CN113372319B - 一种含有胺基的δ-内酯类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有胺基的δ‑内酯类化合物及其制备方法，属于化合物合成技术领域。该化合物结构式如式2所示，本发明还提供一种合成含有胺基的δ‑内酯类化合物的制备方法，该方法将结构式如式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷作为反应原料，以氮氟代双苯磺酰胺作为氧化剂和亲核氮源，在催化剂、配体和溶剂的作用下反应，得到式2所示的含有胺基的δ‑内酯类化合物。该方法实现了光/铜联合催化环丙烷开环不对称内酯化，并以75％的产率和81％的ee值得到立体专一的6元内脂产物。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种含有胺基的δ-内酯类化合物及其制备方法。
背景技术
现有技术中，合成中环内酯类化合物的方法，是从含有酯基或羧基的环丙烷类化合物出发，在亲电卤化试剂的驱动下发生环丙烷开环卤化内酯化反应，合成各种官能团化的内酯类化合物。(China H,Kumar R,Kikushima K,et al.Halogen-InducedControllable Cyclizations as Diverse Heterocycle Synthetic Strategy[J].Molecules,2020,25(24):6007-6029.)该方法存在以下技术问题：
(1)该方法需要用到亲电卤化试剂，所合成的产物中含有卤原子；(2)该方法所合成的产物均为5元环状内脂；(3)该方法所合成化合物虽含有手性碳原子，但均为消旋化产物，未实现对映选择性转化。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种含有胺基的δ-内酯类化合物及其方法，该方法实现了光/铜联合催化环丙烷开环不对称内酯化，并以75％的产率和81％的ee值得到立体专一的6元内脂产物。
本发明首先提供一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物，该化合物结构式如式2所示：
式2中，R代表氢、6-甲基、7-甲基、8-甲基、6-甲氧基、7-甲氧基、6-氯、7-氯、6-氟、7-氟、8-氟或6,8-二氟；
R1代表双苯磺酰胺基N(SO2Ph)2；
R2代表甲基、氢或环己基；
R3代表甲基或氢。
进一步的，所述的化合物结构式如式1-3a至1-3n和2-3a所示：
本发明还提供一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物的制备方法，该方法包括：
将结构式如式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷作为反应原料，以氮氟代双苯磺酰胺(NFSI)作为氧化剂和亲核氮源，在催化剂、配体和溶剂的作用下反应，得到式2所示的含有胺基的δ-内酯类化合物；
式1和式2中，R代表氢、6-甲基、7-甲基、8-甲基、6-甲氧基、7-甲氧基、6-氯、7-氯、6-氟、7-氟、8-氟或6,8-二氟；
R1代表双苯磺酰胺基N(SO2Ph)2；
R2代表甲基、氢或环己基；
R3代表甲基或氢；
R5代表氢或甲基。
进一步的，所述的催化剂为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或六氟磷酸四乙腈基铜(Cu(CH3CN)4PF6)。
进一步的，所述的配体为6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶或具有手性的手性双噁唑啉。
进一步的，所述的具有手性的双噁唑啉配体的结构如下:
进一步的，所述的溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)或乙酸叔丁酯中的一种或两种。
进一步的，所述的反应温度为50℃-70℃，反应时间为12h-48h或者是在40w蓝光照射，反应36小时。
进一步的，式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷、氮氟代双苯磺酰胺、配体和催化剂的摩尔比为1:2.5:0.1-0.12:0.05-0.12。
进一步的，式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷的结构如1a-1n所示：
R5代表氢或甲基。
本发明的有益效果
本发明提供一种含有胺基的δ-内酯类化合物及其方法，该方法以2-环丙基苯乙酸甲酯类化合物作底物，氮氟代双苯磺酰胺(NFSI)作为氧化剂和亲核氮源，成功实现了铜催化环丙烷开环分子内内酯化反应，合成了多种6元内酯类化合物。并实现了光/铜联合催化环丙烷开环不对称内酯化，以75％的产率和81％的ee值得到立体专一的6元内脂产物。该方法可以兼容多种不同的取代基，产率较高，原料易得，条件温和，且产物具有对映选择性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的化合物1-3a的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的化合物1-3a的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2制备得到的化合物1-3b的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2制备得到的化合物1-3b的核磁碳谱图；
图5为本发明实施例6制备得到的化合物1-3f的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例6制备得到的化合物1-3f的核磁碳谱图；
图7为本发明实施例8制备得到的化合物1-3h的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例8制备得到的化合物1-3h的核磁碳谱图；
图9为本发明实施例9制备得到的化合物1-3i的核磁氢谱图；
图10为本发明实施例9制备得到的化合物1-3i的核磁碳谱图；
图11为本发明实施例12制备得到的化合物1-3l的核磁氢谱图；
图12为本发明实施例12制备得到的化合物1-3l的核磁碳谱图；
图13为本发明实施例13制备得到的化合物1-3m的核磁氢谱图；
图14为本发明实施例13制备得到的化合物1-3m的核磁碳谱图；
图15为本发明实施例15制备得到的化合物2-3a的液相色谱图。
具体实施方式
本发明首先提供一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物，该化合物结构式如式2所示：
式2中，R代表氢(H)、6-甲基(6-methyl)、7-甲基(7-methyl)、8-甲基(8-methyl)、6-甲氧基(6-methoxy)、7-甲氧基(7-methoxy)、6-氯(6-Cl)、7-氯(7-Cl)、6-氟(6-F)、7-氟(7-F)、8-氟(8-F)或6,8-二氟(6,8-difluoro)；
R1代表双苯磺酰胺基(N(SO2Ph)2)；
R2代表甲基(methyl)、氢(H)或环己基(cyclohexane)；
R3代表甲基(methyl)或氢(H)。
按照本发明，所述的化合物结构式如式1-3a至1-3n和2-3a所示：
本发明还提供一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物的制备方法，该方法包括：
将结构式如式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷作为反应原料，以氮氟代双苯磺酰胺(NFSI)作为氧化剂和亲核氮源，在催化剂、配体和溶剂的作用下反应，得到式2所示的含有胺基的δ-内酯类化合物；
式1和式2中，R代表氢(H)、6-甲基(6-methyl)、7-甲基(7-methyl)、8-甲基(8-methyl)、6-甲氧基(6-methoxy)、7-甲氧基(7-methoxy)、6-氯(6-Cl)、7-氯(7-Cl)、6-氟(6-F)、7-氟(7-F)、8-氟(8-F)或6,8-二氟(6,8-difluoro)；
R1代表双苯磺酰胺基(N(SO2Ph)2)；
R2代表甲基(methyl)、氢(H)或环己基(cyclohexane)；
R3代表甲基(methyl)或氢(H)；
R5代表：氢(H)或甲基(methyl)。
按照本发明，所述的催化剂优选为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或六氟磷酸四乙腈基铜(Cu(CH3CN)4PF6,5mol％)，配体优选为6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶或具有手性的手性双噁唑啉，溶剂优选为二氯甲烷(CH2Cl2)或乙酸叔丁酯中的一种或两种混合，所述的混合溶剂优选为二氯甲烷(CH2Cl2)和乙酸叔丁酯按照体积比4:1混合。
按照本发明，所述的反应温度优选为50℃-70℃，反应时间优选为12h-48h或者是在40w蓝光照射，反应36小时。
按照本发明，式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷、氮氟代双苯磺酰胺、配体和催化剂的摩尔比优选为1:2.5:0.1-0.12:0.05-0.12。
按照本发明，式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷的结构如1a-1n所示：
R5代表氢或甲基。
按照本发明，所述的具有手性的双噁唑啉配体的结构如下:
按照本发明，当以结构式如式3所示的2-环丙烷苯乙酸类化合物作为反应原料，以氮氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)作为氧化剂和亲核氮源，催化剂为六氟磷酸四乙腈基铜(Cu(CH3CN)4PF6,5mol％)，配体为具有手性的手性双噁唑啉，溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)和乙酸叔丁酯体积比4:1混合溶剂时，在40w蓝光照射，反应36小时，得到的是具有对映异构体专一的式4所示的含有胺基的δ-内酯类化合物；
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，实施例中涉及到的原料均为商购获得。
实施例1
在氮气条件下，向干燥的耐压管中加入10mol％的三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)，12mol％的6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶和2毫升二氯甲烷，室温条件下搅拌10分钟，然后向反应体系中加入0.2毫摩尔的2-环丙基苯乙酸甲酯和1.5倍量氮氟代双苯磺酰胺(NFSI)，拧紧封管帽后将其转移至70℃条件下反应12小时。反应结束后将耐压管冷却至室温，向体系中加水淬灭，用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次用二氯甲烷10毫升)，将三次萃取的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪将有机溶剂除去，所得到的粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到胺化内酯化产物1-3a。实施例1得到的产物收率为81％。核磁氢谱图和碳谱图如图1和2所示。
反应过程如下：
实施例2
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1b。得到的产物收率为62％。核磁氢谱图和碳谱图如图3和4所示。
反应过程如下：
实施例3
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1c。得到的产物收率为75％。
反应过程如下：
实施例4
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1d。得到的产物收率为49％。
反应过程如下：
实施例5
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1e。得到的产物收率为25％。
反应过程如下：
实施例6
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1f，反应时间为36小时。得到的产物收率为51％。核磁氢谱图和碳谱图如图5和6所示。
反应过程如下：
实施例7
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1g,反应时间为36小时。得到的产物收率为61％。
反应过程如下：
实施例8
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1h,反应时间为24小时。得到的产物收率为80％。核磁氢谱图和碳谱图如图7和8所示。
实施例9
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1i,反应时间为36小时。得到的产物收率为47％。核磁氢谱图和碳谱图如图9和10所示。
实施例10
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1j,反应时间为48小时。得到的产物收率为65％。
实施例11
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1k,反应时间为48小时。得到的产物收率为57％。
实施例12
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1l,反应时间为48小时。得到的产物收率为67％。核磁氢谱图和碳谱图如图11和12所示。
实施例13
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1m,反应时间为36小时。得到的产物收率为49％。核磁氢谱图和碳谱图如图13和14所示。
实施例14
步骤和条件同实施例1相同，不同的是将反应原料1-1a替换为1-1n,反应时间为48小时。得到的产物收率为22％。
实施例15
在氮气条件下，向二氯甲烷(DCE)和乙酸叔丁酯(AcOtBu)的混合溶液(体积比为4:1)中加入5mol％的六氟磷酸四乙腈基铜(Cu(CH3CN)4PF6)和12mol％的手性双噁唑啉配体L3-10，该体系在室温条件下搅拌10分钟。随后向反应体系中加入0.2mol含有羧酸基团的环丙烷2-1a，2.5倍量的氮氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)，然后将反应管转移至40w蓝光条件下反应36h。反应结束后向体系中加水淬灭，用二氯甲烷萃取(萃取3次，每次用二氯甲烷10毫升)，将三次萃取的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪将有机溶剂除去，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到目标产物2-3a。反应过程如下：
实施例15得到的产物收率为75％，ee值为81％。得到的产物的液相色谱图如图15所示。
Claims (4)
1.一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
将结构式如式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷作为反应原料，以氮氟代双苯磺酰胺作为氧化剂和亲核氮源，在催化剂、配体和溶剂的作用下反应，得到式2所示的含有胺基的δ-内酯类化合物；
式2中，R代表氢、6-甲基、7-甲基、8-甲基、6-甲氧基、7-甲氧基、6-氯、7-氯、6-氟、7-氟、8-氟或6,8-二氟；
R1代表双苯磺酰胺基N(SO2Ph)2；
R2代表甲基；
R3代表甲基；
R5代表氢或甲基；
所述的催化剂为三氟甲磺酸铜或六氟磷酸四乙腈基铜；
所述的配体为6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶或具有手性的手性双噁唑啉；
所述的具有手性的双噁唑啉配体的结构如下:
所述的配体为6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶时，反应温度为50℃-70℃，反应时间为12h-48h，所述的配体为具有手性的手性双噁唑啉时，反应条件是在40w蓝光照射，反应36小时。
2.根据权利要求1所述的一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷或乙酸叔丁酯中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物的制备方法，其特征在于，式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷、氮氟代双苯磺酰胺、配体和催化剂的摩尔比为1:2.5:0.1-0.12:0.05-0.12。
4.根据权利要求1所述的一种合成含有胺基的δ-内酯类化合物的制备方法，其特征在于，式1所示的连有酯基或羧基侧链的芳基环丙烷的结构如1a-1k所示：
R5代表氢或甲基。
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| GR01 | Patent grant | ||
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