol,1equiv)和N,N-二异丙基乙基胺(0.36mmol,1.2equiv)溶于0.6毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，0℃搅拌反应12h。反应完毕，淬灭反应，萃取。干燥，减压旋蒸，柱分离。白色固体，93%收率,92%ee.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.29(s,1H),3.36-3.41(m,1H),3.60-3.66(m,1H),4.48(s,1H),7.28-7.98(m,10H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ32.6,47.1,71.0,85.3,127.2,127.5,128.1,128.6,128.7,133.3,136.6,140.6,196.7.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=95/5,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)=39.6min,tR(minor)=29.2min。
实施例2：(S)-BINAP(L-2)作为配体反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-1用配体L-2代替，Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OAc)2·H2O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1。38%收率，<10%ee。
实施例3：L-3作为配体反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-1用配体L-3代替，Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OAc)2·H2O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1。92%收率，12%ee。
实施例4：L-4作为配体反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-1用配体L-4代替，Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OAc)2·H2O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1。85%收率，55%ee。
实施例5：L-5作为配体反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-1用配体L-5代替，Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OAc)2·H2O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1。90%收率，65%ee。
实施例6：L-6作为配体反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-1用配体L-6代替，Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OAc)2·H2O代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1。91%收率，68%ee。
实施例7：L-1作为配体，常温下反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中0℃改为室温25℃。其余同实施例1。得到化合物Ⅱ-1，94%收率，84%ee。
实施例8：CuI和L-1催化反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4BF4用CuI代替，温度为室温，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，85%收率，60%ee。
实施例9：CuCl和L-1催化反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4BF4用CuCl代替，温度为室温，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，84%收率，55%ee。
实施例10：没有碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺去掉，没有得到产物。
实施例11：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺替换为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，85%收率，71%ee。
实施例12：三乙胺作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，92%收率，94%ee。
实施例13：二氯甲烷作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的甲醇溶剂替换为二氯甲烷，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，95%收率，94%ee。
实施例14：四氢呋喃作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的甲醇溶剂替换为四氢呋喃，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，92%收率，92%ee。
实施例15：甲苯作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，96%收率，95%ee。
实施例16：Ⅲ-2作为底物反应生成产物Ⅱ-2
将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺，将β-酮酸炔丙酯Ⅲ-1替换为Ⅲ-2。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-2，96%收率，94%ee。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.30(d,J=2.5Hz,1H),3.32-3.37(m,1H),3.55-3.61(m,1H),4.44-4.48(m,1H),7.27-7.50(m,7H),7.88-7.90(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ32.7,47.0,71.3,85.1,127.3,127.5,128.8,128.9,129.6,134.9,139.7,140.4,195.6.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=90/10,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)=10.5min,tR(minor)=11.7min.
实施例17：Ⅲ-3作为底物反应生成产物Ⅱ-3
将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺，将β-酮酸炔丙酯Ⅲ-1替换为Ⅲ-3。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-3，92%收率，95%ee。.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.30(s,1H),3.32-3.37(m,1H),3.56-3.62(m,1H),4.45(s,1H),7.29-7.56(m,7H),7.82-7.93(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ32.6,47.1,71.2,85.0,126.2,127.3,127.4,128.3,128.8,129.9,133.2,135.0,138.1,140.3,195.5。HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=90/10,0.8ml/min,230nm,40℃):tR(major)=24.7min,tR(minor)=18.5min.
实施例18：Ⅲ-4作为底物反应生成产物Ⅱ-4
将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺，将β-酮酸炔丙酯Ⅲ-1替换为Ⅲ-4。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-4，96%收率，95%ee。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(d,J=2.4Hz,1H),3.37-3.43(m,1H),3.60-3.66(m,1H),4.52-4.56(m,1H),7.45-7.95(m,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ32.4,46.7,71.6,84.4,124.1(q,J=270Hz),125.6(q,J=4Hz),128.0,128.1,128.7,129.5(q,J=32Hz),133.5,136.7,144.6,196.2.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=85/15,1.0ml/min,230nm,40℃):tR(major)=7.78min,tR(minor)=7.17min.
实施例19：Ⅲ-5作为底物反应生成产物Ⅱ-5
将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，N,N-二异丙基乙基胺替换为三乙胺，将β-酮酸炔丙酯Ⅲ-1替换为Ⅲ-5。其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-5，94%收率，96%ee。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.36(s,1H),3.45-3.50(m,1H),3.67-3.73(m,1H),4.64-4.68(m,1H),7.44-7.98(m,12H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ32.8,47.0,71.3,85.3,125.6,125.9,126.2,126.2,127.6,127.8,128.1,128.5,128.6,132.6,133.3,133.4,136.6,137.9,196.7.HPLC(ChiralcelOJ-H,n-hexane/i-PrOH=85/15,1.0ml/min,230nm,40℃):tR(major)=30.1min,tR(minor)=20.9min.
实施例20-39：反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性β-乙炔基酮化合物，
见表1：
表1
序号 R1 R2 产率(%) 对映体过量(%)
1 Ph Ph 96 95
20 o-ClPh Ph 65 93
21 p-FPh Ph 94 95
22 p-BrPh Ph 95 95
23 p-NO2Ph Ph 96 94
24 p-CH3Ph Ph 93 95
25 p-OMePh Ph 95 93
26 2-萘基 Ph 95 96
27 6-甲氧基-2-萘基 Ph 96 98
28 2-噻吩基 Ph 91 95
29 乙基 Ph 85 86
30 甲基 Ph 88 85
31 苄基 Ph 90 83
32 Ph m-ClPh 95 96
33 Ph o-ClPh 92 93
34 Ph p-FPh 96 94
35 Ph p-BrPh 93 95
36 Ph p-CF3Ph 96 95
37 Ph p-CH3Ph 91 89
38 Ph p-OMePh 94 86
39 Ph 2-噻吩基 92 88
实施例40：手性β-乙炔基酮化合物的应用—抗真菌活性药物三氮唑类化合物的合成
准确称取CuTc(1.9mg，0.01mmol)于休朗克管中，换气三次，加入1mL甲苯，然后加入1,3二苯基-4-戊炔-1-酮（23.4mg，0.1mmol），搅拌均匀，缓慢加入对甲苯磺酰基叠氮，室温反应12h，TLC监测反应，反应完成直接柱层析分离，得到产物Ⅳ，白色固体，85%收率，95%ee。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.45(s,3H),3.60-3.66(m,1H),4.09-4.16(m,1H),4.90-4.93(m,1H),7.25-7.57(m,10H),7.83(s,1H),7.92-7.98(m,4H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ21.8,37.7,44.3,121.3,127.1,127.9,128.0,128.5,128.7,128.8,130.4,133.0,133.2,136.7,141.9,147.1,149.9,197.3。HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH=50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)=13.7min,tR(minor)=11.4min.[α]D 25=21.0(c0.25,CH2Cl2)。

Claims (8)

1.一种手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，以手性铜催化剂催化β-酮酸炔丙酯类化合物的分子内不对称脱羧反应合成手性β-乙炔基酮化合物；
所述手性β-乙炔基酮化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；
所述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、及苄基上的取代基为C1-C40的烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、氰基中的至少一种；
所述β-酮酸炔丙酯类化合物具有以下结构：
式中：R1，R2为与结构式I、II中R1，R2相同基团；
所述手性铜催化剂的制备方法：铜盐和手性P,N,N-配体在反应介质中反应制备得到；
所述手性P,N,N-配体具有以下结构特征：
式中：R3，R4为H，C1～C10烷基，C3～C8环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基中的一种；
R5，R6为H，卤素，烷基，环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基中的一种；
R7为烷基、环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团中的一种；
铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比在10：1至1：10；
反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃中的至少一种。
2.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性铜催化剂的制备方法的反应介质为甲醇、甲苯、二氯甲烷中的至少一种。
3.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
4.按照权利要求3所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
5.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述催化反应的反应条件：
温度：-78-200℃；
溶剂：质子性溶剂；
压力：0-100大气压；
时间：>0.1小时。
6.按照权利要求5所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述催化反应的反应条件：
温度：0℃或室温；
溶剂：甲醇；
压力：常压；
时间：12小时。
7.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的催化反应添加的碱，为各种无机碱或有机碱，碱添加剂的摩尔量为β-酮酸炔丙酯类化合物的1.5-10倍。
8.按照权利要求1所述手性β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性铜催化剂与β-酮酸炔丙酯类化合物的摩尔用量比为1-10mol％。
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