CN112824372A - 铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法及其应用 - Google Patents

铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法及其应用。方法采用的铜催化剂是由金属铜前驱体与手性P,N,N‑配体在反应介质中原位生成的。本发明具有催化剂廉价、配体制备简单、高活性、高选择性、反应条件温和、操作简便等特点，且可实现连续操作，适用于大规模工业化生产中。本发明所述方法同样适用于杀虫剂拟除虫菊酯类农药的重要中间体—手性第一菊酸的不对称合成中，可达到80％收率，85％对映选择性，且可应用于工业化制备中。

Description

铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法及其应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及铜/手性P,N,N-配体催化烯烃的不对称环丙烷化反应，还涉及该方法在手性拟除虫菊酯杀虫剂关键中间体—手性第一菊酸的不对称合成中的应用。
背景技术
环丙烷结构广泛存在于具有重要生物活性的碳环和杂环化合物中，如手性拟除虫菊酯杀虫剂。另外，环丙烷也是一类非常重要的合成中间体，例如通过开环或扩环策略合成中环化合物和官能团化的分子等[(a)R.Faust,Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2251-2253；(b)H.Staudinger,L.Ruzicka,Helv.Chim.Acta 1924,7,177-235；(c)J.Pietruszka,Chem.Rev.2003,103,1051-1070；(d)L.A.Wessjohann,W.Brandt,T.Thiemann,Chem.Rev.2003,103,1625-1647；(e)P.Tang,Y.Qin,Synthesis 2012,44,2969-2984；(f)D.Y.-K.Chen,R.H.Pouwer,J.-A.Richard,Chem.Soc.Rev.2012,41,4631-4642；(g)C.Ebner,E.M.Carreira,Chem.Rev.2017,117,11651-11679；(h)F.
Figure BDA0002282647250000011
Chem.Biodiversity 2014,11,1734-1751.]。因此，环丙烷化合物的合成一直是化学家们关注的热点，现已发展了多种方法合成该骨架结构，如Simmons-Smith环丙烷化反应、过渡金属催化的重氮化合物分解反应以及Michael加成引发的环化反应等，但直接对映选择性地构建环丙烷结构仍然是一个巨大的挑战[(a)H.Lebel,J.-F.Marcoux,C.Molinaro,A.B.Charette,Chem.Rev.2003,103,977-1050；(b)H.Pellissier,Tetrahedron 2008,64,7041-7095；(c)G.Bartoli,G.Bencivenni,R.Dalpozzo,Synthesis 2014,46,979-1029；(d)W.A.Donaldson,Tetrahedron 2001,57,8589-9627.]。在诸多合成手性环丙烷结构的方法中，过渡金属催化的不对称环丙烷化反应无疑为一种最直接、有效的策略，具有条件温和、应用范围广、立体选择性高等优点，配体主要为席夫碱、半咕啉、双噁唑啉和联吡啶等含氮配体[(a)R.E.Lowenthal,S.Masamune,Tetrahedron Lett.1991,32,7373-7376；(b)K.Ito,T.Katsuki,Synlett 1993,638-640；(c)H.Suematsu,S.Kanchiku,T.Uchida,T.Katsuki,J.Am.Chem.Soc.2008,130,10327-10337；(d)H.M.L.Davies,M.G.Coleman,D.L.Ventura,Org.Lett.2007,9,4971-4974.]。但是，该方法也存在有诸多局限性，例如反应底物范围窄、选择性低、工业化应用困难等。因此，寻找新的催化体系高选择性地实现烯烃的不对称环丙烷化反应也成为亟待解决的难题。发明人所在课题组多年来一直致力于手性配体的设计开发，以及在不对称催化反应中的应用研究，利用自主发展的手性P,N,N-配体和过渡金属铜形成的手性催化剂，成功实现了烯烃的不对称环丙烷化反应，并成功应用于拟除虫菊酯类农药的重要中间体—手性第一菊酸的工业化生产中。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种铜/手性P,N,N-配体催化烯烃不对称环丙烷化的方法，该方法具有催化剂廉价易制备、高活性、高立体选择、绿色简便等优点。
本发明的技术方案具体步骤如下：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.5～2小时原位配位制得手性铜催化剂；
(2)烯烃的不对称环丙烷化反应：将底物烯烃溶于反应介质中，加入到上述搅拌好的手性铜催化剂溶液中，加入新活化的
Figure BDA0002282647250000021
分子筛，20～100℃下搅拌0.5～2小时后，将重氮化合物用注射泵缓慢加入，6～10小时滴加完毕，继续反应2～24小时。反应完毕，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到烯烃环丙烷化产物。
本发明所述环丙烷化产物(I)具有以下结构：
Figure BDA0002282647250000031
式中：R1，R2，R3为H，C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个。R4为C1～C10的烷基羧酸酯、C1～C10烷基碳酸酯、C1～C10烷基磺酸酯、C1～C10烷基磷酸酯，苯基羧酸酯及取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯及取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯及取代苯基磺酸酯或苯基磷酸酯及取代苯基磷酸酯中的一种或两种以上；取代苯基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个。
本发明所述烯烃(II)具有以下结构：
Figure BDA0002282647250000032
式中：R1，R2为与结构式I中R1，R2相同基团。
本发明所述重氮化合物(III)具有以下结构：
Figure BDA0002282647250000033
式中：R3，R4为与结构式I中R3，R4相同基团。
所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种，优选为CuOTf·0.5C6H6。
所述手性P,N,N-配体具有以下结构：
Figure BDA0002282647250000041
式中：R5，R6为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个；R7，R8为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基；R9为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个。
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的至少一种，优选为1,2-二氯乙烷。
所述手性P,N,N-配体与铜盐的摩尔比为1～5:1；
所述铜催化剂与烯烃的摩尔比为0.01～100％:1；
所述反应温度为20～100℃；
所述反应时间为1～24小时。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
Figure BDA0002282647250000051
本发明的有益效果：
本发明具有催化剂廉价、配体制备简单、催化剂活性高、反应条件温和、操作简便、选择性高等优点，且可实现连续操作，适于工业化生产。本发明所述方法同样适用于杀虫剂拟除虫菊酯关键中间体—手性第一菊酸的合成中，可达到80％收率，85％对映选择性，且可应用于工业生产中。
Figure BDA0002282647250000052
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
铜催化烯烃的不对称环丙烷化反应：氮气保护下，将金属铜前驱体CuOTf·0.5C6H6(5mol％)和手性P,N,N-配体L-1-1(5.5mol％)置于25mL休郎克管中，加入1mL二氯乙烷，室温搅拌2h原位配位制得手性铜催化剂。将底物顺式-β-甲基苯乙烯II-1溶于1mL二氯乙烷中，加入到上述搅拌好的手性铜催化剂溶液中，加入新活化的
Figure BDA0002282647250000053
分子筛，60℃下搅拌0.5小时后，将重氮化合物III-1用注射泵缓慢加入，8小时滴加完毕，继续反应10小时。反应完毕，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得环丙烷化产物I-1，收率95％，dr>19:1，91％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,3H),7.06(brs,3H),2.97(dd,J＝9.6Hz,5.1Hz,1H),2.18(s,6H),2.13(t,J＝4.8Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.5mL/min,230nm,40℃):tR(minor)＝13.0min,tR(major)＝15.1min.
I-1，II-1，III-1，L-1-1的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000061
实施例2
L-1-2作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-1-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，87％收率，dr＝16:1，75％ee。
L-1-2的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000062
实施例3
L-1-3作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-1-3代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，50％收率，dr＝16:1，70％ee。
L-1-3的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000071
实施例4
L-1-4作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-1-4代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，32％收率，dr＝16:1，17％ee。
L-1-4的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000072
实施例5
L-2-1作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-2-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，94％收率，dr＝19:1，90％ee。
L-2-1的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000073
实施例6
Cu(OTf)2和L-1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中CuOTf·0.5C6H6用Cu(OTf)2代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，95％收率，dr＝19:1，90％ee。
实施例7
将实施例1中二氯乙烷用二氯甲烷代替，反应温度为40℃，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，84％收率，dr>19:1，85％ee。
实施例8
将实施例1中反应温度降为40℃，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，87％收率，dr＝19:1，88％ee。
实施例9
II-2作为底物反应生成产物I-2
将实施例1中的顺式-β-甲基苯乙烯II-1替换为顺式-β-甲基-(4-甲基苯基)乙烯II-2，其余同实施例1，得到化合物I-2，收率90％，dr＝19:1，92％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.15(brs,4H),7.05(brs,3H),2.92(dd,J＝10.0Hz,4.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,6H),2.09(t,J＝4.8Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H).HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.3mL/min,230nm,40℃):tR(minor)＝27.1min,tR(major)＝31.2min.
I-2，II-2的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000081
实施例10
II-3作为底物反应生成产物I-3
将实施例1中的顺式-β-甲基苯乙烯II-1替换为顺式-β-甲基-(4-氯苯基)乙烯II-3，其余同实施例1，得到化合物I-3，收率87％，dr>19:1，94％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.15(brs,4H),7.05(brs,3H),2.92(dd,J＝10.0Hz,4.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,6H),2.09(t,J＝4.8Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H).HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.3mL/min,230nm,40℃):tR(minor)＝10.7min,tR(major)＝11.4min.
I-3，II-3的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000091
实施例11
II-4作为底物反应生成产物I-4
将实施例1中的顺式-β-甲基苯乙烯II-1替换为反式-β-甲基苯乙烯II-4，其余同实施例1，得到化合物I-4，收率89％，dr>19:1，96％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.33-7.29(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.13(m,2H),7.08-7.02(m,3H),2.56(dd,J＝7.2Hz,4.8Hz,1H),2.34(dd,J＝5.6Hz,4.8Hz,1H),2.17(s,6H),1.90-1.82(m,1H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H).HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.5mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝13.5min,tR(major)＝14.4min.
I-4，II-4的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000092
实施例12
II-5作为底物反应生成产物I-5
将实施例1中的顺式-β-甲基苯乙烯II-1替换为反式-β-甲基-(4-甲基苯基)乙烯II-5，其余同实施例1，得到化合物I-5，收率94％，dr>19:1，96％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14-7.12(m,2H),7.08-7.04(m,5H),2.53(dd,J＝6.0Hz,5.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.30(dd,J＝8.8Hz,4.8Hz,1H),2.17(s,6H),1.88-1.80(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H).HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.5mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝9.3min,tR(major)＝10.0min.
I-5，II-5的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000101
实施例13
II-6，III-2作为底物反应生成产物I-6
氮气保护下，将金属铜前驱体CuOTf·0.5C6H6(5mol％)和手性P,N,N-配体L-1-1(5.5mol％)置于25mL休郎克管中，加入1mL二氯乙烷，室温搅拌2h原位配位制得手性铜催化剂。将底物八碳烯(2,5-二甲基-2,4-己二烯)II-6溶于1mL二氯乙烷中，加入到上述搅拌好的手性铜催化剂溶液中，加入新活化的
Figure BDA0002282647250000102
分子筛，60℃下搅拌0.5小时后，将重氮乙酸乙酯III-2用注射泵缓慢加入，8小时滴加完毕，继续反应10小时。反应完毕，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得环丙烷化产物I-6，收率80％，dr＝9:1，85％ee。
I-6，II-6，III-2的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000111
实施例14
III-3作为底物反应生成产物I-7
氮气保护下，将金属铜前驱体CuOTf·0.5C6H6(5mol％)和手性P,N,N-配体L-1-1(5.5mol％)置于25mL休郎克管中，加入1mL二氯乙烷，室温搅拌2h原位配位制得手性铜催化剂。将底物八碳烯(2,5-二甲基-2,4-己二烯)II-6溶于1mL二氯乙烷中，加入到上述搅拌好的手性铜催化剂溶液中，加入新活化的
Figure BDA0002282647250000113
分子筛，60℃下搅拌0.5小时后，将重氮乙酸叔丁酯III-3用注射泵缓慢加入，8小时滴加完毕，继续反应10小时。反应完毕，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得环丙烷化产物I-7，收率85％，dr＝10:1，85％ee。
I-7，III-3的结构式如下：
Figure BDA0002282647250000112

Claims (9)

1.一种铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：在反应介质中，一定的温度下，在铜/手性P,N,N-配体催化作用下，底物烯烃和重氮化合物发生不对称环丙烷化反应，高选择性地得到环丙烷化产物。
2.根据权利要求1所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
该方法的具体步骤如下：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.5～2小时原位配位制得手性铜催化剂；
(2)烯烃的不对称环丙烷化反应：将底物烯烃溶于反应介质中，加入到上述搅拌好的手性铜催化剂溶液中，加入新活化的
Figure FDA0002282647240000012
分子筛，20～100℃下搅拌0.5～2小时后，将重氮化合物用注射泵缓慢加入，6～10小时滴加完毕，继续反应2～24小时；反应完毕，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到烯烃环丙烷化产物。
3.根据权利要求1或2所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
所述环丙烷化产物(I)具有以下结构：
Figure FDA0002282647240000011
式中：R1，R2，R3为H，C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个。R4为C1～C10的烷基羧酸酯、C1～C10烷基碳酸酯、C1～C10烷基磺酸酯、C1～C10烷基磷酸酯，苯基羧酸酯及取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯及取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯及取代苯基磺酸酯或苯基磷酸酯及取代苯基磷酸酯中的一种或两种以上；取代苯基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个。
4.根据权利要求1或2所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
所述烯烃(II)具有以下结构：
Figure FDA0002282647240000021
式中：R1，R2为与结构式I中R1，R2相同基团；
所述重氮化合物(III)具有以下结构：
Figure FDA0002282647240000022
式中：R3，R4为与结构式I中R3，R4相同基团。
5.根据权利要求1或2所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
所述手性P,N,N-配体具有以下结构：
Figure FDA0002282647240000031
式中：R5，R6为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个；R7，R8为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基；R9为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1～5个。
7.根据权利要求1或2所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
8.根据权利要求1或2所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化方法，其特征在于：
所述手性P,N,N-配体与铜盐的摩尔比为1～5:1；
所述手性铜催化剂与烯烃的摩尔比为0.01～100％:1。
9.一种如权利要求1所述的铜催化烯烃的不对称环丙烷化反应的应用，其特征在于：催化体系可用于拟除虫菊酯杀虫剂的关键中间体—手性第一菊酸的不对称合成中。
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