CN103012422A - 一种5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物制备及应用 - Google Patents

一种5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种光学纯“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物”有机化合物以及这种化合物的制备方法和其应用。本发明的化合物如式示：

Description

一种5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物制备及应用
技术领域
本发明涉及一种有机化合物以及这种化合物的制备方法和其应用，这里所述的应用是指用这种化合物合成生物碱，确切讲本发明涉及一种光学纯“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物”的制备及其在生物活性天然石蒜科Montanine型生物碱及其类天然产物的高效不对称催化合成中的应用。
背景技术
“5,11-亚甲基吗吩烷啶”结构广泛分布于石蒜科Montanine型生物碱中（式一），其中Montanine是该类天然生物碱中的代表性化合物；天然生物碱Montanine（式一）是Wildman等人于1955年首次从石蒜科网球花属植物中分离得到的一类具有潜在药用价值的天然有机化合物(W.C.Wildman,C.J.Kaufman,J.Am.Chem.Soc.1955,77,1248)，此后其他科研工作者陆续报道了一系列结构上与Montanine相关的同源生物碱（式一）（F.L.Warren et al.,J.Chem.Soc.,1958,4701;C.Codina et al.,Phytochemistry1995,40,307;J.Bastida et al.,Phytochemistry2002,60,847;A.Estévez-Braun and A.G.Ravelo et al.,J.Nat.Prod.2009,72,112）。
Figure BDA00002740190200011
式一
Montanine型生物碱具有一些显著的生物学功能，如抗菌、抗疟疾、抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥以及降血压活性，而对于其它重要的生物活性研究，如抗癌、抗肿瘤等，则由于天然Montanine型生物碱在自然界相关植物资源中含量稀少，而尚未能进行系统的深入探讨；因此，开展Montanine型生物碱的化学合成，尤其是高效的不对称多样性合成研究，不仅可以为实现该类生物活性化合物的人工快速合成提供可能，而且还将为相关天然产物的生物学功能开发奠定物质基础，具有十分重要的现实意义。
“5,-11-亚甲基吗吩烷啶骨架(5,11-Methanomorphanthridine Nucleus)”（式一）是这些生物活性分子的共有特征结构；从化学合成的角度来讲，如何高效合成如式一所示的官能化5,-11-亚甲基吗吩烷啶骨架(5,11-Methanomorphanthridine Nucleus)是人工合成中的难点。
迄今为止，国际上涉及官能化的“5,11-亚甲基吗吩烷啶”骨架构建及其在Montanine型生物碱的不对称合成中的应用主要有以下几种途径：
（a）基于“Aza-Cope重排/Mannich环化串联反应”的(-)-Pancracine不对称合成(L.E.Overmanet al.,J.Org.Chem.1993,58,4662)；
（b）基于“2-氮杂烯丙基负离子(2-Azaallyl Anion)[3+2]环加成反应”的(+)-Coccinine不对称合成（W.H.Pearson et al.,Angew.Chem.Iht.Ed.1998,37,1724）；
（c）基于“硅基联烯—亚胺Ene反应(Allenylsilane Imino Ene Reaction)”的(-)-Montanine、(-)-Pancracine、(-)-Coccinine与(-)-Brunsvigine不对称合成（S.M.Weinreb et al.,J.Am.Chem.Soc..1997,119,2050;1997,119,5773）；
（d）基于“对映选择性Michael加成反应”的(-)-Pancracine形式合成（S.V.Pansareetal.,Org.Lett.2010,12,556）；
（e）基于“对映选择性C-H胺化反应(C-H Amination)”的(-)-Pancracine形式合成（S.Hashimoto et al.,Tetrahedron2009,65,3069）；
此外，基于商业可得的天然手性原料，如(-)-Quinic acid(C.-K.Sha et al.,Org.Lett.2001,3,2177;J.Org.Chem.2008,73,7580)、(1S,2S)-1,2-Dihydro-3-halo-catechol(M.G.Banwell et al.,Org.Lett.2007,9,3503)以及(2S,4R)-4-Hydroxyproline(M.-Y.Chang et al.,Heterocycles2005,65,1999)，也已有数条针对(-)-Brunsvigine、(-)-Manthine、(+)-Brunsvigine与(-)-Pancracine的不对称合成或者形式合成路线报道。
但是，在上述已知的不对称合成报道中，对于官能化的“5,11-亚甲基吗吩烷啶”骨架的合成大多步骤冗长、合成效率不高，且在该类Montanine型生物碱合成中难以体现现代有机合成化学的多样性、高效性的发展趋势；另外，初步的生物活性研究表明该类“5,11-亚甲基吗吩烷啶”骨架中C-2/C-3位不同的手性中心及其取代基团，对其生物活性有显著影响，而现有技术路线难以高效地进行相关C-2/C-3位的官能团修饰。
发明内容
本发明提供一种可用于合成制备如式二所示的石蒜科Montanine生物碱的中间体，以及该种化合物简洁制备方法，及在石蒜科Montanine型生物碱{(-)-Montanine,(-)-Manthidine,(-)-Coccinine,(-)-Brunsvigine,(-)-Pancracine,2-epi-(-)-manthidine,2-epi-(-)-Brunsvigine以及2-epi-(-)-Pancracine；式二}高效合成中的应用，其路线可实现一系列相关天然生物碱及其类天然产物的多样性合成。
本发明中制备并应用的高度官能化“5,-11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”如式二所示，其中R8为甲基或乙基，在本发明中命名这种化合物为5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A。
Figure BDA00002740190200031
式二
本发明所述的5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A的制备方法如式三所示，即：
步骤（1）将芳基硝基乙烯衍生物1(R5=TBS)溶于乙醇，加入三乙胺后，依次加入铑金属催化剂和手性亚砜膦配体Ligand，再加入芳基硼酸2，加热反应生成相应的式三中手性二芳基硝基化合物3；
步骤（2）将化合物3溶于有机溶剂中，加入还原性试剂，还原硝基得到伯胺中间体，然后在脱除酚氧保护基R5之后，加入氮端与氧端保护试剂R6X，同时保护伯胺和酚羟基，得到相应的二芳基胺基化合物4；将上述所得手性产物4溶于有机溶剂，混合均匀后于室温下静置重结晶，可以得到式三中手性富集的高光学纯化合物4，这里所述的：还原性试剂是锌粉或铁粉，酚氧保护基R5为如四丁基氟化铵类的氟离子试剂或硅基保护基，氮端与氧端保护试剂R6X可以是：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯类的伯胺基团或酚羟基的保护剂，采用这一类保护基具有一定的化学稳定性，而且在特定条件下可以选择性脱除，并且产物可重结晶以提高其光学纯度，可用的有机溶剂是乙酸乙酯和石油醚、正己烷，二氯甲烷和石油醚、正己烷；
Figure BDA00002740190200041
式三
步骤（3）将化合物4溶于有机溶剂中，加入多聚甲醛和酸性促进剂，经Pictet-Spengler反应与肼解脱除R6保护基，得到式三中异四氢喹啉化合物5，或者再将5溶解于有机溶剂中加入氢卤酸，浓缩得到式三中铵盐化合物5·HX，所用的酸性促进剂为质子酸，卤代溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，所用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠，其中的HX可以是HCl、HBr或者HI；
步骤（4）将异四氢喹啉化合物5溶于醇R8OH中，R8OH可以为甲醇、乙醇、异丙醇，在酸性介质中，加高价碘试剂ArI(OR7)2(其中的R7可以为Ac、COCF3)，可以发生“去芳构化-氮杂Michael加成”串联反应，一步得到式三中5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A，其中的中高价碘氧化剂ArI(OR7)2可以是三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯，酸性介质为三氟醋酸，甲酸，乙酸，三氟甲磺酸或对甲苯磺酸；醇性溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇；
或者将相应铵盐化合物5·HX溶于有机溶剂R8OH醇中，直接加入高价碘试剂ArI(OR7)2，一步反应生成式三中5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A。
优选的5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A制备方法是：
步骤（1）将芳基硝基乙烯衍生物1溶于乙醇中，加入三乙胺后，依次加入[Rh(CH2CH2)2Cl]2和手性亚叔丁基亚砜苯基膦配体，再加入芳基硼酸2，加热反应生成相应的手性二芳基硝基化合物3；
步骤（2）将前步骤得到的化合物3溶于乙酸乙脂和乙醇的混合溶剂中（体积比为1:1），依次加入锌粉和饱和氯化铵水溶液，还原硝基，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到伯胺中间体，将伯胺中间体直接溶解于二氯甲烷中，加入四丁基氟化铵脱除硅保护基后，再依次加入三乙胺和氯甲酸乙酯，充分反应后淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到化合物4；
步骤（3）将前步骤得到的化合物4溶于1,2-二氯乙烷中，加入多聚甲醛和三氟乙酸，完全反应后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后所得中间体溶解于乙二醇中，依次加入水合肼、氢氧化钾脱除氯甲酸酯保护基后，浓盐酸调节体系pH值为2~3，然后再加入碱调节体系pH值为8~9，乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体化合物5；
在得到化合物5后可将化合物5溶解于甲醇中向其中加入浓盐酸溶液或溴化氢溶液后浓缩即可得到化合物5·HX；
步骤（4）将前一步骤得到的化合物5溶于甲醇中，加入三氟乙酸，降温至-20℃后加入醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯反应，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，升至室温后除去溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集的有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A;
或者将步骤（3）得到的化合物5·HX溶解于甲醇中，降温至-20℃后加入醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯进行反应，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，升温至室温后除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集的有机相，无水硫酸钠干燥，再经浓缩后柱层析的淡黄色无定形固体“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”。
本发明的5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A可用于制备如式二所示的各种石蒜科Montanine型生物碱及其类天然产物。
使用5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A制备式二所示的石蒜科Montanine型生物碱中的(-)-Montanine、(-)-Coccinine、(-)-Manthidine及其类天然产物2-epi-(-)-Manthidine的方法如式四所示，即：
将5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶于有机溶剂，如醇类、醚类或卤代溶剂中，加入还原试剂负氢类还原试剂M-H还原羰基，通过柱层析色谱分离得到如式四所示化合物6a和化合物6b；
将化合物6a溶解于有机溶剂，如二氯甲烷或甲苯中，加入二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原缩酮，柱层析得到天然生物碱(-)-Coccinine和()-Montanine；
Figure BDA00002740190200061
式四
将化合物6b溶解于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原缩酮，柱层析色谱得到天然生物碱(-)-Manthidine和其C-2位表异构体的2-epi-(-)-Manthidine。
优选的用5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A制备如式二示的生物碱(-)-Montanine和(-)-Coccinine的方法：
将R8=Me的化合物“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”溶解于二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入二异丁基氢化铝，-78℃反应充分后，甲醇淬灭反应并逐渐升温至0℃，加入饱和酒石酸钾钠溶液，充分搅拌，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色无定形固体的R8=Me的化合物6a和化合物6b；或者用硼氢化钠或硼氢化钠与三氯化铈的混合物（摩尔比为1.2:1）作还原剂，用醇作溶剂，还原权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A得到R8=Me的6a和6b；或者用三仲丁基硼氢化锂作还原剂，四氢呋喃作溶剂，还原权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A得到化合物R8=Me的6a和化合物；
再将化合物6a溶解于二氯甲烷中，0℃加入二异丁基氢化铝，升温至30℃并充分反应，再加入加入饱和酒石酸钾钠溶液，充分搅拌后二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分别得到生物碱(-)-Coccinine和生物碱(-)-Montanine。
优选的用5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A制备式二所示生物碱(-)-Manthidine和2-epi-(-)-Manthidine的方法是：
将R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶解于二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入二异丁基氢化铝，-78℃反应充分后甲醇淬灭反应，逐渐升温至0℃，加入饱和酒石酸钾钠溶液，充分搅拌，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色无定形固体的R8=Me的化合物6a和化合物6b；或者用硼氢化钠或硼氢化钠与三氯化铈的混合物（摩尔比为1.2:1）作还原剂，用甲醇作溶剂，还原权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A得到R8=Me的6a和6b；
将前述得到的化合物6b溶解于二氯甲烷中，在0℃加入二异丁基氢化铝，再升温至30℃并充分反应后再加入饱和酒石酸钾钠溶液，充分搅拌后用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，将收集的有机相进行干燥处理，浓缩，柱层析分别得到生物碱(-)-Manthidine与C-2位表异构体的2-epi-(-)-Manthidine。
用5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A制备式二所示的石蒜科Montanine型生物碱中的(-)-Pancracine、(-)-Brunsvigine及其类天然产物2-epi-(-)-Brunsvigine、2-epi-(-)-Pancracine的方法，其制备方法如式五所示，即：
Figure BDA00002740190200071
式五
将5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶于有机溶剂，如醇类、醚类或卤代溶剂中，加入负氢类还原试剂M-H还原羰基，通过柱层析色谱分离得到如式五示化合物6a和化合物6b，然后直接将6a和6b的混合物溶解于有机溶剂中，再在其中加入质子酸酸化水解，得到式五所示的非对映异构体混合物7a/7b，这里所使用的质子酸为草酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸，将混合物7a/7b溶解于有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在碱性条件下，利用二级羟基的保护反应，经过“非对映选择性动力学拆分”，可分别得到式五所示的化合物7a和化合物8，这里所用的二级羟基保护试剂R9X是如：叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或三异丙硅基三氟甲磺酸酯的硅基保护试剂，该类保护基的使用可以很好地促进非对映选择性动力学拆分的有效进行，从而极大地提高了化合物7a与8的柱层析分离效率；
将化合物7a溶解于乙腈和醋酸（比例为1:1~4:1）的混合溶剂中，再加入三醋酸硼氢化钠还原羰基得到天然生物碱(-)-Pancracine；
将化合物7a溶解于有机溶剂中，在碱性条件下，保护二级羟基，得到如式五所示化合物9，将化合物9溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，得到羰基还原的中间体；然后酸性条件脱除R10保护基，得类天然产物2-epi-(-)-Pancracine，这里的二级羟基保护试剂R10X是叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯的硅基保护试剂；
将化合物8溶解于四氢呋喃中，加入三仲丁基硼氢化锂还原羰基，可分别得到如式六所示的化合物10a和化合物10b，在酸性条件下脱除化合物10a中的R9保护基，得到天然生物碱(-)-Brunsvigine，在酸性条件下脱除化合物10b中的R9保护基，得到Brunsvigine的C-2位表异构体生物碱2-epi-(-)-Brunsvigine。
优选的用5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A制备式二所示的石蒜科Montanine型生物碱中(-)-Pancracine、(-)-Brunsvigine及其类天然产物2-epi-(-)-Brunsvigine、2-epi-(-)-Pancracine的方法是：
将R8=Me的5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶解于二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入二异丁基氢化铝，-78℃充分反应，甲醇淬灭反应，慢慢升温至0℃，加入4mL饱和酒石酸钾钠溶液，剧烈搅拌8小时，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥；或者用硼氢化钠或硼氢化钠与三氯化铈作还原剂，甲醇作溶剂还原R8=Me的化合物5；或者用三仲丁基硼氢化锂作还原剂，四氢呋喃作溶剂还原R8=Me的化合物5均可得到R8=Me的化合物6a和6b；
将上述得到的6a和6b混合物直接溶解于四氢呋喃的水溶液中，加入有机酸室温下搅拌并充分反应后淬灭反应，用二氯甲烷萃取并洗涤后，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析得7a和7b的混合物，这里所述的有机酸指草酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的任一种或任几种的组合，采用这类的有机酸既能有效去除缩酮保护，又可避免酮羰基邻位的羟基构型异构化；
将混合物7a和7b直接溶解于二氯甲烷中，降温至-78℃，加入二异丙基乙胺后逐滴加入三异丙硅基三氟甲磺酸酯并在-78℃充分反应，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯亦可进行动力学拆分，淬灭反应并逐渐升至室温，再加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取并洗涤，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析分别得到化合物7a和化合物8；
将化合物7a溶解于2.4mL乙腈和0.6mL醋酸混合溶剂中，冷却至-40℃，加入三醋酸硼氢化钠并在-40℃搅拌充分反应后加入第二批三醋酸硼氢化钠，再搅拌充分反应后加入第三批三醋酸硼氢化钠进行反应，然后将反应体系的温度由-40℃升至-35℃继续反应完全后淬灭反应，逐渐升温至0℃，加入氢氧化钠，剧烈搅拌后用二氯甲烷萃取并洗涤，收集有机相并干燥处理，经浓缩后柱层析分别得到生物碱(-)-Pancracine；
将化合物7a溶解于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入二异丙基乙胺后逐滴滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯充分反应后淬灭反应并逐渐升至室温，加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，并用饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析得到R10=TBS的化合物9，将化合物9溶解于甲醇中，0℃加入硼氢化钠充分反应后除去溶剂，依次加入乙醇和盐酸水溶液，加热回流反应（用这种方法产率高，提纯简单），再除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析得到类天然产物2-epi-(-)-Pancracine；
将R9=TIPS的化合物8溶解于四氢呋喃中，冷却至-78℃后逐滴滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液，搅拌充分反应后淬灭反应，逐渐升至室温，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析分别得到R9=TIPS的化合物10a和化合物10b，将化合物10a溶解于乙醇中，加入盐酸水溶液，加热回流反应，除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析得到天然生物碱(-)-Brunsvigine；
将R9=TIPS的化合物10b溶解于乙醇中，加入盐酸水溶液，加热回流反应，除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥处理，浓缩后柱层析得到类天然生物碱2-epi-(-)-Brunsvigine。
本发明与现有手性合成技术相比有如下优点：
（一）采用仿生合成策略，由石蒜科生物碱Cherylline骨架，经过“去芳构化/氮杂Michael加成串联反应”，一步快速构筑“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”（式二)即Montanine型生物碱骨架，这也是本发明的重要特色之一，该方法基于生源途径，合成步骤短，合成效率高，经过八步至十一步化学转化，便可高效完成上述生物碱的不对称合成；相比于本发明方法，现有的合成技术普遍存在合成步骤长，操作复杂，使用计量手性诱导（手性原料、手性辅基、手性试剂），并且无法实现多样性合成。
此外，由于关键“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”（式二）中C2/C3位置分别预先引入了缩酮和酮羰基，很好地解决了现有路线中碳氧官能团后续引入的困难问题，为相关天然产物C2/C3位有效的官能团修饰与改造提供了新途径，这对于Montanine型生物碱的结构与活性探讨具有重要意义。
（二）关键合成中间体4（式三）中伯胺基团和酚羟基保护基R6（R6X=氯甲酸酯ClCO(OR)）的选择非常重要，不仅可以同时保护、同时脱除，更重要的是可以通过简单的重结晶操作，进一步提高关键中间体4的光学纯度，这也为高光学纯度的Montanine型生物碱及其类天然产物的不对称合成奠定了基础。
（三）二级羟基保护试剂R9X，如叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或三异丙硅基三氟甲磺酸酯的硅基保护试剂，可以对关键中间体7a/7b混合物进行动力学拆分，从而极大地提高了化合物7a与8的柱层析分离效率。
（四）本发明路线中，氧气、水分对很多化学转换过程影响很小，多数反应不需要在氩气氛围中进行，溶剂亦无需进一步纯化除水，一般市售溶剂即可；本路线中所涉及的试剂与溶剂皆是常规的，价格便宜，并且部分化学转换过程可实现串联或一锅化反应，实验操作简单，合成成本相对较低，路线实用性强。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
将芳基硝基乙烯衍生物1（R5=TBS;940.0mg,2.54mmol）和芳基硼酸2（840.0mg,5.1mmol）溶解于10mL乙醇中一次加入三乙胺（0.18mL,1.25mmol），叔丁基亚砜苯基膦配体Ligand(52.0mg,0.12mmol)和[Rh(CH2CH2)2Cl]2(20.0mg,0.05mmol),40°C反应10小时，减压除去乙醇后直接柱层析得到油状液体3（R5=TBS;982.3mg,2.28mmol,90%产率，95%ee）。相关分析数据如下：
化合物3(R5=TBS)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.8-6.77(m,2H),6.72-6.66(m.4H),5.95(s,2H),4.89(d,J=8.0Hz,1H),4.75(t,J=8.0Hz,2H),3.77(s,3H),0.99(s,9H),0.14ppm(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=151.1,148.0,146.8,144.4,133.2,132.5,120.9,120.6,119.29,111.8,108.3,108.0,101.1,79.4,55.4,48.2,25.6,18.3,4.7ppm;IR:ν=2955,2931,2858,1555,1514,1940,1287,1249,1131,1039cm-1;HRMS(ESI):m/z calcd for C22H33N2O6Si:449.2102;found:449.2108[M+NH4]+,(c=1.0,MeOH)。
实施例2
将化合物3(R5=TBS；840.0mg,1.95mmol,95%ee)溶解于10mL乙醇和10mL乙醇的混合溶剂中，依次加入锌粉(1.0g,15.6mmol)和8mL饱和氯化铵溶液，该体系55℃反应6小时，减压除去乙醇和乙酸乙酯，向体系加入2mL氨水，二氯甲烷(2×80mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压得到黄色油状液体（无需柱层析分离纯化）；
将此油状液体直接溶解于10mL二氯甲烷中，0℃加入四丁基氟化铵(613mg,1.95mmol)，反应5分钟后依次加入三乙胺(0.8mL,5.93mmol)和氯甲酸乙酯(0.42mL,4.41mmol)，0℃反应1小时后加入2mL水淬灭该反应，二氯甲烷(2×50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到化合物4(R6=CO2Et;676.0mg,1.57mmol,80.7%yield,96%ee)；
将上述得到的化合物4(R6=CO2Et;676.0mg,1.57mmol,96%ee)溶解于4mL乙酸乙酯中，加入24mL正己烷，混合均匀后室温静置18h，然后用有机滤膜过滤掉白色粉末状固体得到的母液经过浓缩得无定形化合物4(R6=CO2Et;630.0mg,1.46mmol,>99%ee,75%for twosteps;
Figure BDA00002740190200111
(c=1.0,MeOH))。相关分析数据如下：
化合物4(R6=CO2Et)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.78(d,J=8.0Hz,1H),6.8-6.76(m,3H),6.72-6.70(m,2H),5.94(s,2H),4.65(brs,1H;NH),4.31(q,J=7.1Hz,2H),4.12-4.07(m,3H),3.82(s,3H),3.80–3.68(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.21ppm(t,J=7.0Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=156.4,153.2,151.2,148.0,146.5,149.9,138.8,135.2,122.4,121.0,119.6,112.4,108.4,101.0,64.9,60.8,55.9,50.5,45.3,14.5,14.1ppm;IR:ν=3388,2983,2938,1749,1713,1547,1492,1371,1247,1035cm-1;HRMS(ESI):m/z calcd for C22H29N2O8:449.1918;found:449.1914[M+NH4]+。
实施例3
将化合物4(R6=CO2Et;3.37g,7.8mmol,>99%ee)溶解于20mL1,2-二氯乙烷中，室温下依次加入多聚甲醛(1.9g,63.0mmol)和三氟乙酸(3.9mL,39.0mmol)，55℃反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷(2×80mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色无定形固体（无需柱层析分离纯化）；
将上述得到的淡黄色无定形固体溶解于8mL乙二醇中，依次加入水合肼(88%)(1.5mL,26.0mmol)和固体氢氧化钾(1.9g,34.0mmol)，160℃反应4小时候，该体系冷却至0℃，用浓盐酸调节体系pH值为2~3，将饱和碳酸氢钠溶液加入上述体系中调节体系pH值为8~9，乙酸乙酯(2×120mL)萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体化合物5(2.09g,7.0mmol,91%(两步);
Figure BDA00002740190200121
(c=0.50,MeOH));将化合物5溶解于甲醇中向其中加入浓盐酸溶液或溴化氢溶液后浓缩即可得到化合物5·HX。相关分析数据如下：
化合物5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.75(brs,1H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.46(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.885(s,1H),5.884(s,1H),3.90–3.75(m,3H),3.70(s,3H),3.11(dd,J=5.4,12.5Hz,1H),2.90(dd,J=5.4,12.5Hz,1H),2.39(brs,1H);HRMS(ESI):m/z calcd for C17H18NO4:300.1230;found:300.1235[M+H]+；
化合物5·HX(X=Cl):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.56(brs,2H),9.02(s,1H),6.86(s,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.60(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.24(s,1H),5.969(s,1H),5.963(s,1),4.31(d,J=15.6Hz,1H),4.24–4.21(m.1H),3.73(s,3H),3.54(dd,J=5.4Hz,12.3Hz,1H),3.33–3.16ppm(m,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=147.8,146.8,146.2,145.9,131.7,129.7,122.3,121.4,115.6,113.0,108.1,106.3,101.2,55.7,46.7,44.0,40.8ppm;IR:ν=3249,2960,2792,1601,1517,1391,1277,1126,1036cm-1。
实施例4
将化合物5(1.5g,5.0mmol)溶解于15mL甲醇中，加入三氟乙酸(0.45mL,6.0mmol)，降温至-20℃后加入醋酸碘苯(1.69g,5.25mmol)或三氟醋酸碘苯,在此温度下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，逐渐升至室温，减压除去溶剂，乙酸乙酯(2×200mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析的淡黄色无定形固体“5,11-亚甲基吗吩烷啶中间体A”(R8=Me;1.01g,3.1mmol,61%;>99%ee;
Figure BDA00002740190200122
(c=0.50,MeOH));将化合物5·HX(X=Cl;1.68g,5.0mmol)溶解于15mL甲醇中，降温至-20℃后加入醋酸碘苯(1.69g,5.25mmol)或三氟醋酸碘苯，在此温度下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，逐渐升至室温，减压除去溶剂，乙酸乙酯(2×200mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析的淡黄色无定形固体“5,11-亚甲基吗吩烷啶中间体A”(R8=Me;1.12g,3.1mmol,62%;>99%ee;(c=0.50,MeOH))。相关分析数据如下：
化合物“5,11-亚甲基吗吩烷啶中间体A”(R8=Me):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.58(s,1H),6.50(s,1H),5.921(s,1H),5.918(s,1H),5.90-5.77(m,1H),4.42,3.87(ABq,J=9.2Hz,each1H),3.93-3.87(m,1H),3.44(s,1H),3.41(s,3H),3.16(s,1H),3.13(s,3H),3.00(dd,J=6.8,17.2Hz,1H),2.38ppm(dd,J=6.8,17.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=202.0,160.2,146.9,146.0,131.7,124.3,113.1,106.9,106.5,100.7,97.3,61.8,60.2,54.5,50.3,50.0,45.1,40.8ppm;IR:ν=2943,1731,1503,1482,1330,1234,1198,1039,936cm-1;HRMS(ESI):m/zcalcdfor C18H20NO5:330.1336;found:330.1333[M+H]+;mp139°C(crystals grown from AcOEt)。
实施例5
将“5,11-亚甲基吗吩烷啶中间体A”(R8=Me;150.0mg,0.46mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入二异丁基氢化铝(0.55mL,0.55mmol),-78℃反应4小时，加入几滴甲醇淬灭反应后慢慢升温至0℃，加入3mL饱和酒石酸钾钠溶液，剧烈搅拌8小时，二氯甲烷(2×60mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得淡黄色无定形固体化合物6a(R8=Me;69.3mg,0.21mmol,46%yield;
Figure BDA00002740190200131
(c=0.50,MeOH))和化合物6b(R8=Me;63.2mg,0.19mmol,42%yield;
Figure BDA00002740190200132
(c=0.25,MeOH))，比例为1:1；用硼氢化钠或硼氢化钠与三氯化铈作还原剂，甲醇作溶剂，也可还原化合物5(R8=Me)得到6a(R8=Me)和6b(R8=Me)，比例分别为1:2.5与1:3;用三仲丁基硼氢化锂作还原剂，四氢呋喃作溶剂，还原化合物5(R8=Me)，得到化合物6a(R8=Me)和化合物6b(R8=Me)，比例为1:3。相关分析数据如下：
化合物6a(R8=Me)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.54(s,1H),6.46(s,1H),5.89,5.88(ABq,J=1.2Hz,each1H),5.59–5.57(m,1H),4.31,3.84(ABq,J=16.8Hz,each1H),4.10-3.17(m,1H),3.70–3.64(m,1H),3.32(s,3H),3.27(s,3H),3.26–3.23(m,1H),3.11–3.02(m,2H),2.52(brs,1H,OH),2.36(dt,J=4.5,12.7Hz,1H),1.69ppm(td,J=2.1,12.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=157.6,146.8,145.8,131.7,142.8,111.2,107.5,106.8,100.6,98.2,68.1,61.0,58.6,55.4,49.2,49.1,45.8,34.2ppm;IR:ν=3437,2940,2354,1682,1483,1235,1202,1100,1039cm-1;[M+H]+.HRMS(ESI):m/z calcd for C18H22NO5:332.1492;found:332.1489[M+H]+；
化合物6b(R8=Me):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.54(s,3H),6.47(s,3H),5.90,5.88(ABq,J=1.6Hz,each1H),5.67–5.64(m,1H),4.34,3.81(ABq,J=16.8Hz,each1H),3.92-3.85(m,1H),3.37(s,3H),3.33-3.25(m,3H),3.24(s,3H),3.11-3.03(m,2H),2.65(d,J=8.0Hz,1H,OH),2.45-2.37(m,1H),1.54-1.43ppm(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=156.4,146.6,145.8,131.8,124.3,112.9,107.2,106.6,100.6,98.5,70.4,61.8,60.5,54.9,50.5,48.4,45.1,37.4ppm;IR:ν=3418,2916,2357,1681,1484,1237,1203,1114,1039cm-1;HRMS(ESI):m/z calcdfor C18H22NO5:332.1492;found:332.1496[M+H]+;mp171-173°C(crystals grown fromDCM/n-hexane)。
实施例6
将化合物6a(R8=Me;62.5mg,0.19mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，0℃加入二异丁基氢化铝(0.94mL,0.94mmol),慢慢升温至30℃并反应16小时，加入加入3mL饱和酒石酸钾钠溶液，剧烈搅拌10小时，二氯甲烷(2×40mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分别得到生物碱(-)-Coccinine(17.1mg,0.057mmol,29.9%;
Figure BDA00002740190200141
(c=1.90,EtOH))和生物碱(-)-Montanine(29.2mg,0.097mmol,51.4%;
Figure BDA00002740190200143
(c=0.6,CHCl3))。相关分析数据如下：
(-)-Coccinine:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.543(s,1H),6.45(s,1H),5.88(s,1H),5.86(s,1H),5.52(brs,1H),4.28,3.83(ABq,J=16.4Hz,each1H),4.33-4.29(m,1H),3.87–3.83(m.1H),3.71–3.64(m,1H),3.44(s,3H),3.21(brs,1H),3.06–2.99(m,1H),2.72(brs,1H,OH),2.51(dt,J=4.5,12.8Hz,1H),1.55–1.48ppm(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=155.6,146.7,145.8,131.9,124.8,111.8,107.6,106.8,100.6,77.6,65.4,61.0,58.0,56.5,55.6,46.0,35.8ppm;IR:ν=3435,2919,2360,2341,1483,1332,1235,1088,1038cm-1；
(-)-Montanine:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.55(s,1H),6.45(s,1H),5.89(s,1H),5.86(s,1H),5.57(brs,1H),4.33,3.80(ABq,J=16.8Hz,each1H),4.08(brs,1H),3.48(brs,1H),3.48(s,3H),3.48–3.39(m.1H),3.29(brs,1H),3.09–3.00(m,2H),2.67(brs,1H,OH),2.16(ddd,J=3.5,5.1,12.8Hz,1H),1.56ppm(td,J=3.7,12.5Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=154.1,146.7,145.9,132.4,124.6,112.9,107.2,106.8,100.7,79.7,68.9,60.8,58.6,57.5,55.3,45.6,32.7ppm;IR:ν=3401,2922,1483,1332,1234,1082,1038,936cm-1。
实施例7
化合物6b(R8=Me;148.3mg,0.45mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，0℃加入二异丁基氢化铝(2.24mL,2.24mmol)，慢慢升温至30℃并反应5小时，加入加入6mL饱和酒石酸钾钠溶液，剧烈搅拌10小时，二氯甲烷(2×60mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分别得到生物碱(-)-Manthidine(71.0mg,0.24mmol,52.6%;
Figure BDA00002740190200144
Figure BDA00002740190200145
(c=0.6,CHCl3))与生物碱2-epi-(-)-Manthidine(49.2mg,0.16mmol,36.3%; (c=0.6,CHCl3))。相关分析数据如下：
(-)-Manthidine:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.55(s,1H),6.49(s,1H),5.91,5.89(ABq,J=1.2Hz,each1H),5.84-5.81(m,1H),4.33,3.82(ABq,J=16.8Hz,each1H),3.73-3.64(m,2H),3.51(s,3H),3.28(brs,1H),3.18-3.11(m,1H),3.113.02(m,2H),2.80(d,J=8.8Hz1H,OH),2.23–2.16(m,1H),1.44ppm(q,J=11.5Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=155.4,146.8,146.0,132.1,124.7,112.7,107.2,106.9,100.7,75.4,68.3,63.3,61.1,58.0,55.6,45.6,34.1ppm;mp226°C(crystals grown from CH2Cl2/n-hexane)；
2-epi-(-)-Manthidine:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.54(s,1H),6.47(s,1H),5.90(s,1H),5.88(s,1H),5.69(brs,1H),4.31,3.80(ABq,J=16.8Hz,each1H),3.89-3.82(m,2H),3.42(s,3H),3.40–3.33(m,1H),3.24(brs,1H),3.07–2.98(m,2H),2.35–2.30(m,1H),1.70–1.61ppm(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=155.3,146.8,145.9,131.8,124.5,112.7,107.6,106.7,100.7,83.8,71.8,62.7,61.1,56.3,45.5,37.9ppm;IR:ν=3418,2929,2355,1482,1330,1235,1080,1037,921cm-1;HRMS(ESI)m/z calcd for C17H20NO4:302.1387;found:302.1384[M+H]+。
实施例8
将“5,11-亚甲基吗吩烷啶中间体A”(R8=Me;350.0mg,1.06mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入二异丁基氢化铝(1.2mL,1.2mmol),-78℃反应4小时，加入几滴甲醇淬灭反应后慢慢升温至0℃，加入4mL饱和酒石酸钾钠溶液，剧烈搅拌8小时，二氯甲烷(2×60mL)萃取,饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到混合物6a(R8=Me)和6b(R8=Me)，比例为1:1,无需分离可直接进行下步反应；用硼氢化钠或硼氢化钠与三氯化铈作还原剂，甲醇作溶剂也可还原化合物5(R8=Me)得到化合物6a(R8=Me)和化合物6b(R8=Me)，比例分别为1:2.5,1:3；用三仲丁基硼氢化锂作还原剂，四氢呋喃作溶剂亦可还原化合物5(R8=Me)得到化合物6a(R8=Me)和化合物6b(R8=Me)，比例为1:3；
将上述得到的混合物6a/6b(R8=Me,6a/6b=1:1)直接溶解于3mL四氢呋喃和1.5mL水中，加入草酸(191.5mg,2.12mmol)，室温搅拌反应5小时，其他有机酸如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等亦可，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷(2×60mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得混合物7a/7b(1:1dr;270.1mg,0.95mmol,89%for two steps;
Figure BDA00002740190200151
(c=0.50,MeOH))。相关分析数据如下：
化合物7a/7b:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.59(s,0.52H),6.58(s,0.58H),6.53(s,0.51H),6.51(s,0.50H),6.08-6.06(m,0.51H),5.95-5.92(m,1.51H),5.92-5.90(m,1H),4.43–4.37(m,1H),4.13–4.07(m,1H),3.94–3.87(m,1.6H),3.733.67(m,0.69H),3.49-3.45(m,1H),3.23-3.16(m,2H),2.79(dt,J=4.7,11.2Hz,0.63H),2.57(ddd,J=2.1,4.9,13.3Hz,0.58H),1.99–1.83ppm(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=199.3,197.1,177.7,176.8,147.4,147.2,146.2,146.0,129.6,129.4,124.3,124.00,115.4,115.1,107.5,107.4,106.9,106.8,100.84,100.75,72.4,69.8,63.4,60.3,60.1,59.4,54.6,54.2,46.06,45.99,39.8,37.2ppm;IR:ν=3419,2901,1672,1483,1336,1278,1236,1203,1037cm-1;HRMS(ESI):m/z calcd for C16H16NO4:286.1078;found:286.1078[M+H]+。
实施例9
将混合物7a和7b(比例为1:1)(230mg,0.81mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，降温至-78℃，加入二异丙基乙胺(0.13mL,0.76mmol)后逐滴滴加三异丙硅基三氟甲磺酸酯(0.44mL,1.6mmol)，-78℃反应2小时，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯亦可进行动力学拆分，加入几滴甲醇淬灭反应并逐渐升至室温，加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷(2×40mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分别得到化合物7a(111.2mg,0.39mmol,97%;
Figure BDA00002740190200161
(c=0.27,MeOH))和化合物8(162mg,0.37mmol,90.5%;
Figure BDA00002740190200163
(c=0.50,MeOH))。相关数据分析如下：
化合物7a：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.58(s,1H),6.51(s,1H),5.93(s,2H),5.91(s,1H),4.39,3.91(ABq,J=16.8Hz,each1H),4.12(brs,1H),3.93–3.89(m,1H),3.48(brs,1H),3.23–3.17(m.2H),2.57(ddd,J=2.1,4.9,13.3Hz,1H),1.99–1.92ppm(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=197.2,176.8,147.5,146.3,129.6,124.2,115.2,107.5,107.0,101.0,70.0,60.2,59.7,54.4,46.2,36.9ppm;IR:ν=3423,2902,1738,1670,1483,1237,1201,1038,892cm-1；
化合物8(R9=TIPS)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.59(s,1H),6.53(s,1H),6.00–5.77(m,1H),5.95,5.92(ABq,J=1.3Hz,each1H),4.43,3.94(ABq,J=16.8Hz,each1H),4.24(dd,2J=4.5,12.2Hz,1H),3.75–3.66(m.1H),3.47(brs,1H),3.25–3.18(m,2H),2.72–2.67(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.17–1.06(m,21H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=197.4,174.6,147.4,146.1,129.9,124.1,117.0,107.4,106.7,100.7,73.9,63.5,60.6,54.8,45.8,41.6,17.8,17.7,12.2ppm;IR:ν=2953,2929,2857,1696,1484,1235,1157,1124,838cm-1;HRMS(ESI):m/z calcdfor C25H36NO4Si:442.2408;found:442.2413[M+H]+。
实施例10
将化合物7a(45.6mg,0.16mmol)溶解于2.4mL乙腈和0.6mL醋酸混合溶剂中，冷却至-40℃，加入三醋酸硼氢化钠(67.8mg,0.32mmol)，-40℃搅拌反应24小时后加入第二批三醋酸硼氢化钠(33.9mg,0.16mmol)，再搅拌12小时后加入第三批三醋酸硼氢化钠(33.9mg,0.16mmol)，4小时后温度由-40℃升至-35℃并反应4小时，加入1mL氨水淬灭反应，逐渐升温至0℃，加入氢氧化钠(0.5g,12.5mmol)，剧烈搅拌0.5小时，二氯甲烷(2×50mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分别得到生物碱(-)-Pancracine(32.0mg,0.11mmol,70.2%yield;(c=0.40,MeOH))。相关数据分析如下：
(-)-Pancracine:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=6.67(s,1H),6.57(s,1H),5.91,5.88(ABq,J=0.8Hz,each1H),5.35(brs,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H,OH),4.69(d,J=3.2Hz,1H,OH),4.13,3.62(ABq,J=16.8Hz,each1H),3.72(brs.1H),3.64-3.61(m,1H),3.24(brs,1H),3.23-3.17(m,1H),2.85(brs,1H),1.85-1.80(m,1H),1.34ppm(td,J=2.2,12.1Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=152.4,145.9,145.2,132.9,125.3,115.8,107.2,106.8,100.4,70.9,68.8,60.7,57.9,55.1,44.8,31.1ppm;13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ=152.5,145.9,145.2,132.9,125.3,115.8,107.9,106.8,100.4,70.9,68.8,57.9,55.1,44.8,31.2ppm;HRMS(ESI):m/z calcd for C16H18NO4:288.1230;found:288.1226[M+H]+。
实施例11
将化合物7a(20.0mg,0.7mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入二异丙基乙胺(37uL,0.21mmol)后逐滴滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(20uL,0.084mmol)，反应2小时，加入几滴甲醇淬灭反应并逐渐升至室温，加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷(2×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物9(R10=TBS;16.2mg,0.04mmol,57.9%yield;
Figure BDA00002740190200171
(c=0.13,MeOH))。相关数据分析如下：
化合物9(R10=TBS):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.58(s,1H),6.52(s,1H),5.93,5.92(ABq,J=1.2Hz,each1H),5.85(brs,1H),4.40,3.86(ABq,J=17.2Hz,each1H),4.08(brs,1H),3.95–3.84(m,1H),3.42(brs,1H),3.20–3.12(m.2H),2.41(ddd,J=2.8,4.6,12.7Hz,1H),1.93–1.84(m,1H),0.84(s,9H),0.13(s,3H),0.04ppm(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=195.4,176.8,147.5,146.3,130.2,124.5,115.7,107.7,106.9,101.0,71.6,60.82,56.0,54.8,46.5,39.6,25.7,18.2,-4.7,-5.2ppm;IR:ν=2953,2928,2856,1677,1484,1235,1199,837cm-1。
实施例12
将化合物9(R10=TBS;16.2mg,0.04mmol)溶解于2mL甲醇中，0℃加入硼氢化钠(2mg,0.05mmol)，反应0.5小时，减压除去溶剂，依次加入2mL乙醇和0.3mL盐酸(3N)，加热回流3h，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷(2×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到类天然产物2-epi-(-)-Pancracine(9.7mg,0.034mmol,85%yield)。
实施例13
将化合物8(R9TIPS;440.0mg,1.0mmol)溶解于8mL四氢呋喃中，冷却至-78℃后逐滴滴加三仲丁基硼氢化锂(2.0mL,2.0mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应6小时，加入几滴甲醇淬灭反应，逐渐升至室温，乙酸乙酯(2×80mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分别得到化合物10a(R9=TIPS;298mg,0.672mmol,67.2%yield;
Figure BDA00002740190200172
(c=0.50,MeOH))和化合物10b(R9=TIPS;97mg,0.219mmol,21.9%yiled;
Figure BDA00002740190200173
(c=0.50,MeOH))。相关数据分析如下：
化合物10a(R9=TIPS)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.59(s,1H),6.50(s,1H),5.92,5.88(ABq,J=1.2Hz,each1H),5.80-5.78(m,1H),4.37,3.86(ABq,J=16.4Hz,each1H),4.13–4.09(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.44(brs,1H),3.20-3.13(m,2H),3.10-3.06(m,2H),2.15–2.12(m,1H),1.70(q,J=11.2Hz,1H),1.1–1.03ppm(m,21H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=153.9,146.6,145.9,132.0,124.4,115.6,107.2,106.77,100.6,69.9,66.0,63.2,61.1,55.5,45.2,32.6,17.8,17.8,12.0ppm;IR:ν=2943,2868,1483,1326,1234,1120,1032,996cm-1;HRMS(ESI):m/z calcd for C25H38NO4Si:444.2565;found:444.2561[M+H]+；
化合物10b(R9=TIPS):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.54(s,1H),6.47(s,1H),5.90,5.88(ABq,J=1.2Hz,each1H),5.58-5.54(m,1H),4.30,3.80(ABq,J=16.8Hz,each1H),4.22-4.16(m,1H),3.91–3.85(m,1H),3.38–3.31(m,1H),3.23(brs,1H),3.05–2.99(m,1H),2.29(dt,J=4.0,11.4Hz,1H),2.07(d,J=4.4Hz,1H),1.68(q,J=12Hz,1H),1.13–1.05ppm(m,21H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=153.5,146.8,146.0,131.8,124.3,116.4,107.6,106.7,100.7,75.7(2C),62.9,61.0,55.6,45.2,39.0,18.1,12.5ppm;IR:ν=2946,2866,1484,1373,1334,1234,1114,1040cm-1;HRMS(ESI):m/z calcd for C25H38NO4Si:444.2565;found:444.2559[M+H]+。
实施例14
将化合物10a(R9=TIPS;81.0mg,0.183mmol)溶解于3mL乙醇，加入0.3mL盐酸(3N)，加热回流3h，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷(2×40mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到天然生物碱(-)-Brunsvigine(48mg,0.167mmol,91.4%;
Figure BDA00002740190200181
(c=0.1,EtOH))。相关数据分析如下：
(-)-Brunsvigine:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.57(s,1H),6.49(s,1H),5.91,5.88(ABq,J=1.2Hz,each1H),5.77–5.7(m,1H),4.34,3.82(ABq,J=16.4Hz,each1H),4.17-4.15(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.30(brs,1H),3.13-3.16(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.21–2.16(m,1H),1.47ppm(q,J=12.0Hz,1H);13C NMR(150MHz,CD3OD):δ=154.3,148.4,147.6,133.22125.11117.6,108.4,107.8,102.1,69.8,67.1,64.5,61.4,56.3,46.5,33.0ppm;HRMS(ESI):m/zcalcd for C16H18NO4:288.1230;found:288.1227[M+H]+;mp128-133°C(1.5hydrate-crystalsgrown from wet acetone)。
实施例14
将化合物10b(R9=TIPS;50.0mg,0.113mmol)溶解于3mL乙醇，加入0.3mL盐酸(3N)，加热回流3h，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷(2×40mL)萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到类天然生物碱2-epi-(-)-Brunsvigine(29.1mg,0.102mmol,89.7%yield;(c=1.0,CHCl3))。相关数据分析如下：
2-epi-(-)-Brunsvigine:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.53(s,1H),6.43(s,1H),5.89,5.87(ABq,J=0.8Hz,each1H)5.55–5.52(m,1H),4.24,3.75(ABq,J=16.8Hz,2H),4.16-4.11(m,1H),3.71–3.66(m,1H),3.40–3.34(m,1H),3.22(brs,1H),3.10(brs,2H,OH),3.03–2.97(m,2H),2.32–2.74(m,1H),1.65ppm(q,J=11.6Hz,1H);3C NMR(100MHz,CDCl3):δ=152.8,146.7,145.9,131.5,124.0,117.2,107.5,106.8,100.8,74.6,74.2,62.8,60.6,55.3,45.0,38.0ppm;IR:ν=3383,2916,2360,2341,1673,1487,1202,1134,1037cm-1;HRMS(ESI):m/zcalcd forC16H18NO4:288.1230;found:288.1226[M+H]+。

Claims (9)

1.一种如式Ⅰ示的化合物，其中R8为Me，Et:
Figure FDA00002740190100011
式Ⅰ
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于制备方法如式Ⅱ示，即：
Figure FDA00002740190100012
式Ⅱ
步骤（1）将R5=TBS的芳基硝基乙烯衍生物1溶于乙醇中，加入三乙胺后，依次加入铑金属催化剂和手性亚砜膦配体Ligand，再加入芳基硼酸2，加热反应生成相应的式Ⅱ中手性二芳基硝基化合物3；
步骤（2）将化合物3溶于体积比为1:1的乙酸乙酯和乙醇混合溶剂中，加入还原性试剂，还原硝基得到伯胺中间体，然后在脱除酚氧保护基R5之后，加入氮端与氧端保护试剂R6X，同时保护伯胺和酚羟基，得到相应的二芳基胺基化合物4；将上述所得手性产物4溶于有机溶剂，混合均匀后于室温下静置重结晶，可以得到式Ⅱ中手性富集的高光学纯化合物4，这里所述的还原性试剂是锌粉或铁粉，酚氧保护基R5为TBS，四丁基氟化铵类的氟离子试剂脱除硅基保护基，氮端与氧端保护试剂R6X可以是：氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯类的伯胺基团或酚羟基的保护剂，可用的有机溶剂是乙酸乙酯和正己烷混合溶剂或乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，或二氯甲烷和正己烷混合溶剂或二氯甲烷和石油醚混合溶剂；
步骤（3）将化合物4溶于有机溶剂中，加入多聚甲醛和酸性促进剂，经Pictet-Spengler反应与肼解脱除R6保护基，得到式Ⅱ中异四氢喹啉化合物5，或者再将5溶解于有机溶剂中加入氢卤酸，浓缩得到式Ⅱ中铵盐化合物5·HX，所用的酸性促进剂为质子酸，卤代溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，所用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠，其中的HX可以是HCl、HBr或者HI；
步骤（4）将异四氢喹啉化合物5溶于甲醇或乙醇中，在酸性介质中，加高价碘试剂ArI(OR7)2，其中的R7为Ac，COCF3，发生“去芳构化-氮杂Michael加成”串联反应，一步得到式Ⅱ中5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A，其中的中高价碘氧化剂ArI(OR7)2是三氟醋酸碘苯或者醋酸碘苯，酸性介质为三氟醋酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；醇性溶剂是甲醇或乙醇等；
或者将相应铵盐化合物5·HX溶于甲醇或乙醇中，直接加入高价碘试剂ArI(OR7)2，其中的R7为Ac或COCF3，一步反应生成式Ⅱ中5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A。
3.根据权利要求2所述的如式Ⅰ所示的化合物制备方法，其特征是：
步骤（1）将R5=TBS的芳基硝基乙烯衍生物1溶于乙醇中，加入三乙胺后，依次加入[Rh(CH2CH2)2Cl]2和手性亚叔丁基亚砜苯基膦配体，再加入芳基硼酸2，加热反应生成相应的手性二芳基硝基化合物3；
步骤（2）将前步骤得到的化合物3溶于体积比为1:1的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加入锌粉饱和氯化铵溶液还原硝基得伯胺中间体，将伯胺中间体直接溶解于醚类或卤代溶剂中，加入四丁基氟化铵脱除硅保护基后依次加入有机碱和氯甲酸乙酯充分反应得到化合物4；
步骤（3）将前步骤得到的化合物4溶于卤代溶剂中，加入多聚甲醛和三氟乙酸，反应得到无需柱层析分离中间体，将该中间体直接溶解于乙二醇中，依次加入水合肼和氢氧化钾脱除甲酸酯保护基，得到淡黄色固体化合物5；
在得到化合物5后可将化合物5溶解于甲醇中向其中加入浓盐酸溶液或溴化氢溶液后浓缩即可得到化合物5·HX；
步骤（4）将前一步骤得到的化合物5溶于甲醇中，再在其中加入三氟乙酸，降温至-20℃后加入醋酸碘苯或者三氟醋酸碘苯反应，柱层析得到目标化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A；
或者将步骤（3）得到的化合物5·HX溶解于甲醇中，降温至-20℃后加入醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯反应，得淡黄色无定形固体“5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A”。
4.权利要求1所述的化合物用于制备如式Ⅲ所示的石蒜科Montanine型生物碱
Figure FDA00002740190100031
式Ⅲ
5.使用权利要求1所述化合物制备式Ⅲ所示的石蒜科Montanine型生物碱中的(-)-Montanine、(-)-Coccinine或(-)-Manthidine及其类天然产物2-epi-(-)-Manthidine方法，其特征在于制备方法如式Ⅳ所示，即：
式Ⅳ
将权利要求1所述的化合物5溶于醇类、醚类或卤代溶剂类有机溶剂中，负氢类还原试剂M-H还原羰基，得到如式Ⅳ示化合物6a和化合物6b，然后将化合物6a溶解于有机溶剂二氯甲烷或甲苯中，二异丁基氢化铝还原缩酮，得到的天然生物碱(-)-Coccinine和(-)-Montanine；
将化合物6b溶解于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝还原缩酮，柱层析得到天然生物碱(-)-Manthidine和其C-2位表异构体的2-epi-()-Manthidine。
6.根据权利要求5所述的制备化合物()-Coccinine和()-Montanine的方法，其特征是将权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶解于二氯甲烷中，二异丁基氢化铝还原，柱层析得到R8=Me的化合物6a和化合物6b；或者用硼氢化钠或摩尔比为1.2:1的硼氢化钠与三氯化铈的混合物还原权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A得到R8=Me的6a和6b；或者四氢呋喃作溶剂,三仲丁基硼氢化锂还原权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A得到R8=Me的6a和化合物6b；
再将化合物6a溶解于卤代溶剂或芳烃溶剂中，二异丁基氢化铝还原，柱层析分别得到生物碱(-)-Coccinine和生物碱(-)-Montanine。
7.根据权利要求5所述的制备生物碱(-)-Manthidine和及其类天然产物2-epi-(-)-Manthidine的方法，其特征是：
将权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶解于卤代溶剂或芳烃溶剂中，二异丁基氢化铝还原，得到淡黄色无定形固体的R8=Me的化合物6a和化合物6b；或者用硼氢化钠或摩尔比为1.2:1的硼氢化钠与三氯化铈的混合还原权利要求1所述的R8=Me的化合物5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A得到R8=Me的6a和6b；
将前述得到的化合物6b溶解于卤代溶剂或芳烃类溶剂中，二异丁基氢化铝还原分别得到生物碱(-)-Manthidine与生物碱和2-epi-(-)-Manthidine。
8.使用权利要求1所述化合物制备式Ⅲ所示的石蒜科Montanine型生物碱中的(-)-Pancracine或(-)-Brunsvigine及其类天然产物2-epi-(-)-Brunsvigine或2-epi-(-)-Pancracine方法，其特征在于制备方法如式Ⅴ所示：
Figure FDA00002740190100041
式Ⅴ
将权利要求1所述的化合物A溶于醇类，醚类或卤代有机溶剂，负氢类还原试剂M-H还原羰基，无需柱层析得到式Ⅴ所示非对映异构体混合物6a/6b，然后直接将混合物6a/6b的溶解于有机溶剂中，加入质子酸酸化水解，得到式Ⅴ所示的非对映异构体混合物7a/7b，这里所使用的质子酸为草酸、甲酸、乙酸或对甲苯磺酸，将混合物7a/7b溶解于卤代溶剂或醚类溶剂中，在碱性条件下，利用二级羟基的保护反应，经过“非对映选择性动力学拆分”，可分别得到式Ⅴ所示的化合物7a和化合物8，这里所用的二级羟基保护试剂R9X为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或三异丙硅基三氟甲磺酸酯的硅基保护试剂；
将化合物7a溶解于体积比为1:1~4:1的乙腈和醋酸的混合溶剂中，再加入三醋酸硼氢化钠还原羰基得到天然生物碱(-)-Pancracine；
将化合物7a溶解于有机溶剂中，在碱性条件下，保护二级羟基，得到如式Ⅴ示化合物9，将化合物9溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，得到羰基还原的中间体；然后酸性条件脱除R10保护基，得到生物碱2-epi-(-)-Pancracine，这里的二级羟基保护试剂R10X是叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯的硅基保护试剂；
将化合物8溶解于醚类溶剂中，三仲丁基硼氢化锂还原羰基，可分别得到如式Ⅴ所示的化合物10a和化合物10b，在酸性条件下脱除化合物10a中的R9保护基，得到天然生物碱2(-)-Brunsvigine，在酸性条件下脱除化合物10b中的R9保护基，得到Brunsvigine的C-2位表异构体生物碱2-epi-(-)-Brunsvigine。
9.根据权利要求8所述的制备式Ⅲ所示的石蒜科Montanine型生物碱中的(-)-Pancracine、(-)-Brunsvigine及其类天然产物2-epi-(-)-Brunsvigine、2-epi-(-)-Pancracine方法，其特征是：
将如式Ⅰ所示的R8=Me的5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物A溶解于卤代溶剂或芳烃类溶剂中，二异丁基氢化铝还原,淬灭反应后慢慢升温至0℃，加入饱和酒石酸钾钠溶液，剧烈搅拌，萃取,饱和食盐水洗涤，收集有机相，干燥；或者用硼氢化钠或硼氢化钠与三氯化铈还原R8=Me得化合物5；或者三仲丁基硼氢化锂还原R8=Me的化合物5均可得到R8=Me的化合物6a和6b；
将上述得到的6a和6b混合物直接溶解于四氢呋喃的水溶液中，加入有机酸，得7a和7b的混合物，这里所述的有机酸指草酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的任一种或任几种的组合；
将混合物7a和7b直接溶解于卤代溶剂中，降温至-78℃，加入二异丙基乙胺后逐滴加入三异丙硅基三氟甲磺酸酯并在-78℃充分反应，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯亦可进行动力学拆分分别得到化合物7a和化合物8；
将化合物7a溶解于体积比为1:1~4:1的乙腈和醋酸的混合溶剂中，冷却至-40℃，加入三醋酸硼氢化钠并在-40℃搅拌充分反应后加入第二批三醋酸硼氢化钠，再搅拌充分反应后加入第三批三醋酸硼氢化钠进行反应，然后将反应体系的温度由-40℃升至-35℃继续反应至原料消失后淬灭反应得到生物碱(-)-Pancracine；
将化合物7a溶解于卤代溶剂或芳烃类溶剂中，加入二异丙基乙胺后逐滴滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯充分反应后得到R10=TBS的化合物9，将化合物9溶解于甲醇中，加入硼氢化钠还原后除去溶剂，依次加入乙醇和盐酸水溶液，加热回流反应得到类天然产物的2-epi-(-)-Pancracine；
将R9=TIPS的化合物8溶解于醚类溶剂中，冷却至-78℃后逐滴滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液，搅拌充分反应分别得到R9=TIPS的化合物10a和化合物10b，将化合物10a溶解于乙醇中，加入盐酸水溶液，加热回流反应得到天然生物碱(-)-Brunsvigine；
将R9=TIPS的化合物10b溶解于乙醇中，加入盐酸水溶液，加热回流反应类天然生物碱2-epi-(-)-Brunsvigine。
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