CN109851504A - 一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种手性苯并环状β‑酮酯类化合物的合成方法，该化合物为2‑位含有手性季碳中心的苯并环状β‑酮酯类化合物，其合成方法为：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化苯并环状β‑酮酯类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成2‑位含有手性季碳中心的苯并环状β‑酮酯类化合物。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N‑三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种官能团化的2‑位含有手性季碳中心的苯并环状β‑酮酯类化合物，其对映体过量百分数高达95％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法。
背景技术
季碳手性中心广泛存在于天然产物、药物分子以及农药等重要化学制剂中[(a)Newman,D.J.,Cragg,G.M.J.Nat.Prod.2016,79,629-661.]。许多化合物的季碳手性中心通常由手性源衍生而来。[(a)Ding,H.X.,Leverett,C.A.,Kyne,R.E.,Liu,K.K.-C.,Fink,S.J.,Flick,A.C.,O’Donnell,C.J.Bioorg.Med.Chem.2015,23,1895-1922.(b)Stockdale,T.P.,Williams,C.M.Chem.Soc.Rev.2015,44,7737-7763.]。因而，利用de novo合成法，即从简单分子合成季碳手性中心成为有机合成领域极具挑战性的难题。[(a)Ling,T.,Rivas,F.Tetrahedron 2016,72,6729-6777.(b)Quasdorf,K.W.,Overman,L.E.Nature 2014,516,181-191.(c)Das,J.P.,Marek,I.Chem.Commun.2011,47,4593-4623.(d)Marek,I.；Sklute,G.Chem.Commun.2007,1683-1691.(e)Christoffers,J.,Mann,A.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,4591-4597.(f)Corey,E.J.,Guzman-Perez,A.Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,388-401.(g)Fuji,K.Chem.Rev.1993,93,2037-2066.(h)Douglas,C.J.,Overman,L.E.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5363-5367.]。1966年，课题组通过去对称化的方法首次实现了季碳手性中心的直接合成，随后化学家们又相继报道了大量季碳手性中心的合成策略[(a)Gibian,H.,Kieslich,K.,Koch,H.-J.,Kosmol,H.,Rufer,C.,E.,R.Tetrahedron Lett.1966,7,2321-2330.(b)Hajos,Z.G.,Parrish,D.R.German Patent DE 2102623,Jul 29,1971.(c)Eder,U.,Sauer,G.,Wiechert,R.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1971,10,496-497.]。1978年，Nakamura和Otsuka首次报道了过渡金属钴催化的1,1’-双取代烯烃的不对称环丙烷化反应[(a)Nakamura,A.；Konishi,A.,Tatsuno,Y.,Otsuka,S.J.Am.Chem.Soc.1978,100,3443-3448.(b)Nakamura,A.,Konishi,A.,Tsujitani,R.,Kudo,M.,Otsuka,S.J.Am.Chem.Soc.1978,100,3449-3461.]。自此以后，过渡金属不对称催化法成为构建季碳手性中心的主要方法，主要包括γ,γ–双取代烯丙基亲电试剂与不稳定碳负离子间的不对称烯丙基化反应、共轭加成(如β,β–双取代环状烯酮)、亲核试剂烯基化、烯基官能化、稳定碳亲核试剂的官能化以及去对称化等方法。[(a)Luchaco-Cullis,C.A.,Mizutani,H.,Murphy,K.E.,Hoveyda,A.H.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,1456-1460.(b)Li,Y.,Li,X.,Cheng,J.P.Adv.Synth.Catal.2014,356,1172-1198.(c)Ribeiro,N.,Thuaud,F.,Bernard,Y.,Gaiddon,C.,Cresteil,T.,Hild,A.,Hirsch,E.C.,Nebigil,C.G.,Desaubry,L.J.Med.Chem.2012,55,10064-10073.(d)Lee,Y.,Li,B.,Hoveyda,A.H.J.Am.Chem.Soc.2009,131,11625-11633.(e)Shibata,N.,Suzuki,E.,Takeuchi,Y.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10728-10729.(f)Nakajima,M.,Yamamoto,S.,Yamaguchi,Y.,Nakamura,S.,Hashimoto,S.Tetrahedron 2003,59,7307-7313.(g)Wang,Y.,Liu,X.F.,Deng,L.J.Am.Chem.Soc.2006,128,3928-3930.(h)Ogawa,C.,Kizu,K.,Shimizu,H.,Takeuchi,M.,Kobayashi,S.Chem.-Asian.J.2006,1,121-124.(i)Capuzzi,M.,Perdicchia,D.,K.A.Chem.-Eur.J.2008,14,128-135.(j)Akiyama,T.,Katoh,T.,Mori,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,4226-4228.(k)Wang,X.S.,Lan,Q.,Shirakawa,S.,Maruoka,K.Chem.Commun.2010,46,321-323.(l)Dong,N.,Li,X.,Wang,F.,Cheng,J.P.Org.Lett.2013,15,4896-4899.(m)Hojoh,K.,Shido,Y.,Ohmiya,H.,Sawamura,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,4954-4958.(n)Marek,I.,Masarwa,A.；Delaye,P.-O.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,414-429.(o)Ohmiya,H.,Zhang,H.；Shibata,S.,Harada,A.,Sawamura,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,4777-4780.(p)Dabrowski,J.A.,Gao,F.；HHojoh,K.,Ohmiya,H.,Sawamura,M.J.Am.Chem.Soc.2017,139,2184-2187.(q)Meng,F.,Li,X.,Torker,S.,Shi,Y.,Shen,X.,Hoveyda,A.H.Nature 2016,537,387-393.(r)Holmes,M.,Nguyen,K.D.,Schwartz,L.A.,Luong,T.,Krische,M.J.J.Am.Chem.Soc.2017,139,8114-8117.(s)Zhang,C.,Santiago,C.B.,Crawford,J.M.,Sigman,M.S.J.Am.Chem.Soc.2015,137,15668-15671.(t)Starkov,P.,Moore,J.T.,Duquette,D.C.,Stoltz,B.M.,Marek,I.J.Am.Chem.Soc.2017,139,9615-9620.(u)Wright,T.B.,Evans,P.A.J.Am.Chem.Soc.2016,138,15303-15306.(v)Borissov,A.,Davies,T.Q.,Ellis,S.R.,Fleming,T.A.,Richardson,M.S.W.,Dixon,D.J.Chem.Soc.Rev.2016,45,5474-5540.(w)Shockley,S.E.,Holder,J.C.,Stoltz,B.M.Org.Process Res.Dev.2015,19,974-981.(x)Feng,J.-J.,Michael Holmes,and Krische,M.J.Chem.Rev.2017,117,12564-12580.(y)Zhao,L.,Huang,G.-X.,Guo,B.-B.,Xu,L.-J.,Chen,J.,Cao,W.-G.,Zhao,G.,Wu,X.-Y.Org.Lett.2014,16,5584-5587.]。虽然，各种各样的手性季碳中心均有报道，但直接通过不对称炔丙基取代构建环状季碳手性中心的报道尚不多见。本发明通过铜催化的不对称炔丙基取代反应实现了β-二羰基苯并五元环类化合物手性季碳中心的直接构建，对于进一步丰富季碳手性中心的合成策略及应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，一种2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，通过铜催化的苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应来合成2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，该该手性苯并环状β-酮酯类化合物为2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物，其方法以手性铜催化剂催化苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应来合成2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物。
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；
(2)2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物的制备：将炔丙基类化合物、苯并环状β-酮酯类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃下搅拌反应不少于10小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1～4：1
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：X为C、N或者O，R1,R2为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个。
所述苯并环状β-酮酯类化合物具有以下结构：
式中：R1，R2为与结构式I、II中R1，R2相同基团。
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
式中：R3为氟、氯、溴、碘、C1～C10的烷基羧酸酯、C1～C10烷基碳酸酯、C1～C10烷基磺酸酯、C1～C10烷基磷酸酯，苯基羧酸酯及取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯及取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯及取代苯基磺酸酯或苯基磷酸酯及取代苯基磷酸酯中的一种或两种以上；取代苯基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述铜盐为各种二价铜盐如Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2和各种一价铜盐如CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4，优选为Cu(OAc)2·H2O、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(OTf)2。
所述手性P,N,N-配体具有以下结构特征：
式中：R4，R5为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
R6，R7为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基或硝基；
R8为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述的碱性添加剂为各种无机碱或有机碱；优选iPr2NEt、Cs2CO3或K3PO4。
所述的催化反应条件优选为：
温度：-20℃；
反应介质：甲醇；
压力：常压；
时间：12小时。
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1～4：1
本发明的反应方程式为：
本发明具有以下优点：
1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。
2、起始原料廉价易得。
3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
4、相比于传统方法，该方法可以方便地合成各种官能化的2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物。
附图说明
图1为实施例1制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅰ-1核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅰ-1核磁共振碳谱；
图3为实施例10制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸乙酯Ⅰ-2核磁共振氢谱；
图4为实施例10制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸乙酯Ⅰ-2核磁共振碳谱；
图5为实施例11制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸异丙酯Ⅰ-3核磁共振氢谱；
图6为实施例11制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸异丙酯Ⅰ-3核磁共振碳谱；
图7为实施例12制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-4核磁共振氢谱；
图8为实施例12制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-4核磁共振碳谱；
图9为实施例13制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸苄酯Ⅰ-5核磁共振氢谱；
图10为实施例13制备的2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸苄酯Ⅰ-5核磁共振碳谱；
图11为实施例14制备的2-炔丙基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-6核磁共振氢谱；
图12为实施例14制备的2-炔丙基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-6核磁共振碳谱；
图13为实施例15制备的6-甲氧基-2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-7核磁共振氢谱；
图14为实施例15制备的6-甲氧基-2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-7核磁共振碳谱；
图15为实施例16制备的5-甲氧基-2-炔丙基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-8核磁共振氢谱；
图16为实施例16制备的5-甲氧基-2-炔丙基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-8核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
Cu(CH3CN)4BF4和L-2-1络合作为催化剂催化反应，生成1-茚酮-2-甲酸甲酯类取代产物2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅰ-1。
在反应瓶中加入金属前体Cu(CH3CN)4BF4(0.01mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.012mmol，6mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将反应管移至-20℃的恒温反应冷冻机中，将炔丙醇酯Ⅳ-1(0.2mmol，1.0equiv)，1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1(0.4mmol，2.0equiv)和iPr2NEt(0.4mmol，2.0equiv)溶于2.0mL无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应12h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得无色油状物，97％收率，79％ee。产物Ⅰ-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),3.71(d,J＝18.4Hz,4H),3.40(d,J＝17.4Hz,1H),3.01(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),2.85(dd,J＝16.8,2.5Hz,1H),1.83(t,J＝2.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.9,170.5,153.4,135.7,135.0,127.9,126.4,124.9,79.2,70.6,59.0,53.0,36.7.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(minor)＝15.0min,tR(major)＝16.3min。
Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：
实施例2
L-1-1作为配体反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-1-1代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，39％收率，7％ee。
L-1-1的结构式如下：
实施例3
L-2-2作为配体反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，70％收率，66％ee。
L-2-2的结构式如下：
实施例4
L-3作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-3代替，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，62％收率，7％ee。
实施例5
Cu(OTf)2和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中Cu(CH3CN)4BF4用Cu(OTf)2代替，温度为室温，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，79％收率，65％ee。
实施例6
Cu(CH3CN)4ClO4和L-2-1催化反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的Cu(OAc)2·H2O用Cu(CH3CN)4ClO4代替，温度为室温，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-1，95％收率，72％ee。
实施例7
TEA作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的iPr2NEt替换为TEA，温度为室温，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，93％收率，72％ee。
实施例8
K2CO3作为碱添加剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的iPr2NEt替换为K2CO3，温度为室温，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，85％收率，76％ee。
实施例9
DCM作为溶剂反应生成产物Ⅰ-1
将实施例1中的MeOH替换为DCM，温度为室温，其余同实施例1。得到化合物Ⅰ-1，95％收率，58％ee。
实施例10
Ⅲ-2作为底物反应生成2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸乙酯Ⅰ-2
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1替换为1-茚酮-2-甲酸乙酯Ⅲ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-2，98％收率，82％ee。产物Ⅰ-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),4.20-4.12(m,J＝7.1,2H),3.71(d,J＝17.3Hz,1H),3.39(d,J＝17.3Hz,1H),3.01(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),2.84(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),1.82(t,J＝2.6Hz,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.1,170,153.5,135.6,135.0,127.8,126.4,124.9,79.3,70.5,62.0,59.1,36.7,23.9,14.0.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(minor)＝11.8min,tR(major)＝12.3min.
Ⅲ-2，Ⅰ-2的结构式如下：
实施例11
Ⅲ-3作为底物反应生成2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸异丙酯Ⅰ-3
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸异丙酯Ⅲ-1替换为1-茚酮-2-甲酸异丙酯Ⅲ-3，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-3，94％收率，85％ee。产物Ⅰ-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.77(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.42-7.38(m,1H),5.06-4.96(m,J＝6.3Hz,1H),3.69(d,J＝17.3Hz,1H),3.37(d,J＝17.3Hz,1H),3.00(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),2.81(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),1.82(t,J＝2.6Hz,1H),1.18(t,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3))δ201.1,169.4,153.5,135.5,135.1,127.8,126.3,124.8,79.5,70.4,69.6,59.2,36.7,23.9,21.5,21.4.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(minor)＝12.3min,tR(major)＝14.3min.
Ⅲ-3，Ⅰ-3的结构式如下：
实施例12
Ⅲ-4作为底物反应生成2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-4
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1替换为1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅲ-4，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-4，96％收率，91％ee。产物Ⅰ-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.77(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.31-7.38(m,1H),3.65(d,J＝17.2Hz,1H),3.35(d,J＝17.2Hz,1H),2.96(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),2.89(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),1.81(t,J＝2.6Hz,1H),1.38(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.5,169.0,153.5,135.4,127.7,126.2,124.8,82.4,79.7,70.2,59.8,36.8,27.7,23.7.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(major)＝11.4min,tR(minor)＝14.0min.
Ⅲ-4，Ⅰ-4的结构式如下：
实施例13
Ⅲ-5作为底物反应生成2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸苄酯Ⅰ-5
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1替换为1-茚酮-2-甲酸苄酯Ⅲ-5，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-5，96％收率，87％ee。产物Ⅰ-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：1H NMR(400MHz,CDCl3))δ7.79-7.77(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.22-7.20(m,1H),5.17-5.09(m,J＝2.4Hz,2H),3.71(d,J＝17.3Hz,1H),3.39(d,J＝17.3Hz,1H),3.03(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),2.86(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),1.81(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.8,169.8,153.4,135.7,135.4,135.0,128.5,128.2,127.9,127.7,126.4,125.0,79.3,70.7,67.4,59.2,36.7,24.0.HPLC(Chiralcel AS-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(minor)＝31.2min,tR(major)＝33.4min.
Ⅲ-5，Ⅰ-5的结构式如下：
实施例14
当Ⅲ-6作为底物反应生成产物2-炔丙基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-6.
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1替换为3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅲ-6，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-6，93％收率，94％ee。产物Ⅰ-5的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,1H),3.18(dd,J＝17.1,2.6Hz,1H),2.95(dd,J＝17.1,2.6Hz,1H),1.92(t,J＝2.6Hz,1H),1.45(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.1,172.7,163.5,138.7,124.9,122.7,119.5,113.5,89.3,84.3,71.3,27.7,24.1.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(major)＝7.7min,tR(minor)＝10.9min.
Ⅲ-6，Ⅰ-6的结构式如下：
实施例15
当Ⅲ-7作为底物反应生成产物6-甲氧基-2-炔丙基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-7.
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1替换为6-甲氧基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯Ⅲ-7，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-7，95％收率，90％ee。产物Ⅰ-7的核磁共振氢谱和碳谱如图13、图14所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.38(m,1H),7.24-7.19(m,2H),3.84(s,3H),3.55(d,J＝16.9Hz,1H),3.27(d,J＝16.9Hz,1H),2.94(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),2.80(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),1.81(t,J＝2.6Hz,1H),1.38(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.5,169.1,159.5,146.5,136.4,126.9,124.8,105.7,82.3,79.8,70.2,60.5,55.6,36.2,27.7,23.7.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(major)＝9.9min,tR(minor)＝10.9min.
Ⅲ-7，Ⅰ-7的结构式如下：
实施例16
当Ⅲ-8作为底物反应生成产物5-甲氧基-2-炔丙基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅰ-8.
将实施例1中的1-茚酮-2-甲酸甲酯Ⅲ-1替换为5-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮-2-甲酸叔丁酯Ⅲ-6，其余同实施例1，得到化合物Ⅰ-6，96％收率，93％ee。产物Ⅰ-6的核磁共振氢谱和碳谱如图15、图16所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.55(m,1H),6.70-6.67(m,2H),3.90(s,3H),3.17(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),2.91(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),1.94(t,J＝2.4Hz,1H),1.46(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.5,175.3,168.8,163.8,126.0,112.58,112.4,96.2,90.2,84.2,71.1,56.0,27.7,24.1.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,210nm,40℃):tR(minor)＝18.3min,tR(major)＝20.7min.
Ⅲ-8，Ⅰ-8的结构式如下：
实施例17-33
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物，见表1：
表1
Claims (11)
1.一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于该手性苯并环状β-酮酯类化合物为2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物，其合成方法为：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物。
2.按照权利要求1所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：该方法的具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；
(2)2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物的制备：将炔丙基类化合物、苯并环状β-酮酯类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃下搅拌反应不少于10小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1～4：1。
3.按照权利要求1或2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
4.按照权利要求1或2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：2-位含有手性季碳中心的苯并环状β-酮酯类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：X为C、N或者O，R1,R2为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个。
5.按照权利要求1或2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯并环状β-酮酯类化合物具有以下结构：
式中：X为C、N或者O；R1，R2为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
6.按照权利要求1或2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述炔丙基类化合物具有以下结构：
式中：R3为氟、氯、溴、碘、C1～C10的烷基羧酸酯、C1～C10烷基碳酸酯、C1～C10烷基磺酸酯、C1～C10烷基磷酸酯，苯基羧酸酯及取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯及取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯及取代苯基磺酸酯或苯基磷酸酯及取代苯基磷酸酯中的一种或两种以上；取代苯基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
7.按照权利要求2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4中的一种或两种以上。
8.按照权利要求2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述手性P,N,N-配体具有以下结构特征：
式中：R4，R5为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
R6，R7为H，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基或硝基；
R8为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
9.按照权利要求1所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的碱性添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为iPr2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4中的一种或两种以上。
10.按照权利要求1或2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的催化反应条件为：
温度：-40℃～10℃；
反应介质：质子性溶剂；
压力：常压；
时间：>0.1小时。
11.按照权利要求2所述的一种手性苯并环状β-酮酯类化合物的合成方法，其特征在于：
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1～10％:1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1:2；
所述苯并环状β-酮酯类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为2:1。
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