CN112142616B - 一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种α,α‑二取代的含手性季碳中心的α‑苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，涉及一种由噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯通过一锅两步(分子内脱羧炔丙基取代，随后置于室温醇解)的过程来制备α,α‑二取代的含手性季碳中心的α‑苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地制备各种官能团化的α,α‑二取代的含手性季碳中心的α‑苯甲酰氨基酸甲酯类化合物，其非对映体过量比高达99:1，对映体过量百分数高达99％。本发明具有操作步骤简单、原料易制备、底物适用范围广、非对映及对映选择性高等特点。

Description

一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类 化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α- 苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法。
背景技术
氨基酸及其衍生物作为一类重要的结构单元而广泛存在于各种天然产物及生物活性药物分子中。手性氨基酸还是许多手性配体、有机催化剂的重要合成中间体。[(a)Angle,S.R.；Henry,R.M.J.Org.Chem.1997,62,8549.(b)Humphrey, J.M.；Chamberlin,A.R.Chem.Rev.1997,97,2243.(c)Bommarius,A.S.；Schwarm, M.；Drauz,K.J.Mol.Catal.B:Enzymatic 1998,5,1.(d)Paruszewski,R.；Strupinska, M.；Stables,J.P.；Swiader,M.；Czuczwar,S.；Kleinrok,Z.；Turski,W.Chem.Pharm. Bull.2001,49,629.(e)Fedi,V.；Altamura,M.；Balacco,G.；Canfarini,F.；Criscuoli, M.；Giannotti,D.；Giolitti,A.；Giuliani,S.；Guidi,A.；Harmat,N.J.S.；Nannicini,R.； Pasqui,F.；Patacchini,R.；Perrotta,E.；Tramontana,M.；Triolo,A.；Maggi,C.A.J. Med.Chem.2004,47,6935.(f)Yurek-George,A.；Habens,F.；Brimmell,M.； Packham,G.；Ganesan,A.J.Am.Chem.Soc.2004,126,1030.(g)Noisier,A.F.M.； Brimble,M.A.Chem.Rev.2014,114,8775.(h)Kiss,L.；Mándity,I.M.；
Figure RE-GDA0002209280710000011
F. Amino Acids.2017,49,1441.]因此，对手性α-氨基酸进行高效的合成一直以来都是科研工作者们广泛研究的重点，也是有机合成领域的热点之一。手性α-氨基酸的合成方法[(a)Maruoka,K.；Ooi,T.Chem.Rev.2003,103,3013.(b)Aurelio, L.；Brownlee,R.T.C.；Hughes,A.B.Chem.Rev.2004,104,5823.(c)Nájera,C.； Sansano,J.M.Chem.Rev.2007,107,4584.(d)Metz,A.E.；Kozlowski,M.C.J.Org.Chem.2015,80,1.]包括：天然手性化合物衍生化法(Hong,Y.Y.；Liao,B.R.；Liu, B.etal.Chem,2000,20,367.)、外消旋体拆分法(Clive,D.L.；Etkin,N. Tetrahedron Lett,1994,35,2459)、酶催化法(Seelbach K.；Kraglb U.Enzyme Microb Technol,1997,20,389.Kimura,T.；Vassilev,V.P.；Shen,G.J.；et al.J Am Chem Soc.1997,119,11734.)、催化不对称合成法[(a)Fu,P.；Snapper,M.L.； Hoveyda A.H.J.Am.Chem.Soc.2008,130,5530.(b)Niwa,Y.；Shimizu,M.J.Am. Chem.Soc,2003,125,3720.(c)Shang,G.；Yang,Q.；Zhang,X.M.Angew.Chem.Int. Ed.2006,45,6360.(d)Li,G.L.；Liang,Y.X.Antilla,J.C.J.Am.Chem.Soc,2007, 129,5830.(e)Peulecke,N.；Yakhvarov,D.G.；Heinicke.J.W.Eur.J.Inorg.Chem. 2019,1507.(f)Agirre,M.；Arrieta,A.；Arrastia,I.；Cossio,F.P.Chem.Asian.J.2019, 14,44.(g)Fustero,S.；Sedgwick,D.M.；Roman,R.；Barrio,P.Chem.Commun.2018, 54,9706.(h)Bi,J.；Ma,R.；Yang,J.Chinese.J.Org.Chem.2018,38,2553.(i)Wang, Y.；Song,X.；Wang,J.；Moriwaki,H.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Amino Acids.2017, 49,1487.(j)Liu,Y.；Arumugam,N.；Almansour,A.I.；Kumar,R.S.；Maruoka,K. Chem.Rec.2017,17,1059.(k)Echeverria,P.G.；Ayad,T.；Phansavath,P.； Ratovelomanana,V.V.Synthesis-Stuttgart.2016,48,2523.]等方法。在这些方法中理想的手性α-氨基酸的制取方法是酶催化法和催化不对称合成。酶催化法与其他方法相比，其优点是转化率高，无需高温、高压，强酸、强碱处理，清洁无污染，但是其生产收率不如催化不对称合成法。因此，催化不对称合成法依然是未来合成手性α-氨基酸的主攻方向。另外，虽然各种各样α取代的手性α-氨基酸及其衍生物的合成相继被报道[(a)Simlandy,A.K.；Ghosh,B.；Mukherjee,S. Org Lett.2019,21,3361.(b)Yan,J.；Chen,M.；Sung,H.H.；Williams,I.D.；Sun,J. Chem.Asian J.2018,13,2440.(c)Teegardin,K.A.；Gotcher,L.；Weaver,J.D.Org Lett.2018,20,7239.(d)Pinheiro,D.L.J.；Nielsen,D.U.；Amarante,G.W.；Skrydstrup,T.J.Catal.2018,364,366.(e)Finkbeiner,P.；Weckenmann,N.M.； Nachtsheim,B.J.Org.Lett.2014,16,1326.(f)Zhang,J.；Yu,P.；Li,S.-Y.；Sun,H.； Xiang,S.-H.；Wang,J.；Houk,K.N.；Tan,B.Science.2018,361,8707.(g)Kang,Q-K, Selvakumar,S.；Maruoka,K.Org Lett.2019,21,2294.(h)Zhang,J.；Huo,X.；Li,B.； Chen,Z.；Zou,Y.；Sun,Z.；Zhang,W.Adv.Synth.Cat.2019,361,1130.(i)Yeung,K.； Talbot,F.J.T.；Howell,G.P.；Pulis,A.P.；Procter,D.J.ACS Catal.2019；9,1655.(j) Noisier,A.F.M.；Brimble,M.A.Chem.Rev.2014,114,8775.(k)Michaux,J.；Niel,G.； Campagne,J.-M.Chem.Soc.Rev.2009,38,2093.]。但是直接通过不对称炔丙基取代来构建α取代的手性α-氨基酸及其衍生物则鲜有报道(Finkbeiner,P.； Weckenmann,N.M.；Nachtsheim,B.J.Org Lett.2014,16,1326.)。本发明通过铜催化的不对称脱羧炔丙基取代反应实现了一种炔丙基取代的2-位含有手性季碳中心的苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的直接构建，对于进一步丰富α取代的手性α- 氨基酸及其衍生物的合成及其应用具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，通过铜催化的由恶唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯经一锅两步(分子内脱羧炔丙基取代，随后置于室温醇解)的过程来制备α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法。本发明具有操作步骤简单、原料易制备、反应条件温和、底物适用范围广和非对映及对映选择性高等特点。
本发明提供了一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，在碱性添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化由恶唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯通过不对称分子内脱羧炔丙基取代，室温醇解反应来合成α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物。
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性三齿配体按摩尔比 1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；
所述手性三齿配体为手性三齿P,N,N-配体(L-2或L-3)或手性三齿N,N, N-配体(L-1)；
(2)α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的制备：将由恶唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯类化合物和碱性添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃或-40℃或-60℃下搅拌反应不少于10小时，随后置于室温下搅拌反应不少于2小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与碳酸炔丙酯类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱性添加剂与碳酸炔丙酯类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、叔戊醇、甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物具有以下结构之一：
Figure RE-GDA0002209280710000041
Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体，Ⅲ和Ⅳ互为对映异构体，Ⅰ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体，Ⅱ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体。式中：R1,R2，R3为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述由恶唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯具有以下结构：
Figure RE-GDA0002209280710000051
式中：R1，R2，R3为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的 C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40 的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5 个。
所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、 CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4或 Cu(CH3CN)4PF6中的一种或两种以上。
所述手性P,N,N-配体(L-2或L-3)或手性三齿N,N,N-配体(L-1)具有以下结构特征之一：
Figure RE-GDA0002209280710000052
式中：R4，R5为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40 的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5 个；
R6，R7为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基或硝基；
R8为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述的碱性添加剂为各种无机碱或有机碱：为iPr2NEt、NEt3、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、tBuOK、KOH、K2CO3、K3PO4、NaOH、Na2CO3、NaHCO3或Cs2CO3中的一种或两种以上。优选iPr2NEt、Et3N、Cs2CO3或K2CO3。
所述的催化反应条件为：
温度：-60℃～25℃；优选-20℃和室温；
反应介质：质子性溶剂；优选甲醇；
压力：常压；
时间：>2.0小时；优选14小时。
所述手性铜催化剂与碳酸炔丙基酯类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱性添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
本发明的反应方程式为：
Figure RE-GDA0002209280710000061
本发明具有以下优点：
1、反应收率高、区域及立体选择性好，反应条件温和。
2、起始原料易制备。
3、手性配体合成简便，催化剂制备容易，催化剂载量低。
4、相比于传统方法，该方法可以高效地合成各种官能化的α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备的2-苯甲酰氨基-3-甲基-2-苯基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的2-苯甲酰氨基-3-甲基-2-苯基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例12制备的2-苯甲酰氨基-3-甲基-2-(4-甲基)苯基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ -2的核磁共振氢谱；
图4为实施例12制备的2-苯甲酰氨基-3-甲基-2-(4-甲基)苯基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ -2的核磁共振核磁共振碳谱；
图5为实施例13制备的2-苯甲酰氨基-2,3-二甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例13制备的2-苯甲酰氨基-2,3-二甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例14制备的2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-4 的核磁共振氢谱；
图8为实施例14制备的14制备的2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例15制备的2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例15制备的2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例16制备的2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-乙基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-6 的核磁共振氢谱；
图12为实施例16制备的2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-乙基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-6 的核磁共振碳谱；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
Cu(CH3CN)4BF4和L-2-1络合作为催化剂催化反应，生成含有两个连续手性中心的2-苯甲酰氨基-3-甲基-2-苯基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-1。
在反应瓶中加入金属前体Cu(CH3CN)4BF4(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将反应管移至-20℃的恒温反应冷冻机中，将5-(2,4-二苯基) 噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-1(0.3mmol，1.0equiv)和iPr2NEt(0.6mmol，2.0equiv) 溶于2.0mL无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应12h，随后置于室温反应2h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得白色固体，95％收率， 13.3/1dr,96％ee。产物Ⅰ-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.5Hz,2H),7.59–7.49(m,3H),7.45(t,J＝7.4Hz, 2H),7.41–7.28(m,3H),7.19(brs,1H),4.18–4.03(m,1H),3.75(s,3H),2.06(d,J ＝2.3Hz,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.0,166.8, 137.7,134.4,131.9,128.7,128.3,128.2,127.1,126.8,84.5,71.9,67.6,52.9,34.0, 17.3.HPLC(Daicel ChiralcelOJ-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝65/35,0.8 ml/min,254nm,40℃):tR(majorenantiomer)＝19.3min,tR(minor enantiomer)＝ 35.7min。
Ⅴ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000091
实施例2
L-1-1作为配体反应生成产物Ⅱ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-1-1代替，温度为0℃搅拌反应12h，随后置于室温反应2h，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，81％收率，1.3/1 dr，91％ee。
L-1-1的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000092
实施例3
L-3-1作为配体反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-3-1代替，温度为0℃搅拌反应12h，随后置于室温反应2h，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，86％收率，3.8/1 dr，80％ee。
L-3-1的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000101
实施例4
Cu(OAc)2·H2O和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OAc)2·H2O代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，87％收率，11.5/1dr，95％ee。
实施例5
CuOTf·0.5C6H6和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中Cu(CH3CN)4BF4用CuOTf·0.5C6H6代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，90％收率，11.5/1dr，96％ee。
实施例6
Cu(OTf)2和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OTf)2代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，86％收率，13.3/1dr，97％ee。
实施例7
Cu(MeCN)4ClO4和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4BF4用Cu(MeCN)4ClO4代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，93％收率，19/1dr，99％ee。
实施例8
Cu(MeCN)4PF6和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cu(CH3CN)4BF4用Cu(MeCN)4PF6代替，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，98％收率，19/1dr，98％ee。
实施例9
TEA作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的iPr2NEt替换为TEA，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1， 71％收率，11.5/1dr，96％ee。
实施例10
K2CO3作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的iPr2NEt替换为K2CO3，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，35％收率，>20/1dr，99％ee。
实施例11
Cs2CO3作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的iPr2NEt替换为Cs2CO3，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1， 34％收率，>20/1dr，99％ee。
实施例12
Ⅴ-2作为底物反应生成2-苯甲酰氨基-3-甲基-2-(4-甲基)苯基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ -2
将实施例1中的5-(2,4-二苯基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-1替换为5- (2-苯基-4-(4-甲基)苯基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-2，90％收率，13.3/dr，97％ee。产物Ⅰ-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.79(m,2H),7.55–7.49 (m,1H),7.48–7.39(m,4H),7.22–7.13(m,3H),4.15–4.05(m,1H),3.75(s,3H), 2.34(s,3H),2.05(d,J＝2.4Hz,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(101MHz, CDCl3)δ171.2,166.8,138.0,134.8,134.4,131.8,129.1,128.7,127.1,126.6,84.7, 71.8,67.4,52.9,33.8,21.1,17.3.HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H,2×0.46cm×25cm, n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):tR(majorenantiomer)＝40.6 min,tR(minor enantiomer)＝59.7min.Ⅴ-2，Ⅰ-2的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000121
实施例13
Ⅴ-3作为底物反应生成2-苯甲酰氨基-2，3-二甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-3
将实施例1中的5-(2,4-二苯基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-1替换为5- (2-苯基-4-甲基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-3，反应条件为-60℃搅拌反应 12h，随后置于室温反应2h，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-3，73％收率， 24/1dr，99％ee。产物Ⅰ-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.83–7.75(m,2H),7.55–7.47(m,1H),7.47–7.39(m,2H), 6.97(brs,1H),3.79(s,3H),3.45–3.34(m,1H),2.21(d,J＝2.5Hz,1H),1.79(s, 3H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.5,166.9,134.5,131.7,128.6,127.0,84.0,71.7,62.0,52.6,33.5,21.0,16.4.HPLC(Daicel ChiralcelOJ-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝88/12,0.8ml/min,254nm,40℃):tR (majorenantiomer)＝14.3min,tR(minor enantiomer)＝16.8min.Ⅴ-3，Ⅰ-3的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000131
实施例14
Ⅴ-4作为底物反应生成2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-4
将实施例1中的5-(2,4-二苯基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-1替换为5- (2-(4-甲氧基)苯基-4-甲基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-4，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-4，91％收率，13.3/1dr,97％ee。产物Ⅰ-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d, J＝7.6Hz,2H),7.42–7.27(m,3H),7.08(brs,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),4.16– 4.01(m,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),2.05(d,J＝2.3Hz,1H),1.36(d,J＝7.0Hz, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,166.4,162.5,137.9,129.0,128.3,128.1, 126.8,126.5,113.9,84.6,71.9,67.5,55.5,52.8,34.0,17.2.HPLC(Daicel Chiralcel AS-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):tR (major enantiomer)＝73.3min,tR(minor enantiomer)＝48.0min.Ⅴ-4，Ⅰ-4的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000132
实施例15
Ⅴ-5作为底物反应生成2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-甲基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-5
将实施例1中的5-(2,4-二苯基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-1替换为5- (2-(4-甲氧基)苯基-4-甲基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-5，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-5，95％收率，19/1dr,98％ee。产物Ⅰ-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H), 7.56–7.50(m,2H),7.50–7.47(m,1H),7.47–7.29(m,3H),7.08(dd,J＝5.0,3.8 Hz,1H),7.06(brs,1H),4.13–4.05(m,1H),3.76(s,3H),2.07(d,J＝2.4Hz,1H), 1.37(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.9,161.3,138.6,137.6, 130.5,128.7,128.3,128.2,127.8,126.8,84.3,72.0,67.8,53.0,33.9,17.3.Ⅴ-5，Ⅰ-5 的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000141
实施例16
Ⅴ-6作为底物反应生成2-苯甲酰氨基-2-苯基-3-乙基-戊-4-炔甲酸甲酯Ⅰ-6
将实施例1中的5-(2,4-二苯基)噁唑-2-(丁-3-炔)碳酸酯Ⅴ-1替换为5- (2,4-二苯基)噁唑-2-(戊-4-炔)碳酸酯Ⅴ-6，反应条件为-40℃搅拌反应12h，随后置于室温反应2h，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-6，93％收率，13.3/1dr, 98％ee。产物Ⅰ-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.88–7.80(m,2H),7.57–7.49(m,3H),7.49–7.41(m,2H),7.41– 7.35(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.23(brs,1H),3.88–3.80(m,1H),3.76(s,3H), 2.07(d,J＝2.4Hz,1H),2.02–1.89(m,1H),1.54–1.39(m,1H),1.11(t,J＝7.3Hz, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,166.6,138.0,134.4,131.8,128.7,128.3,128.1,127.1,126.8,83.2,72.7,67.7,52.9,42.0,24.3,12.8.HPLC(Daicel ChiralcelOJ-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tR (majorenantiomer)＝18.6min,tR(minor enantiomer)＝59.2min.Ⅴ-6，Ⅰ-6的结构式如下：
Figure RE-GDA0002209280710000151
实施例17-38
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，其中实施例17-35按照实施例1中的反应条件；实施例36-38反应条件为-40℃搅拌反应12h，随后置于室温反应2h，其余同实施例1。许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得2-位含有手性季碳中心的苯甲酰氨基酸甲酯类化合物，见表1：
Figure RE-GDA0002209280710000152
表1
Figure RE-GDA0002209280710000153
Figure RE-GDA0002209280710000161

Claims (4)

1.一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，其特征在于：在碱性添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯通过一锅两步的方法来制备α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物；
所述反应介质为甲醇；
所述手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性三齿配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；所述手性三齿配体为手性三齿P,N,N-配体或手性三齿N,N,N-配体；
α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物具有以下结构之一：
Figure FDA0003294368420000011
Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体，Ⅲ和Ⅳ互为对映异构体，Ⅰ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体，Ⅱ和Ⅲ或Ⅳ互为非对映异构体；
所述噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯具有以下结构：
Figure FDA0003294368420000012
式中：R1,R2为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；R3为苯基或取代苯基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；所述C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4或Cu(CH3CN)4PF6中的一种或两种以上；
所述手性三齿P,N,N-配体L-2或L-3或手性三齿N,N,N-配体L-1具有以下结构特征：
Figure FDA0003294368420000021
式中：R4，R5为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基；
R6，R7为H，卤素，苯基，苯氧基，硝基；
R8为C1～C40的烷基或C3～C12的环烷基，苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40的烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
所述的碱性添加剂为iPr2NEt、NEt3、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、tBuOK、KOH、K2CO3、K3PO4、NaOH、Na2CO3、NaHCO3或Cs2CO3中的一种或两种以上。
2.按照权利要求1所述的α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述一锅两步为分子内不对称脱羧炔丙基取代，随后置于室温下醇解。
3.按照权利要求1所述的α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，其特征在于：
α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的制备：将噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯和碱性添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中进行催化反应，-20～-60℃下搅拌反应不少于10小时，随后将反应置于室温搅拌不少于2小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱性添加剂与噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯的摩尔比为0.5～10:1。
4.按照权利要求1或3所述的一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的催化反应条件为：
温度：-60℃～25℃；
压力：常压；
时间：>2.0小时。
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