CN108101758A - 一种制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法 - Google Patents

一种制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备手性炔丙基官能团化的脂肪族六元碳环类化合物的方法属有机合成领域。本发明涉及由富电子苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过催化不对称炔丙基脱芳构化反应合成手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N‑配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物，其对映体过量百分数高达99％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

Description

一种制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由Cu/P,N,N-配体构成的催化剂体系催化富电子苯酚类化合物与炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基脱芳构化反应来制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法。
背景技术
许多天然产物及人工合成的生物活性物质含有脂肪族六元碳环结构，因此脂肪族六元碳环的构建在有机合成化学中占有非常重要的地位。芳香族化合物稳定、易得，通过芳香族化合物的脱芳构化反应，制备官能化的脂肪六元碳环化合物，早已引起人们的广泛关注。然而，芳香族化合物的稳定结构使其脱芳构化具有一定的挑战性[(a)Pigge,F.C.；Coniglio,J.J.,Dalvi,R.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,3498-3499.(b)Burdon,M.G.,Moffatt,J.G.J.Am.Chem.Soc.,1965,87,4656-4658.(c)Clayden,J.；Knowles,F.E.；Baldwin,L.R.J.Am.Chem.Soc.,2005,127,2412-2413.]。
由于端基炔键可以通过简单反应而转变为各种官能团，炔丙基骨架已经成为有机转化过程中很常用的一种反应中间体[(a)Kolb,H.C.；Sharpless,K.B.DrugDiscoveryToday 2003,8,1128.(b)Meldal,M.；C.W.Chem.Rev.2008,108,2952.(c)Hawker,C.J.；Wooley,K.L.Science 2005,309,1200.(d)Lallana,E.；Riguera,R.；Fernandez-Megia,E.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,8794.]。因此，通过不对称炔丙基取代反应实现炔丙基脱芳构化反应的相关研究具有重要意义。
到目前为止，关于通过炔丙基取代反应实现不对称脱芳构化反应很少报道。2015年，中科院上海有机所游书力研究组首次报道了通过铜催化炔丙基取代反应实现吲哚的分子间脱芳构化反应。该方法可有效合成含有季碳手性中心的呋喃并吲哚和吡咯并吲哚类化合物，对映选择性达98％ee[Shao,W.；Li,H.；Liu,C.；Liu,C.-J.；You,S.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7684-7687；Angew.Chem.2015,127,7794-7797]。
由于苯酚的脱芳构化产物具有环酮结构，可进一步转换成多种分子和天然产物，因此苯酚的不对称脱芳构化反应引起了人们的普遍关注[(a)Zhou,C.-X.；Zheng,C.；You,S.-L.Acc.Chem.Res.2014,47,2558；(b)Zhou,C.-X.；Zhang,W.；You,S.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,12662；Angew.Chem.2012,124,12834；(c)Roche,S.P.；Porco,Jr.J.A.；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,4068；Angew.Chem.2011,123,4154.]。然而，关于苯酚的不对称炔丙基脱芳构化反应到目前为止还未有相关报道。本发明利用自主发展的金属铜/P,N,N-配体构成的催化剂实现了富电子苯酚类化合物与炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基脱芳构化反应，能高效、高对映选择性地合成手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种铜催化的富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基脱芳构化反应来合成手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基脱芳构化反应合成，具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的制备：将富电子苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应1-12小时；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物；
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001-1：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5-10：1；
所述富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2：1。
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种。
所述手性4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1、R2、R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、或苄基的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。
所述苯酚类化合物具有以下结构：
式中：R1、R3为与上述结构式I、II中R1、R3相同基团。
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
式中：R2为与结构式上述I、II中R2相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。
所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。
所述手性P,N,N-配体结构式为：
式中：R4，R8为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；
R5，R6为H、卤素、烷基和环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基，酰基或硝基；
R7为烷基、环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团。
所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3或NaHCO3。
所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.01-0.1：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；
所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1。
本发明的反应方程式为：
本发明具有以下优点：
1、起始原料廉价易得。
2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
3、反应活性好、立体选择性高。
4、与传统方法相比较，该方法可以更方便地合成各种取代的手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物。
附图说明
图1为实施例1制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例9制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例9制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-2的核磁共振碳谱；
图5为实施例10制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氟苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例10制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氟苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例11制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲氧基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例11制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲氧基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例12制备的产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-萘基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例12制备的产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-萘基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例13制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-邻氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-6的核磁共振氢谱；
图12为实施例13制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-邻氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-6的核磁共振碳谱；
图13为实施例14制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-7的核磁共振氢谱；
图14为实施例14制备的(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-7的核磁共振碳谱；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400M核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
Cu(OAc)2.H2O和L-2-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
在反应瓶中加入Cu(OAc)2.H2O(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯Ⅳ-1(0.3mmol，1equiv),3,4,5-三甲氧基苯酚Ⅲ-1(0.36mmol，1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，室温搅拌反应12h。反应完毕，减压旋蒸至约0.5毫升，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，减压浓缩，真空干燥，得到化合物Ⅰ-1，浅黄色油状物，58％收率，92％ee.
(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图1、图2所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(s,5H),5.51(d,J＝8.6Hz,2H),4.54(d,J＝1.9Hz,1H),3.84(d,J＝1.6Hz,3H),3.64(d,J＝1.6Hz,3H),3.17(d,J＝1.5Hz,3H),2.41–2.31(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ186.6,168.0,167.2,134.8,129.2,127.9,127.8,105.5,105.2,81.3,81.2,73.3,56.2,55.7,53.7,45.6.HPLC(CHIRALPAK AS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝15.9min,tR(minor)＝24.8min。
Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：
实施例2
L-2-2作为配体制备(R)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅱ-1。
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，35％收率，48％ee。
L-2-2，Ⅱ-1的结构式如下：
实施例3
L-2-3作为配体制备(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
将实施例1中的配体L-2-1用配体L-2-3代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，30％收率，8％ee。
L-2-3的结构式如下：
实施例4
NEt3作为碱制备(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
将实施例1中的碱N,N-二异丙基乙胺用NEt3代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，59％收率，95％ee。
实施例5
K3PO4作为碱制备(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
将实施例1中的碱N,N-二异丙基乙胺用K3PO4代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，53％收率，88％ee。
实施例6
Cu(OTf)2和L-2-1作为催化剂催化反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
将实施例4中的Cu(OAc)2·H2O替换为Cu(OTf)2。其余同实施例4，得到化合物Ⅰ-1，63％收率，96％ee。
实施例7
Cu(OTf)·1/2C6H6和L-2-1作为催化剂催化反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
将实施例4中的Cu(OAc)2·H2O替换为Cu(OTf)·1/2C6H6。其余同实施例4，得到化合物Ⅰ-1，64％收率，97％ee。
实施例8
-20℃反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-1。
将实施例7中的反应温度改为-20℃。其余同实施例7，得到化合物Ⅰ-1，91％收率，99％ee。
实施例9
炔丙醇酯Ⅳ-2作为底物反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-2。
将实施例8中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-2，其余同实施例8，得到化合物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-2,93％收率，99％ee。
(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.23(d,J＝1.1Hz,4H),5.57(d,J＝12.9Hz,2H),4.57–4.42(m,1H),3.84(s,3H),3.60(s,3H),3.15(d,J＝1.1Hz,3H),2.45–2.28(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ186.6,167.9,167.0,133.7,133.5,130.8,127.8,105.5,105.3,81.1,80.4,73.9,56.4,55.7,53.7,45.0.HPLC(CHIRALPAK AS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝17.9min,tR(minor)＝34.8min。
Ⅳ-2，Ⅰ-2的结构式如下：
实施例10
炔丙醇酯Ⅳ-3作为底物反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氟苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-3。
将实施例8中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-3，其余同实施例8，得到化合物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氟苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-3,87％收率，99％ee。
产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对氟苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-3的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图5、图6所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),6.94(t,J＝8.5Hz,2H),5.55(d,J＝10.8Hz,2H),4.51(d,J＝2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.62(s,3H),3.16(s,3H),2.35(d,J＝2.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ186.6,168.0,167.1,163.6,161.1,130.9(d,J＝8.2Hz),130.6(d,J＝3.3Hz),114.6(d,J＝21.5Hz),105.5,105.3,81.2,80.8,73.7,56.3,55.7,53.7,44.8.HPLC(CHIRALPAK AS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝17.8min,tR(minor)＝32.8min。
Ⅳ-3，Ⅰ-3的结构式如下：
实施例11
炔丙醇酯Ⅳ-4作为底物反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲氧基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-4。
将实施例8中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-4，其余同实施例8，得到化合物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲氧基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-4，89％收率，97％ee。
(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲氧基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-4的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.52(d,J＝6.4Hz,2H),4.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),3.17(s,3H),2.34(d,J＝2.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ186.7,168.1,167.4,159.2,130.2,126.7,113.2,105.5,105.2,81.4,81.3,73.1,56.2,55.8,55.1,53.7,44.9.HPLC(CHIRALPAK AS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝19.9min,tR(minor)＝39.3min。
Ⅳ-4，Ⅰ-4的结构式如下：
实施例12
炔丙醇酯Ⅳ-5作为底物反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-萘基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-5。
将实施例8中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-5，其余同实施例8，得到化合物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-萘基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-5，92％收率，99％ee。
产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-萘基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.65(dd,J＝22.3,5.8Hz,4H),7.42–7.22(m,3H),5.45(d,J＝13.4Hz,2H),4.62(d,J＝2.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.48(s,3H),3.08(s,3H),2.31(d,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ186.6,168.1,167.3,132.9,132.8,132.3,128.7,127.9,127.6,127.2,127.1,126.1,126.1,105.5,105.3,81.4,81.1,73.7,56.3,55.7,53.7,45.8.HPLC(CHIRALPAK AS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝18.2min,tR(minor)＝39.1min。
Ⅳ-5，Ⅰ-5的结构式如下：
实施例13
炔丙醇酯Ⅳ-6作为底物反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-邻氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-6。
将实施例8中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-6，其余同实施例8，得到化合物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-邻氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-6，72％收率，98％ee。
产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-邻氯苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-6的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图11、图12所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.43–7.35(m,1H),7.27(t,J＝4.7Hz,1H),7.17(dd,J＝5.3,4.2Hz,2H),5.49(d,J＝21.1Hz,2H),5.17(d,J＝2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),3.19(s,3H),2.32(d,J＝2.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ186.4,167.9,167.6,134.2,133.2,131.5,129.4,126.2,105.4,105.0,81.4,81.3,72.6,56.2,55.8,53.7,42.1.HPLC(CHIRALPAKAS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝22.0min,tR(minor)＝25.3min。
Ⅳ-6，Ⅰ-6的结构式如下：
实施例14
炔丙醇酯Ⅳ-7作为底物反应生成产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-7。
将实施例8中的炔丙醇酯Ⅳ-1替换为Ⅳ-7，其余同实施例8，得到化合物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-7，90％收率，93％ee。
产物(S)-3,4,5-三甲氧基-4-(1-对甲基苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮Ⅰ-7的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图13、图14所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(d,J＝7.7Hz,2H),5.51(d,J＝7.3Hz,2H),4.51(s,1H),3.83(s,3H),3.65(s,3H),3.17(s,3H),2.33(d,J＝2.2Hz,1H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ186.7,168.1,167.4,137.6,131.7,129.0,128.5,105.5,105.2,81.4,81.3,73.0,56.2,55.7,53.7,45.3,21.1.HPLC(CHIRALPAK AS-H,n-hexane/i-PrOH＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tR(major)＝22.6min,tR(minor)＝26.8min。
Ⅳ-7，Ⅰ-7的结构式如下：
实施例15-25
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例8中的反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性4-(1-苯基-2-炔丙基)-2,5-环己二烯酮类化合物，其反应式为：
实施例里15～25中，当R1,R2和R3分别被替换，其产率和对映体过量值如表1所示。
表1

Claims (10)

1.一种制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化富电子苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过不对称脱芳构化反应合成手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物。
2.按照权利要求1所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-1:10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的制备：将富电子苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，-40～40℃搅拌反应1-12小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物；
上述步骤(2)中所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001：1-1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5：1-10：1；
所述富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1：1-2：1。
3.按照权利要求1或2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物具有以下两种结构之一：
I和II互为对映异构体，式中，R1、R2、R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；
上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。
4.按照权利要求1或2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或二种以上。
5.按照权利要求1或2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述富电子苯酚类化合物具有以下结构：
式中，R1、R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
式中，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；
上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯中的一种或二种以上；取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个。
6.按照权利要求2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4中的一种或二种以上。
7.按照权利要求2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述手性P,N,N-配体结构式为：
式中，R4，R8为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基中的一种或二种以上；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个；
R5，R6为H、卤素、C1-C10的烷基、C3-C8的环烷基、苯基、取代苯基、C1-C40的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基中的一种或二种以上；取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个；
R7为C1-C10烷基、C3-C8的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团中的一种或二种以上；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个。
8.按照权利要求1或2所述一种制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱中的一种或二种以上，为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、或NaHCO3中的一种或二种以上。
9.按照权利要求2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。
10.按照权利要求2所述制备手性炔丙基化的脂肪族六元碳环类化合物的方法，其特征在于：
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.01-0.1：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；
所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；
所述铜盐优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸亚酮、氯化亚铜或碘化亚铜中的一种或二种以上；
所述反应介质优选甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或二种。
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