CN114516814B - 一种手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法 - Google Patents
一种手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种手性季碳α‑氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法，所述方法包括以手性Ni催化剂的制备及其催化炔丙醇酯类化合物与N‑酰基氨基酸酯类化合物进行炔丙基取代反应来制备含炔基侧链的手性季碳α‑氨基酸酯类化合物。本发明的方法底物适用范围广(包括端炔和内炔底物)、手性配体是商业化产品、底物和催化剂易得、操作简单、收率高、立体选择性优异。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种手性季碳α-氨基酸酯类化合物的Ni-催化不对称制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
手性季碳α-氨基酸由于其刚性、不易消旋的结构特征，广泛应用于非天然多肽和蛋白质药物和生物活性化合物的合成和筛选中。手性季碳α-氨基酸的不对称合成一直是有机化学和药物化学研究的重要课题之一，目前已发展多种不对称催化的方法包括Strecker反应、Mannich反应及氨基酸衍生物的烷基化反应等[(a)Ohfune,Y.；Shinada,T.Eur.J.Org.Chem.2005,5127；(b)Vogt,H.；Brase,S.Org.Biomol.Chem.2007,5,406；(c)Bera,K.；Namboothiri,I.N.N.Asian J.Org.Chem.2014,3,1234；(d)Wei,L.；Zhu,Q.；Xu,S.-M.；Chang,X.；Wang,C.-J.J.Am.Chem.Soc.2018,140,1508；(e)Chen,L.；Luo,M.-J.；Zhu,F.；Wen,W.；Guo,Q.-X.J.Am.Chem.Soc.2019,141,5159；(f)Yeung,K.；Talbot,F.J.T.；Howell,G.P.；Pulis,A.P.；Procter,D.J.ACS Catal.2019,9,1655.]。尽管如此，发展新的不对称催化反应，实现更为多样的手性季碳α-氨基酸衍生物的构建以满足新药和新生物活性化合物开发的需求，仍是不对称合成和药物化学研究孜孜以求的目标。
在前期的研究中，我们已通过合成一类基于吖内酯的炔丙醇烯醇碳酸酯化合物，经Cu-催化的脱羧不对称炔丙基取代反应，实现了一系列带有炔基侧链的手性季碳α-氨基酸酯化合物的高对映选择性合成[(g)胡向平，夏金涛，一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，申请号201910570890.2]。但这一方法存在以下一些缺陷：1)吖内酯衍生的炔丙醇烯醇碳酸酯需预先制备，其合成过程复杂，收率低；2)手性三齿配体不是商业化产品，合成步骤长、制备困难、成本高；3)该反应仅适用于端炔底物，不适用内炔底物。这些缺陷限制了该催化方法在制备含炔基侧链手性季碳α-氨基酸酯化合物合成中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性季碳α-氨基酸酯类化合物的简便催化不对称制备方法。具体的是由手性Ni催化剂催化炔丙醇酯和N-酰基保护的氨基酸酯通过直接不对称炔丙基取代反应，高效、高对映选择性制备一系列含炔基侧链的手性季碳α-氨基酸酯的方法。该反应以Ni金属前体和商业可得的轴手性双膦配体原位生成的金属络合物为手性催化剂，在0℃条件下以二氯甲烷等为溶剂进行，是一条反应原料和手性催化剂易得，底物适用范围广(包括端炔和内炔丙醇酯底物)、操作简单、高收率、高对映选择性的手性季碳α-氨基酸酯化合物合成新路线。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种手性季碳α-氨基酸酯化合物(其结构如式I所示)的催化不对称制备方法，所述方法包括以镍催化剂催化炔丙醇酯化合物(其结构如式II所示)和N-酰基氨基酸酯化合物(其结构如式III所示)进行直接不对称炔丙基取代反应制备手性季碳α-氨基酸酯化合物。
其中，R为氢、苯基和取代苯基、萘基和取代萘基、杂环芳香基团和取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S等杂原子的五元或六元芳香基团；
R1、R2、R3、R4选自C1-C40烷基、C3-C12环烷基、苯基和取代苯基、萘基和取代萘基、苄基和取代苄基、杂环芳香基团和取代杂环芳香基团；所述苯基、萘基、苄基以及杂环芳香基团的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
X选自卤素、烷基乙酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、取代或并未被取代的苯基羧酸酯、取代或并未被取代的苯基碳酸酯、取代或并未被取代的苯基磺酸酯、取代或并未被取代的苯基磷酸酯；所述取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯、苯基磺酸酯、苯基磷酸酯的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；所述卤素选自F、Cl、Br、I。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所述的炔丙醇酯类化合物、N-酰基氨基酸酯类化合物以及手性季碳α-氨基酸酯化合物均如此处所定义。
在本发明中，所述手性Ni催化剂为金属络合物，其以Ni金属前体和轴手性双膦配体原位生成。
其中，所述Ni金属前体为Ni配合物或Ni盐，选自无水Ni(COD)2(双(1,5-环辛二烯)镍(0))、Ni(acac)2(乙酰丙酮镍(II))、Ni(OTf)2(三氟甲磺酸镍(II))、Ni(OAc)2(醋酸镍(II))、NiCl2、NiBr2中的一种或多种；优选为Ni(COD)2，由其制备得到的手性Ni催化剂的催化活性较好，以此催化剂催化的反应收率较高、对映选择性较好。
所述轴手性双膦配体商业可得，具有式L1、L2、L3所示结构：
其中，R自H、C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素中的一种；所述卤素选自F、Cl、Br、I。
Ar为苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、杂环芳香基团或取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；所述取代基个数为1-5个；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S等杂原子的五元或六元芳香基团；
n为1-6的正整数。
在本发明中，所述炔丙醇酯类化合物，举例而言，其可以为以下结构：
在本发明中，所述N-酰基氨基酸酯类化合物，举例而言，可以为以下结构：
在本发明中，所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物，举例而言，可以为以下结构：
在本发明中，所述轴手性双膦配体L1-L3中Ar为Ph，R为Cl，n为1或2，这样的配体制备得到的手性催化剂具有较好的催化活性和立体选择性，尤其当配体为L3-1(n为1、Ar为Ph)时，所制备得到的手性Ni催化剂具有最好的催化活性和对映选择性。
在本发明中，所述Ni金属前体与轴手性双膦配体的摩尔比1:0.1-10，优选为1:1-5，更优选为1:1.1。
在本发明中，所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物的制备方法包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将Ni金属前体与轴手性双膦配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性Ni催化剂溶液；
2)将炔丙醇酯类化合物和N-酰基氨基酸酯类化合物溶于反应介质中，冷却至0℃，然后在氮气保护下将上述制备好的Ni催化剂加入到该溶液中，加入碱添加剂，0℃条件下搅拌反应不少于12小时(优选24小时)制备手性季碳α-氨基酸酯类化合物。
在本发明中，所述反应介质选自质子性溶剂和/或非质子性溶剂，包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙腈等中的一种或多种。在本发明的一些实施方式中，反应介质为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、或甲苯，特别是为二氯甲烷时，反应更容易进行。(上述反应介质均为无水介质)。
在本发明中，所述碱添加剂为无机碱或有机碱，比如所述碱添加剂选自Cs2CO3、K2CO3、tBuOK、KOH、NaOH、NEt3、iPr2NEt和DBU中的一种或多种。在本发明的一些实施方式中，所述碱添加剂选自Cs2CO3、K2CO3、iPr2NEt或NEt3，特别是当碱添加剂为Cs2CO3时，反应更容易进行。
在本发明中，所述手性Ni催化剂与炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.001-1：1，优选为0.05：1。
在本发明中，所述碱添加剂与炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.1-10：1，优选为1.2：1。
在本发明中，炔丙醇酯类化合物与N-酰基氨基酸酯类化合物的摩尔比为1：1-2，优选为1：1.2。
在本发明中，所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物的制备方法按以下反应路线进行：
所述方法包括：在反应瓶中加入金属前体[Ni]及手性配体L，氮气保护下加入无水二氯甲烷，室温搅拌，得到手性Ni催化剂；然后将炔丙醇酯类化合物II和N-酰基氨基酸酯类化合III溶于无水二氯甲烷，冷却至0℃，在氮气保护下将上述制备好的Ni催化剂溶液加入到该溶液中，加入碱添加剂，0℃下搅拌反应，反应完毕后减压脱去溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥的步骤。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、反应底物廉价易得；
2、手性配体和Ni催化剂前体都是商业化产品；
3、反应活性好、对映选择性高，反应条件易实现；
4、底物适用范围广，对于所述的各类内炔及端炔类炔丙醇酯类化合物都能进行反应并得到理想效果。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制备的2-苯甲酰胺-3-甲基-2,5-二苯基-4-戊炔酸甲酯I-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的2-苯甲酰胺-3-甲基-2,5-二苯基-4-戊炔酸甲酯I-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例16制备的2-苯甲酰胺-3-苄基-2-苯基-4-戊炔酸甲酯I-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例16制备的2-苯甲酰胺-3-苄基-2-苯基-4-戊炔酸甲酯I-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例17制备的2-苯甲酰胺-3-甲基-2-苄基-4-戊炔酸甲酯I-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例17制备的2-苯甲酰胺-3-甲基-2-苄基-4-戊炔酸甲酯I-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例18制备的2-苯甲酰胺-3-正丙基-2-苄基-4-戊炔酸甲酯I-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例18制备的2-苯甲酰胺-3-正丙基-2-苄基-4-戊炔酸甲酯I-4的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例的核磁共振是通过Bruker 400核磁共振仪测定，对映选择性通过安捷伦1100系列高效液相色谱仪测定。
实施例1 Ni(COD)2和L3-1络合作为催化剂催化反应，生成2-苯甲酰胺-3-甲基-2,5-二苯基-4-戊炔酸甲酯I-1
在反应瓶中加入Ni(COD)2(0.01mmol，5mol％)及配体L3-1(0.011mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水二氯甲烷，室温搅拌1小时。然后将炔丙醇酯类化合物II-1(0.2mmol，1.0equiv)和N-酰基氨基酸酯类化合III-1(0.24mmol，1.2equiv)溶于2.0mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，然后将上述搅拌好的催化剂溶液在氮气保护下加入到该溶液中，加入Cs2CO3(0.24mmol，1.2equiv)，0℃搅拌反应24h。反应完毕，减压脱去溶剂，残留物硅胶柱层析分离，收集滤液，减压浓缩，得灰黄色油状液体，95％收率。>99％ee wasdetermined by chiral HPLC(Daicel Chiralcel AS-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝97/3,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝19.5min,tR(minor)＝13.1min。
产物I-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.48–7.29(m,6H),7.27–7.16(m,5H),4.23(q,J＝7.0Hz,1H),3.79(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.1,166.9,138.0,134.4,131.9,131.6,128.8,128.3,128.2,128.1,128.0,127.1,126.8,123.2,89.9,84.0,68.1,52.9,35.1,17.2.HRMS(ESI)calc.for C26H24NO3[M+H]+:398.1751,found:398.1736.
I-1，II-1，III-1，L3-1的结构式如下：
实施例2 L1-1作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L3-1用配体L1-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，90％收率，92％ee。
L1-1的结构式如下：
实施例3 L2-1作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L3-1用配体L2-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，91％收率，93％ee。
L2-1的结构式如下：
实施例4 Ni(acac)2和L3-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Ni(COD)2用Ni(acac)2代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，57％收率，65％ee。
实施例5 Ni(OTf)2和L3-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Ni(COD)2用Ni(OTf)2代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，42％收率，71％ee。
实施例6 NiBr2和L3-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Ni(COD)2用NiBr2代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，28％收率，16％ee。
实施例7 Ni(OAc)2和L3-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Ni(COD)2用Ni(OAc)2代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，73％收率，88％ee。
实施例8四氢呋喃为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中二氯甲烷用四氢呋喃代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，69％收率，81％ee。
实施例9甲醇为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中二氯甲烷用甲醇代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，54％收率，83％ee。
实施例10甲苯为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中二氯甲烷用甲苯代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，85％收率，91％ee。
实施例11 Et3N作为碱添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为Et3N，其余同实施例1。得到化合物I-1，67％收率，91％ee。
实施例12 iPr2NEt作为碱添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为iPr2NEt，其余同实施例1。得到化合物I-1，82％收率，92％ee。
实施例13 K2CO3作为碱添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的Cs2CO3替换为K2CO3，其余同实施例1。得到化合物I-1，92％收率，94％ee。
实施例14 II-2作为底物反应生成产物I-1
将实施例1中的底物II-1替换为II-2，其余同实施例1。得到化合物I-1，88％收率，92％ee。
实施例15 II-3作为底物反应生成产物I-1
将实施例1中的底物II-1替换为II-3，其余同实施例1。得到化合物I-1，88％收率，92％ee。
实施例16 II-5作为底物反应生成2-苯甲酰胺-3-苄基-2-苯基-4-戊炔酸甲酯I-2
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯II-1替换为II-5，其余同实施例1，得到化合物I-2，96％收率。99％ee was determined by chiral HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H,3×0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝93/7,0.8mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝40.4min,tR(minor)＝52.7min.
产物I-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83–7.76(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.57–7.50(m,1H),7.50–7.33(m,6H),7.32–7.27(m,4H),7.16(brs,1H),4.23–4.13(m,1H),3.81(s,3H),3.32(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.70(dd,J＝13.4,10.6Hz,1H),2.05(d,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.9,166.6,139.4,137.7,134.2,131.9,129.3,128.7,128.5,128.4,128.3,127.1,126.8,126.6,83.0,73.6,67.7,53.0,42.6,37.4.HRMS(ESI)calc.for C26H24NO3[M+H]+:398.1751,found:398.1720.
I-2，II-5的结构式如下：
实施例17 II-4和III-2作为底物反应生成产物2-苯甲酰胺-3-甲基-2-苄基-4-戊炔酸甲酯I-3
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯II-1替换为II-4，N-酰基氨基酸酯III-1替换为III-2，其余同实施例1，得到化合物I-3，90％收率。93％ee was determined by chiral HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H,0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝13.9min,tR(minor)＝12.5min.
产物I-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74–7.62(m,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.23–7.15(m,3H),7.13(brs,1H),7.10–7.02(m,2H),4.01–3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.81(d,J＝13.4Hz,1H),3.44(d,J＝13.4Hz,1H),2.08(d,J＝2.4Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.7,167.2,136.0,135.3,131.6,129.8,128.6,128.3,127.1,127.0,84.5,70.8,67.7,52.8,37.0,31.4,16.6.HRMS(ESI)calc.for C21H22NO3[M+H]+:336.1594,found:336.1564.
I-3，II-4，III-2的结构式如下：
实施例18 II-4和III-3作为底物反应生成产物2-苯甲酰胺-3-正丙基-2-苄基-4-戊炔酸甲酯I-4
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯II-1替换为II-4，N-酰基氨基酸酯III-1替换为III-3，其余同实施例1，得到化合物I-4，94％收率。97％ee was determined by chiral HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H,2×0.46cm×25cm,n-hexane/i-PrOH＝87/13,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(major)＝11.3min,tR(minor)＝12.4min.
产物I-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86–7.77(m,2H),7.54–7.47(m,1H),7.50–7.40(m,2H),7.39(brs,1H),3.85(s,3H),3.84–3.76(m,1H),2.57(ddd,J＝13.4,12.0,4.7Hz,1H),2.06(d,J＝2.5Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),1.35–1.22(m,1H),1.14–0.97(m,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ172.8,166.3,135.0,131.5,128.6,127.0,84.8,70.3,67.0,52.9,34.2,31.8,18.0,16.5,14.0.HRMS(ESI)calc.for C17H22NO3[M+H]+:288.1594,found:288.1587.
I-4，II-4，III-3的结构式如下：
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法，其特征在于，所述方法包括：在氮气保护下，将Ni金属前体与轴手性双膦配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性Ni催化剂溶液；将炔丙醇酯类化合物和N-酰基氨基酸酯类化合物溶于反应介质中，冷却至0℃，然后在氮气保护下将上述制备好的手性Ni催化剂加入到该溶液中，加入碱添加剂，0℃条件下搅拌反应不少于12小时制备手性季碳α-氨基酸酯类化合物；
所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物具有式I所示结构，所述炔丙醇酯类化合物具有式II-1,II-2,II-4或II-5所示结构，所述N-酰基氨基酸酯类化合物具有式III所示结构：
；
其中，式I所示结构中的R选自氢、苯基和取代苯基、萘基和取代萘基、杂环芳香基团和取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、或氰基中的一种或多种；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S杂原子的五元或六元芳香基团；
R1、R2、R3、R4选自C1-C40烷基、C3-C12环烷基、苯基和取代苯基、萘基和取代萘基、苄基和取代苄基、杂环芳香基团和取代杂环芳香基团；所述苯基、萘基、苄基以及杂环芳香基团的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、或氰基中的一种或多种；
所述手性Ni催化剂为金属络合物，其以Ni金属前体和轴手性双膦配体原位生成；
其中，所述Ni金属前体选自无水Ni(COD)2、Ni(acac)2、Ni(OTf)2、Ni(OAc)2、NiCl2、NiBr2中的一种或多种；
所述轴手性双膦配体具有式L1、L2、L3所示结构：
其中，其中式L2结构中的R选自H、C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素中的一种；所述卤素选自F、Cl、Br、I；
Ar为苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、杂环芳香基团或取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、或氰基中的一种或多种；所述取代基个数为1-5个；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S杂原子的五元或六元芳香基团；
n为1；
所述碱添加剂选自Cs2CO3、K2CO3、tBuOK、KOH、NaOH、NEt3、iPr2NEt和DBU中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法，其特征在于，所述反应介质选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、甲苯和乙腈中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法，其特征在于，所述手性Ni催化剂与炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.001-1：1。
4.根据权利要求1所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法，其特征在于，所述碱添加剂与炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.1-10：1。
5.根据权利要求1所述手性季碳α-氨基酸酯类化合物的催化不对称制备方法，其特征在于，所述炔丙醇酯类化合物与N-酰基氨基酸酯类化合物的摩尔比为1：1-2。
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| "Construction of Chiral α‑Amino Quaternary Stereogenic Centers via Phase-Transfer Catalyzed Enantioselective α‑Alkylation of α‑Amidomalonates";Min Woo Ha等;《J. Org. Chem.》;第80卷;第3270-3279页 * |
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