ES2598496T3

ES2598496T3 - Preparación de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos por transferencia de hidrógeno catalítico

Info

Publication number: ES2598496T3
Application number: ES10724967.4T
Authority: ES
Inventors: Christopher W. Grote; Gary L. Cantrell; Joseph P. Mcclurg; Catherine E. Thomasson; Frank W. Moser
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2009-06-11
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2017-01-27
Anticipated expiration: 2030-06-10
Also published as: CN102803267A; US20100317683A1; EP2440562A1; PL2440562T3; JP2015057448A; WO2010144641A1; US8519133B2; CA2764915C; CA2764915A1; JP5697215B2; JP2012529533A; EP2440562B1

Abstract

Un proceso para preparar un 6-alfa-amino morfinano N-sustituido, el proceso que comprende poner en contacto un 6-ceto morfinano N-sustituido con una fuente de amina, un donador de hidrógeno que comprende un ion formiato, un catalizador de un metal de transición, y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino morfinano Nsustituido.

Description

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DESCRIPCION

Preparation de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos por transferencia de hidrogeno catalrtico Campo de la invention

La presente invencion se refiere en general a la smtesis estereoselectiva de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos. En particular, la invencion se refiere a la aminacion reductora de 6-ceto morfinanos N-sustituidos por transferencia de hidrogeno catalrtico.

Antecedentes de la invencion

Los morfinanos, incluyendo morfinanos N-alquilados y normorfinanos, son productos farmaceuticos importantes, normalmente utilizados como analgesicos o agentes para dejar las drogas/alcohol. Los morfinanos sustituidos, tales como los derivados de 6-amino, pueden ser utiles terapeuticamente debido a que tienen una mayor eficacia, mayor potencia, y/o pueden funcionar como profarmacos. Aunque en la bibliografia se han descrito varios metodos para formar 6-amino morfinanos a partir de 6-ceto morfinanos, ninguno proporciona la smtesis estereoselectiva de epimeros 6-alfa-amino con buen rendimiento. Ademas, los metodos existentes requieren el uso de agentes reductores altamente reactivos y/o hidrogeno gaseoso. Hay una necesidad, por lo tanto, de procesos simples, suaves y eficientes para la preparacion de 6-alfa-amino morfinanos de alta pureza enantiomerica. Sayre et al., Journal of Organic Chemistry, 45 (16), 3366-8,1980, describe una smtesis estereoespetifica de los derivados de 6-ay 6-p-amino de la naltrexona y la oximorfona. Jiang et al., Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, vol. 20, no. 8, 1 de agosto de 1977 se refiere a la smtesis de derivados 6-amino epimericos de la naloxona y la naltrexona. El documento de EE.UU. 2004/267051 se refiere a la production de aminas mediante la reaction de aldehidos o cetonas con amomaco o aminas primarias o secundarias en presencia de un donador de hidrogeno. El documento WO2008/137672 se refiere a la conversion de un 6-ceto morfinano a un 6-alfa-hidroxi morfinano en presencia de un catalizador asimetrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrogeno. El documento W02009/012005 se refiere a la reduction de un resto N-imina o un resto de un hemiaminal morfinano en presencia de un catalizador asimetrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrogeno.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona procesos para la smtesis estereoselectiva de epimeros de 6-alfa-amino a partir de 6-ceto morfinanos N-sustituidos. En particular, los 6-ceto morfinanos N-sustituidos se someten a aminacion reductora en un entorno donador de transferencia de hidrogeno.

En resumen, por tanto, el aspecto de la presente invencion engloba un proceso para preparar un 6-alfa-amino morfinano N-sustituido. El proceso comprende poner en contacto un 6-ceto morfinano N-sustituido con una fuente de amina, un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, un catalizador de un metal de transition, y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino morfinano N-sustituido.

En una realization de la invencion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto que comprende la Formula (IV):

imagen1

El proceso comprende la reduccion de un compuesto que comprende la Formula (I) en presencia de una fuente de amina (R6NH2), un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, un catalizador de un metal de transicion, y un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Formula (IV). El compuesto de Formula (I) comprende:

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Para cada uno de los compuestos que comprenden las Formulas (I) o (IV), la variable representa lo siguiente:

R se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-}OR15;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR15;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y {-}OR15; y

R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un grupo protector de hidroxi.

Otras caracterlsticas e iteraciones de la invencion se describen en mas detalle a continuation.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion proporciona procesos mejorados para la slntesis estereoselectiva de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos, sales, intermedios, o analogos de los mismos. En particular, el resto 6-ceto de un morfinano N- sustituido se reduce enantioselectivamente al eplmero 6-alfa-amino. La slntesis estereoselectiva del eplmero 6-alfa- amino engloba la aminacion reductora por transferencia de hidrogeno catalltico. En particular, el resto 6-ceto se condensa con una fuente de amina en presencia de un catalizador de un metal de transition y un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato. Los procesos de la invencion, por lo tanto, evitan el uso de hidrogeno gaseoso y de los agentes reductores de grupos principales altamente reactivos. En consecuencia, los procesos son bastante suaves y toleran muchos grupos funcionales que pueden disminuir en presencia de agentes reductores de grupos principales menos peligrosos. Ventajosamente, los procesos de la invencion proporcionan un alto rendimiento y una alta pureza epimerica de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos.

(I) Procesos para la preparacion de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos

El aspecto de la invencion engloba procesos para la slntesis estereoselectiva de 6-alfa-amino morfinanos N- sustituidos. Los procesos comprenden poner en contacto un 6-ceto morfinano N-sustituido con una fuente de amina tal como una amina primaria o una sal de amonio, un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, un catalizador de un metal de transicion, y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino morfinano N-sustituido.

En general, los morfinanos N-sustituidos que se detallan en el presente documento comprenden cualquier compuesto que tiene una estructura morfinano en el que el nitrogeno en la position 17 comprende una amina terciaria. Es decir, el nitrogeno en la posicion 17 tiene un sustituyente hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Para los fines de la ilustracion, los atomos del anillo de la estructura del nucleo de morfinano se numeran como se representa a continuacion:

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donde R es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Los grupos R preferidos incluyen alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo y heterociclo. Grupos R aun mas preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo, isobutilo, t -butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, y alilo.

El proceso comprende la formation de un primer compuesto intermedio que comprende una sal de formiato de un 6- imina morfinano despues de la reaction del 6-ceto morfinano N-sustituido con la fuente de amina, el catalizador de un metal de transition, y el donador de hidrogeno. El primer compuesto intermedio se convierte in situ a un segundo compuesto intermedio que comprende una sal de formiato de un 6-alfa-amino morfinano N-sustituido. El contacto entre el segundo compuesto intermedio con el aceptor de protones da lugar a la formacion del 6-alfa-amina morfinano N-sustituido.

(II) Procesos para la preparacion de compuestos que comprenden la Formula (IV)

En una realization de la invention, se prepara un 6-alfa-amino morfinano que comprende la Formula (IV) a partir de un 6-ceto morfinano que comprende la Formula (I). El proceso comprende reducir el compuesto que comprende la Formula (I) en presencia de una fuente de amina (R6NH2), un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, y un catalizador de un metal de transicion para formar un compuesto intermedio que comprende la Formula (II). El compuesto que comprende la Formula (II) se convierte in situ a un compuesto que comprende la Formula (III). El proceso comprende ademas la puesta en contacto del compuesto que comprende la Formula (III) con un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Formula (IV). Para fines de ilustracion, el esquema de reaccion 1 representa la slntesis del compuesto que comprende la Formula (IV):

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Esquema de reaccion 1

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donde:

R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y {-}OR15; y

-| o y o * a

En una realizacion preferida, cada uno de R , R , R y R son hidrogeno. En otra realizacion preferida, R es hidrogeno o hidroxi. En aun otra realizacion preferida, R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, arilo y heterociclo. En aun otra realizacion preferida, R3 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, hidroxi, e hidroxi protegido. En realizaciones ejemplares, R es metilo, ciclopropilmetilo, o alilo, y R3 es hidroxi o metoxi.

(A) Etapa A del proceso

El proceso comienza con la formacion de una mezcla de reaccion mediante la combinacion de un 6-ceto morfinano que comprende Formula (I) con una fuente de amina, un donador de hidrogeno, y un catalizador de un metal de transicion, donde el compuesto que comprende la Formula (I) se somete a aminacion reductora. Son adecuados una variedad de compuestos que comprenden la Formula (I) para su uso en el proceso. En realizaciones ejemplares, R es metilo, alilo, o ciclopropilmetilo; R1, R2, R7 y R8 son hidrogeno; R3 es hidroxi o metoxi; y R14 es hidrogeno o

hidroxi. Los compuestos representativos que comprenden la Formula (I) incluyen, pero no se limitan a, hidrocodona,

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hidromorfona, oxicodona, oximorfona, naloxona, y naltrexona, que se representa a continuacion:

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Naloxona

Hidrocodona

Naltrexona

N------CH3

Oximorfona

Oxicodona

Hidromorfona

(i) Fuente de amina

La mezcla de reaccion tambien comprende una fuente de amina que comprende la formula R6NH2, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido. En realizaciones en las que R6 es hidrogeno, se proporciona la fuente de amina, el amoniaco (NH3), con una sal de amonio. La sal de amonio puede comprender un anion inorganico o un anion organico. Los ejemplos no limitantes de aniones inorganicos adecuados incluyen bicarbonato, carbonato, cloruro, hidroxido, nitrato, fosfato, sulfuro, y sulfato. Ejemplos de aniones organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, benzoato, butanoato, acetato, citrato, formiato, fumarato, glutamato, lactato, malato, propionato, oxalato, succinato, y tartrato. En una realizacion preferida, la sal de amonio es acetato amonico.

En realizaciones en las que R6 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, la fuente de amina es una amina primaria. En realizaciones preferidas, R6 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo, carbociclico o heterociclico. Los ejemplos no limitantes de aminas primarias adecuadas incluyen metilamina, etilamina, isopropilamina, alilamina, n-bencilamina, anilina (es decir, fenilamina), metanolamina, etanolamina, y aminoacidos tales como alanina o el ester metilico de alanina.

La relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la fuente de amina puede variar y variara dependiendo de si la fuente de amina es una sal de amonio o una amina primaria. En realizaciones en las que la fuente de amina es una sal de amonio, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la sal de amonio normalmente variara de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20. En algunas realizaciones en las que la fuente de amina es una sal de amonio, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la sal de amonio puede variar de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:15, o de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:20. En una realizacion preferida en la que la fuente de amina es una sal de amonio, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la sal de amonio puede variar de aproximadamente 1:11 a aproximadamente 1:13, o mas preferentemente de aproximadamente 1:12. En realizaciones en las que la fuente de amina es una amina primaria, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la amina primaria normalmente variara de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5. En diversas realizaciones en las que la fuente de amina es una amina primaria, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la amina primaria puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3, o de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5. En una realizacion preferida en la que la fuente de amina es una amina primaria, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la amina primaria puede variar de aproximadamente 1:1,25 a aproximadamente 1:2.

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(ii) Donador de hidrogeno gue comprende un ion formiato

Ademas del compuesto que comprende la Formula (I) y la fuente de amina, la mezcla de reaccion tambien comprende un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, de tal manera que se puede producir una reaccion de hidrogenacion de transferencia. Ejemplos no limitantes de donadores de hidrogeno adecuados que comprenden un ion formiato incluyen acido formico, una sal inorganica de acido formico, una sal organica de acido formico, o una mezcla de acido formico y una base organica. Las sales inorganicas adecuadas de acido formico incluyen, pero no se limitan a, formiato de calcio, formiato de cesio, formiato de litio, formiato de magnesio, formiato de potasio y formiato de sodio. Ejemplos no limitantes son sales organicas adecuadas de acido formico que incluyen formiato de amonio, formiato de etilo, formiato de metilo, formiato de amina, formiato de butilo, formiato de propilo, ortoformiato de trietilo, ortoformiato de trietilo, formiato de trietilamonio y formiato de trimetilamonio. Las bases organicas adecuadas para la combinacion con acido formico incluyen, pero no se limitan a, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y N,N-dimetilaminopiridina. En una realizacion ejemplar, el donador de hidrogeno comprende una mezcla de acido formico y una base organica, donde la base organica es trietilamina.

La relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al donador de hidrogeno puede variar y variara. En general, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al donador de hidrogeno variara de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. En diversas realizaciones, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al donador de hidrogeno puede variar de 1:1 a aproximadamente 1:3, de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:10, o de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:20. En realizaciones preferidas, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al donador de hidrogeno puede variar de 1:11 a aproximadamente 1:13. En ejemplos de realizacion en los que el donador de hidrogeno comprende acido formico y trietilamina, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a trietilamina puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, o mas preferentemente de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5. El donador de hidrogeno puede introducirse lentamente en la mezcla de reaccion. Por ejemplo, el donador de hidrogeno se puede anadir en pequenas alicuotas o gotas a la mezcla de reaccion.

(iii) Catalizador de un metal de transicion

La mezcla de reaccion tambien comprende un catalizador de un metal de transicion. En la presente memoria, el catalizador de un metal de transicion comprende al menos un metal complejado con al menos un ligando. El metal del complejo de metal de transicion catalitico puede ser rutenio, osmio, rodio, iridio, paladio, o platino. En una realizacion preferida, el metal de transicion puede ser rutenio, iridio, o rodio. El estado de valencia del metal de transicion puede variar. Por ejemplo, ejemplos no limitantes de metales de transicion adecuados incluyen rutenio (II), rutenio (III), rutenio (IV), osmio (II), osmio (III), osmio (IV), rodio (l), rodio (III), iridio (III), iridio (IV), paladio (II), paladio (IV), platino (II) y platino (IV). Normalmente, la relacion de metal a ligando en el complejo es de aproximadamente 1:1. El ligando del complejo de metal de transicion catalitico puede ser un donador mono- o bidentado de nitrogeno, un ligando donador de fosforo, un ligando ciclopentadienilo, un ligando de areno, un ligando de olefina, un ligando de alquino, un ligando heterocicloalquilo, un ligando heteroarilo, un ligando hidruro, un ligando de alquilo, o un ligando carbonilo.

En realizaciones preferidas, el complejo de metal de transicion catalitico puede ser dimero de dicloro (areno) Ru (II), dimero de dicloro (pentametilciclopentadienil) Rh (II), diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru (II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl((R o S)BINAP)(C6H6)]Cl, dimero de dicloro (pentametilciclopentadienil) iridio (III), cloruro de Ru (III), hidrato de RuCl3, acetilacetonato de Ru (III), tetraalquilamonio RuCU, o RuCk de piridinio. En un ejemplo de realizacion, el catalizador de un metal de transicion puede ser dimero de dicloro (p-cimeno) Ru (II).

En otras realizaciones, el complejo de metal de transicion catalitico puede ser un catalizador asimetrico en el que al menos un metal se compleja con al menos un ligando quiral bidentado usando atomos donadores de nitrogeno, oxigeno, o fosforo. Estos catalizadores se denominan a veces catalizadores Noyori, y se describen con mas detalle en, por ejemplo, el documento de Estados Unidos 5.693.820 (Helmchen et al.) y R. Noyori et al., Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering: Practical Chemo- and Stereoselective Hydrogenation of Ketones, Agew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, pp. 40-73. En un ejemplo, el ligando quiral puede comprender la Formula (670), (680), (690), o (700), como se muestra a continuacion,

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donde R671, R672, R673, Ra8i, Ra91, R692, R701 y R702 son independientemente alquilo o arilo y donde R691 y R692 de la

Formula (690) y R701 y R702 de la Formula (700), y los atomos de carbono a los que estan unidos, opcionalmente pueden formar un compuesto dclico o bidclico. En las estructuras anteriores, el "*" indica un atomo de carbono quiral. La configuracion de los carbonos quirales del catalizador asimetrico puede ser RR, RS, SR o SS.

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En una realizacion, el ligando comprende la Formula (670) y Ra72 y Ra73 son cada uno fenilo y Ra7i es arilo. En otro ejemplo de esta realizacion, Ra7i es tolilo, mesitilo, o naftilo. En una realizacion alternativa, el ligando comprende la Formula (a80) y Ra8i es tolilo, mesitilo, 2,4,a-triisopropilfenilo, o naftilo. En otro ejemplo, el ligando comprende la Formula (a90) y Ra9i y Ra92 son hidrogeno, formando de esta manera el compuesto, el aminoetanol. En un ejemplo 10 alternativo, el ligando comprende la Formula (a90) y Ra9i y Ra92 se seleccionan para formar el siguiente compuesto:

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En otra realizacion, el ligando corresponde a la Formula (700) y R701 y R702 son hidrogeno, formando de esta manera 15 el compuesto, la etilendiamina.

En un ejemplo preferido, el ligando quiral puede ser p-toluenosulfonil-1,2-difeniletilendiamina, (1S, 2S)-(+)-N-4- toluenosulfonil-1,2-difeniletilen-1,2-diamina, (1R, 2R)-(-)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletilen-1,2-diamina, dl-N-tosil- 1,2-difeniletilendiamina, N-tosil-1,2-difeniletilendiamina, N-tosil-1,2-etilendiamina, o N-tosil-1,2-diaminociclohexano.

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Los catalizadores asimetricos de rutenio o de rodio adecuados incluyen los siguientes:

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La relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) y el catalizador de un metal de transicion puede variar y variara dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza del catalizador de metal de transicion. En general, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) y el catalizador de un metal de transicion variara de aproximadamente 1:0,0001 a aproximadamente 1:0,01. En algunas realizaciones, la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) y el catalizador de un metal de transicion puede variar de aproximadamente 1:0,0001 a aproximadamente 1:0,001, o mas preferentemente de aproximadamente 1:0.001 a aproximadamente 1:0,01.

(iv) Disolvente

La mezcla de reaccion, como se detalla en el presente documento, tambien comprende un disolvente. El disolvente puede variar y variara en funcion del sustrato de partida y de los reactivos utilizados en el proceso. El disolvente puede ser un disolvente protico, un disolvente aprotico, un disolvente no polar, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos adecuados de disolventes proticos incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, s-butanol, t -butanol, agua, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen acetonitrilo, dietoximetano, N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N- dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N-dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro- 2(1H)pirimidinona (DmPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetoximetano, bis (2- metoxietil) eter, 1,4-dioxano, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), formiato de etilo, formamida, hexametilfosforamida, N- metilacetamida, N-metilformamida, cloruro de metileno, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, sulfolano, tetrametilurea, tetrahidrofurano (THF), 2-metil tetrahidrofurano, triclorometano, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos adecuados de disolventes no polares incluyen, pero no se limitan a, disolventes de alcanos y alcanos sustituidos (incluyendo cicloalcanos), hidrocarburos aromaticos, esteres, eteres y combinaciones de los mismos. Disolventes no polares espedficos que se pueden emplear, incluyen, por ejemplo, benceno, acetato de butilo, metil t-butil eter, clorobenceno, cloroformo, clorometano, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano, eter dietflico, acetato de etilo, dietilenglicol, fluorobenceno, heptano, hexano, acetato de isopropilo, metiltetrahidrofurano, acetato de pentilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, tolueno, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de disolventes incluyen acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, acetato de etilo, etanol y metanol. En realizaciones en las que la fuente de amina es una amina primaria, el disolvente preferido es acetonitrilo. En realizaciones en las que la fuente de amina es una sal de amonio, el disolvente preferido es etanol.

En general, la relacion ponderal del disolvente al compuesto que comprende la Formula (I) estara en el intervalo de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 100:1. En diversas realizaciones, la relacion ponderal del disolvente al compuesto que comprende la Formula (I) puede variar de 0,5:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 25:1, o de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 100:1. En realizaciones preferidas, la relacion ponderal del disolvente al compuesto que comprende la Formula (I) puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1.

(v) Condiciones de reaccion

En general, la reaccion se realiza a una temperatura que vana de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, o mas preferentemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C. En diversas realizaciones, la temperatura de la reaccion puede ser de aproximadamente temperatura ambiente (~ 23 °C), de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 50 °C, o de aproximadamente 60 °C. En realizaciones ejemplares, la temperatura de la reaccion puede ser aproximadamente la de temperatura ambiente. La reaccion normalmente se realiza bajo atmosfera y presion ambiente.

Generalmente, se deja que la reaccion proceda durante un periodo de tiempo suficiente hasta que se completa la reaccion, tal como se determina por cualquier metodo conocido para un experto en la materia, tal como cromatograffa (por ejemplo, HPLC). La duracion de la reaccion puede variar de aproximadamente 12 horas a mas de 3 dfas. En algunas realizaciones, la reaccion se puede dejar proceder durante 12 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, o 84 horas. En este contexto, una "reaccion completa" generalmente significa que la mezcla de reaccion contiene una cantidad significativamente reducida del compuesto que comprende la Formula (I). Normalmente, la cantidad del compuesto que comprende la Formula (I) que queda en la mezcla de

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reaccion puede ser inferior aproximadamente al 3 %, y preferentemente inferior aproximadamente al 1 %.

(b) Compuestos intermedios

Durante la etapa A del proceso, el compuesto que comprende la Formula (I) se convierte en un primer compuesto intermedio que comprende la Formula (II), como se representa en el Esquema de Reaccion 1. Espedficamente, el resto de 6-ceto se convierte en un resto de 6-imina, tal que el compuesto que comprende la Formula (II) es una sal de bis-formiato de 6-imina morfinano. El resto de 6-imina del compuesto que comprende la Formula (II) se convierte in situ en el epfmero 6-alfa-amina del compuesto que comprende la Formula (II), como se muestra en el Esquema de Reaccion 1. Ademas, el disolvente de la mezcla de reaccion se puede secar azeotropicamente, lo que lleva a mas formacion del compuesto que comprende la Formula (III).

La sal bis-formiato del 6-alfa-amina morfinano que comprende la Formula (III) puede precipitar de la mezcla de reaccion, y se puede recuperar de la mezcla de reaccion usando procesos convencionales. En otras realizaciones, el compuesto que comprende la Formula (III) se puede aislar de la mezcla de reaccion usando procesos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

(C) Etapa B del proceso

El proceso comprende ademas la puesta en contacto del compuesto que comprende la Formula (III) con un aceptor de protones, donde se forma el compuesto que comprende la Formula (IV). Son adecuados una variedad de aceptores de protones para su uso en esta etapa del proceso. En general, el aceptor de protones tendra un pKa mayor a aproximadamente 9. Los aceptores de protones adecuados que tienen esta caractenstica incluyen amoniaco, sales de borato (tales como, por ejemplo, NaBO3), sales de bicarbonato (tales como, por ejemplo, NaHCO3, KHCO3 y LiCOa), sales de carbonato (tales como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 y U2CO3), sales de hidroxido (tales como, por ejemplo, NaOH y KOH), bases organicas (tales como, por ejemplo, piridina, metilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina), y mezclas de cualquiera de los anteriores. En realizaciones preferidas, el aceptor de protones puede ser amomaco, hidroxido de amonio, hidroxido de potasio, o hidroxido de sodio. En una realizacion ejemplar, el aceptor de protones puede ser amomaco.

Normalmente, la cantidad de aceptor de protones que se anade a la reaccion sera suficiente para ajustar el pH de la mezcla de reaccion a un valor entre 9 y 10. Preferentemente, el pH de la mezcla de reaccion no excede de 10. En algunas realizaciones, el pH de la mezcla de reaccion puede variar de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,2 a aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,4 a aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,6 a aproximadamente 9,8, o de aproximadamente 9,8 a aproximadamente 10,0. En realizaciones ejemplares, el pH de la mezcla de reaccion puede variar de aproximadamente 9,3 a aproximadamente 9,6. El aceptor de protones se puede anadir en affcuotas pequenas o gota a gota a la mezcla de reaccion hasta que se alcanza el pH deseado.

La mezcla de reaccion puede comprender ademas un disolvente protico. Los disolventes proticos adecuados se enumeran mas arriba en la seccion (II)(a)(iv). En ejemplos de realizacion, el disolvente protico puede ser agua.

Normalmente, la reaccion se deja proceder a temperatura ambiente durante un penodo de tiempo suficiente hasta que se completa la reaccion. Generalmente, el compuesto que comprende la Formula (IV) precipita de la mezcla de reaccion. Por consiguiente, la reaccion se puede considerar completa cuando no se forma mas precipitado. Como alternativa, se puede determinar que la reaccion esta completa cualquier medio conocido para los expertos en la materia, como cromatograffa (por ejemplo, HPLC). En este contexto, una "reaccion completa" generalmente significa que la mezcla de reaccion contiene una cantidad reducida de manera significativa del compuesto que comprende la Formula (III) y un aumento significativo de la cantidad del compuesto que comprende la Formula (IV) en comparacion con las cantidades de cada uno presente al comienzo de la reaccion. Normalmente, la cantidad del compuesto que comprende la Formula (III) que queda en la mezcla de reaccion puede ser inferior aproximadamente al 3 %, y preferentemente inferior aproximadamente al 1 %.

El compuesto que comprende la Formula (IV) se puede aislar de la mezcla de reaccion usando tecnicas conocidas por los expertos en la materia. Los ejemplos no limitantes de tecnicas adecuadas incluyen precipitacion, extraccion, cromatograffa, y cristalizacion.

El rendimiento del compuesto que comprende la Formula (IV) puede variar y variara. Normalmente, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (IV) puede ser al menos de aproximadamente el 60 %. En una realizacion, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (IV) puede variar de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 %. En otra realizacion, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (IV) puede variar de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 %. En una realizacion adicional, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (IV) puede variar de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 90 %. En aun otra realizacion, el rendimiento del compuesto que comprende la Formula (IV) puede ser superior aproximadamente al 90 %.

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En realizaciones en las que la fuente de amina es una sal de amonio, el producto final comprende, ademas, un N- formil-6-alfa-amino morfinano que comprende la formula (V):

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1 O *5 7 Q A A

donde R, R', R2, R3, R7, R8 y R'4 son como se ha definido anteriormente en el Esquema de Reaccion 1.

Los compuestos que comprenden las Formulas (IV) o (V) se pueden usar tal cual o se pueden convertir en otro compuesto usando tecnicas familiares para los expertos en la materia. Los compuestos que comprenden las Formulas (IV) o (V) tambien se pueden convertir en una sal farmaceuticamente aceptable. Los cationes farmaceuticamente aceptables incluyen iones metalicos e iones organicos. Los iones metalicos mas preferidos incluyen, pero no se limitan a, las sales adecuadas de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos y otros iones metalicos fisiologicamente aceptables. Los cationes ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los cationes organicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario que incluyen, en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Acidos farmaceuticamente aceptables ejemplares incluyen, sin limitacion, acido clorddrico, acido bromddrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido acetico, acido formico, acido tartarico, acido maleico, acido malico, acido dtrico, acido isodtrico, acido sucdnico, acido lactico, acido gluconico, acido glucuronico, acido piruvico, acido oxalacetico, acido fumarico, acido propionico, acido aspartico, acido glutamico y acido benzoico.

En general, el compuesto(s) preparado(s) por los procesos de la invencion es enantiomericamente puro en el sentido de que el producto final comprende menos de aproximadamente el 5 % del epimero 6-beta-amino. En algunas realizaciones, el producto final puede comprender menos de aproximadamente el 2 % del epimero 6-beta- amino. En realizaciones adicionales, el producto final puede comprender menos de aproximadamente el 1 % del epimero 6-beta-amino.

Los compuestos que comprenden cualquiera de las Formulas (I), (II), (III), (IV), o (V) pueden tener una orientacion (-) o una orientacion (+) con respecto a la rotacion de la luz polarizada. Mas espedficamente, cada centro quiral de los morfinanos puede tener una configuracion R o una configuracion S. Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener al menos cuatro centros quirales, es decir, atomos de carbono C-5, C-9, C-13 y C-14. En cada centro quiral, la estereoquimica en el atomo de carbono es independientemente R o S. La configuracion de C- 5, C-9, C-13 y C-14, respectivamente, puede ser RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SrSS, SSRS, SSSR, o SSSS, siempre que los atomos C-15 y C-16 esten ambos sobre la cara alfa de la molecula o ambos sobre la cara beta de la molecula. El grupo 6-alfa-amino, es decir, {-}NHR6, puede ser R o S, dependiendo de la identidad (o de la prioridad) de R6.

En realizaciones preferidas, el compuesto producido por el proceso de la invencion es un compuesto como se representa a continuacion o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto:

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donde:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, arilo y heterociclo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, y un grupo protector;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; y R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno e hidroxi.

En realizaciones preferidas, R es metilo, ciclopropilmetilo, o alilo, y R3 es hidrogeno o metilo.

(III) Composiciones

Se describe una composition epimericamente puro que comprende un compuesto de Formula (IV) y menos de aproximadamente el 5 % de un epimero 6-beta amino del compuesto que comprende la Formula (IV):

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donde R, R, R, R, R, R, R y R son como se ha definido anteriormente en el Esquema de Reaction 1.

Por otra parte, los compuestos de la composicion pueden comprender sales farmaceuticamente aceptables del compuesto que comprende la Formula (IV), como se ha detallado anteriormente en la section (c) (II).

La composicion puede comprender menos de aproximadamente el 2 % del epimero amino 6-beta. Como alternativa, la composicion puede comprender menos de 1 % del epimero amino 6-beta. La composicion puede comprender mas de aproximadamente el 95 % del epimero 6-alfa-amino. La composicion de la invention puede comprender mas de aproximadamente el 98 % del epimero 6-alfa-amino. La composicion de la invencion puede comprender mas de 99 % del epimero 6-alfa-amino.

La composicion se puede formular para su administration por diferentes medios que administraran una dosis terapeuticamente eficaz. Dichas formulaciones se pueden administrar por via oral, parenteral, por pulverization para inhalation, por via rectal, por via intradermica, transdermica, o topica en formulaciones unitarias de dosificacion que contienen portadores, adyuvantes y vehiculos no toxicos farmaceuticamente convencionales como se desee. La administracion topica tambien puede implicar el uso de administracion transdermica, tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis. El termino parenteral como se usa en el presente documento incluye inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, o intraesternal, o tecnicas de infusion. La formulation de farmacos se describe en, por ejemplo, Gennaro, AR, Pharmaceutical Sciences de Remington, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (Ed 18a, 1995), y Liberman, HA y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., Nueva York, NY (1980).

Definiciones

Los compuestos descritos en el presente documento tienen centros asimetricos. Los compuestos descritos en el presente documento que contienen un atomo sustituido asimetricamente se pueden aislar en forma opticamente activa o racemica. Estan previstas todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas y todas las formas isomericas geometricas de una estructura, a menos que la estereoqtimica espedfica o la forma isomerica se indique espedficamente.

El termino "acilo", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, representa el resto formado por la elimination del grupo hidroxi del grupo COOH de un acido carboxflico organico, por ejemplo, RC(O)-, en donde R es R1, R1O-, R1r'2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R3 es hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.

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El termino "aciloxi", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, representa un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido a traves de un enlace de oxfgeno (O), por ejemplo, RC(O)O- donde R es como se define en relacion con la termino "acilo".

El termino "alilo", como se usa en el presente documento no solo se refiere a un compuesto que contiene el grupo alilo sencillo (CH2=CH-CH2-), sino tambien a los compuestos que contienen grupos alilo o grupos alilo que forman parte de un sistema de anillos sustituido.

El termino "alquilo" como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente alquilo inferior que contienen de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

El termino "alquenilo" como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente alquenilo inferior que contienen de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, y similares.

El termino "alquinilo" como se usa en el presente documento describe grupos que preferentemente son alquinilo inferior que contienen de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "6-amino" incluye restos de amina primaria y secundaria conjugados a C-6 de un morfinano.

El termino "aromatico", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo representa un anillo o un sistema de anillo plano conjugado homo o heterodclico opcionalmente sustituido que comprende electrones deslocalizados. Estos grupos aromaticos preferentemente son grupos monodclicos (por ejemplo, furano o benceno), bidclicos, o tridclicos que contienen de 5 a 14 atomos en la porcion del anillo. El termino "aromatico" incluye grupos "arilo" que se definen a continuacion.

Los terminos "arilo" o "Ar" segun se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo representan grupos aromaticos homodclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monodclicos o bidclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porcion del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido.

Los terminos "carbociclo" o "carbodclico" como se usa en el presente documento solos o como parte de otro grupo representan un anillo o sistema de anillo homodclico opcionalmente sustituido, aromatico o no aromatico, en el que todos los atomos en el anillo son carbono, con preferencia 5 o 6 atomos de carbono en cada anillo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Los terminos "halogeno" o "halo" como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.

El termino "heteroatomo" se refiere a atomos distintos del carbono e hidrogeno.

El termino "heteroaromatico", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo representa grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tiene al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heteroaromatico tiene preferentemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono. Los grupos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo, y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Los terminos "heterociclo" o "heterodclico" tal como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo representan grupos monodclicos o bidclicos, aromaticos o no aromaticos, opcionalmente sustituidos, totalmente saturado o insaturado, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono o heteroatomo. Grupos heterociclo ejemplares incluyen compuestos heteroaromaticos como se ha descrito anteriormente. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi,

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alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Los terminos "hidrocarbonado" y "hidrocarbilo" tal como se usan en el presente documento describen compuestos o radicales organicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos restos tambien incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifaticos o dclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 atomos de carbono.

El termino "grupo protector", como se usa en el presente documento representa un grupo capaz de proteger un atomo de oxigeno (y por tanto, la formacion de un hidroxi protegido), donde el grupo protector se puede eliminar, despues de la reaccion para la que se emplea la proteccion, sin perturbar el resto de la molecula. Los grupos protectores ejemplares incluyen eteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibencilo (PMB), p- metoxifenil (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), p-metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxi etilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), esteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), eteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS) y t-butildifenilsililo (TBDPS). Una variedad de grupos protectores y la smtesis de los mismos se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Los restos de "hidrocarbilo sustituidos" descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto al carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena carbonada esta sustituido con un heteroatomo tal como un atomo de nitrogeno, oxigeno, silicio, fosforo, boro, o halogeno, y restos en los que la cadena carbonada comprende sustituyentes adicionales. Estos sustituyentes incluyen alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alquenoxi, arilo, ariloxi, amino, amido, acetal, carbamilo, carbociclo, ciano, ester, eter, halogeno, heterociclo, hidroxi, ceto, cetal, fosfo, nitro, y tio.

Cuando se introducen elementos de la presente invencion o las realizaciones preferidas de la misma, los articulos "un", "una", "el" y "dicho" pretenden significar que hay uno o mas de los elementos. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Habiendo descrito la invencion en detalle, sera evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invencion definida en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la invencion. Se debe apreciar por los expertos en la materia que las tecnicas descritas en los ejemplos representan tecnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la practica de la invencion.

Ejemplo 1: Aminacion reductora de (-)-Oximorfona con bencilamina

El siguiente esquema de reaccion ilustra la preparacion de un derivado de 6-alfa amino de (-)-oximorfona:

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Z Net3;,>96&:Hd©2H

n-bencilamina, CH3CN

25C

Dimero de Ru (II), 250

Formula quimica: C17H19NO4

Formula quimica: C24H28N2O3

Masa exacta: 301,13

Masa exacta: 392,21

Peso molecular: 301.34

Peso molecular: 392,49

Oximorfona

En un matraz de fondo redondo se anadio oximorfona (1,22 g, 0,004 mol), trietilamina (2,15 g, 0,021 mol, 2,96 ml), bencilamina (0,91 g, 0,008 mol, 0,9 ml) y acetonitrilo (6,0 ml). A esta solucion se le anadio gota a gota acido formico al > 96 % (2,44 g, 0,053 mol, 2,00 ml). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio dimero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (dimero de Ru (II)) (13 mg) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 h. La LC indicaba que la reaccion se habia completado en ~75%. A la mezcla de reaccion se le anadio una cantidad adicional de bencilamina (0,91 g, 0,008 mol, 0,9 ml) y dimero de Ru (II) (13 mg). La reaccion se agito durante 3 dias

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adicionales. La LC indico que la reaccion se habfa completado. A presion reducida, la mezcla de reaccion se evaporo hasta un aceite espeso. Al aceite espeso se le anadio agua destilada (10 ml) y acetonitrilo (1 ml). Se anadio gota a gota el 29 % de NH3/H2O hasta que el pH de la mezcla de reaccion fue de 9,3. Se formo un precipitado. El precipitado se aislo por filtracion, y el precipitado se lavo con agua destilada (10 ml). Despues de secar en un horno a 75 °C durante 24 h, el producto (1,37 g, 86 % de rendimiento) se aislo como un solido de color tostado.

Ejemplo 2: Aminacion reductora de (-)-naltrexona con bencilamina

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En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (2,18 g, 0,006 mol), trietilamina (3,23 g, 0,032 mol, 4,45 ml), bencilamina (2,05 g, 0,019 mol, 2,01 ml), y acetonitrilo (10,0 ml). A esta solucion se le anadio gota a gota acido formico al > 96 % (3,67 g, 0,08 mol, 3,00 ml). Despues de agitar durante 10 minutos, se anadio dfmero de dicloro (p- cimeno) de rutenio (II) (20 mg) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 72 h. La LC indico que la reaccion se habfa completado. A presion reducida, la mezcla de reaccion se evaporo hasta un aceite espeso. Al aceite espeso se le anadio agua destilada (10 ml) y acetonitrilo (1 ml). Se anadio gota a gota el 29 % de NH3/H2O hasta que el pH de la mezcla fue de 9,3. Se formo un precipitado y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado se aislo por filtracion, y el precipitado se lavo con agua destilada (10 ml). Despues de secar en un horno a 75 °C durante 24 h, el producto (2,59 g, 93 % de rendimiento) se aislo como un solido de color tostado.

Ejemplo 3: Aminacion reductora de (-)-naltrexona con acetato de amonio

El siguiente esquema de reaccion ilustra la preparacion de 6-alfa-naltrexamina:

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En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se anadio naltrexona (2,95 g, 0,009 mol), acetato de amonio (7,99 g, 0,104 mol), y etanol absoluto (30 ml). Esta mezcla se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de reemplazar el condensador de reflujo con una configuracion de destilacion de corto recorrido, se elimino ~10 ml de disolvente de reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, a continuacion se anadio trietilamina (4,37 g, 0,043 mol, 6,02 ml), y se anadio gota a gota acido formico al > 96 % (4,97 g, 0,108 mol, 4,08 ml). Despues de 10 minutos de agitacion, se anadio dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (26 mg). La reaccion se agito durante 18 h a 60 °C. La LC indico que estaban presentes dos productos, la 6-a-naltrexamina y la N-formil-6a- naltrexamina. Esta mezcla de reaccion se agito durante 24 h mas a 60 °C. La LC indico que no quedaba 6-a- naltrexamina. La mezcla se evaporo a presion reducida hasta un aceite espeso. A este aceite se le anadio agua destilada (10 ml) y acetonitrilo (1 ml). Se anadio gota a gota el 29 % de NH3/H2O hasta que el pH de la mezcla fue de 9,3. Se formo un precipitado que se aislo por filtracion. El precipitado se lavo con agua destilada (5 ml), y a continuacion se seco a 75 °C durante 24 h produciendo N-formil-6-a-naltrexamina (2,87 g, rendimiento 89 %).

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Un derivado de 6-alfa amino de la naltrexona se preparo de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

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En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (3,05 g, 0,009 mol), ester mefflico de clorhidrato de alanina (2,49 g, 0,018 mol), trietilamina (4,52 g, 0,045 mol, 6,23 ml) y dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (27 mg). Se anadio gota a gota acido formico al > 96 % (5,14 g, 0,112 mol, 4,21 ml). La mezcla se calento a 40 °C durante 24 h. La LC indico que la reaccion se habfa completado. A presion reducida, el disolvente se evaporo hasta un aceite espeso. El residuo se disolvio en cloroformo (50 ml), y se lavo con agua destilada (2 x 10 ml). Despues de secar sobre MgSO4 anhidro filtrado, y evaporar hasta un aceite, el producto se aislo por cromatograffa en columna (gel de sflice G60, 20 g) eluyendo con acetato de etilo al 100 %. Las fracciones deseadas se evaporaron para dar un solido (2,52 g, rendimiento 66 %), despues se seco durante la noche bajo vado a temperatura ambiente.

Ejemplo 5: Aminacion reductora de ()-naltrexona con etanolamina

El siguiente esquema de reaccion ilustra la preparacion de un derivado de 6-alfa-amino de naltrexona:

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Formula quimica: C22H30N2O4

Formula quimica: C7H7NO

Formula quimica: CtoH^NO,*

Masa exacta: 386.22

Masa exacta:61.05

Masa exacta: 341.16

Peso molecular: 386,48

Peso molecular: 61,08

Peso molecular: 341,40

Na trexona

En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (1,70 g, 0,005 mol), etanolamina (0,61 g, 0,01 mol, 0,59 ml), trietilamina (3,02 g, 0,030 mol, 4,16 ml) y dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (15 mg). Se anadio gota a gota acido formico al > 96 % (2,87 g, 0,062 mol, 2,35 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 72 h. La LC indico que la reaccion se habfa completado. A presion reducida, el disolvente se evaporo hasta un aceite espeso. El residuo se disolvio en agua destilada (10 ml) y el pH se ajusto a 9,6 usando el 29 % de NH3/H2O. Se produjo un semi-solido gomoso. La solucion acuosa entera se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro (2 g), se filtro, y el filtrado se evaporo hasta un aceite espeso. El producto (1,56 g, rendimiento 81 %) se aislo por cromatograffa en columna de gravedad eluyendo con acetato de etilo al 100 %. Las fracciones deseadas se evaporaron, y el residuo se seco bajo vacfo durante 24 horas a temperatura ambiente.

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Se prepare un derivado de 6-alfa-amino de la naltrexona de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

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1 NEt3, >96% HCO2H Dimero de Ru (II),temp

2 . 29% NHy H20

Formula quimica: C20H23NO4

Masa exacta: 341.16

Peso molecular: 341.40

Na trexona

Formula quimica: CgH/N

Masa exacta; 93,06

Formula quimica: 023030^203

Peso molecular: 93,13

Masa exacta: 418,23

Peso molecular: 418,53

En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (2,51 g, 0,007 mol), anilina (1,37 g, 0,015 mol, 1,34 ml), trietilamina (4,46 g, 0,044 mol, 6,15 ml) y dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (23 mg). Se anadio gota a gota acido formico al > 96 % (4,23 g, 0,092 mol, 3,8 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 72 h. La LC indico que la reaccion se hada completado. A presion reducida, el disolvente se evaporo hasta un aceite espeso. El residuo se disolvio en agua destilada (10 ml) y el pH se ajusto a 9,6 usando el 29 % de NH3/H2O. Se produjo un semi-solido gomoso. Esta mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente. El solido posteriormente se volvio a disolver. Los componentes organicos se extrajeron con cloroformo (3 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 (2 g) anhidro, se filtraron, y se evaporaron hasta un aceite espeso. El producto (2,40 g, 78 % de rendimiento) se aislo despues de cromatograffa en columna de gravedad de gel de sflice (G60, 15 g) eluyendo con el 2,5 % de MeOH/CHCh, las fracciones deseadas se combinaron, se evaporo a presion reducida, y el residuo se seco bajo vado durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 7: Aminacion reductora de (-)-naltrexona por ester metilico de alanina - Reaccion II

imagen19

Dimero de Ru (II), 2SG

Formula quimica: C4H

a no

Masa exacta: 139,04

Peso molecular: 139,58

29% NH3/ HzO

2. NEt3, >96% HC02H

Formula quimica: C20H23NO4

Formula quimica: 023^1^05

Formula quimica: (-^gH^N^Og

Masa exacta: 341,16

Masa exacta:414,22

Masa exacta:520.24

Peso molecular: 341,40

Peso molecular: 414.49

Peso molecular: 520,57

Naltrexona

En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (2,80 g, 0,008 mol), clorhidrato de ester medico de p-alanina (2,23 g, 0,016 mol), y acetonitrilo (20 ml). Esta mezcla se agito a 25 °C durante 3 h. A continuacion se anadio trietilamina (4,98 g, 0,049 mol, 6,86 ml), seguido de la adicion gota a gota de acido formico al > 96 % (4,72 g, 0,103 mol, 3,87 ml). Se anadio dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (25 mg) seguido por acetonitrilo (2 ml) para asegurar que se introduda el catalizador en la reaccion. La reaccion se agito a temperatura ambiente (23 °C a 25 °C) durante 36 h. En el matraz hada presente un precipitado fino. La LC/MS indico la presencia de producto (MH+: 429 g/mol) y algo de naltrexol (MH+: 344 g/mol). A presion reducida, la mezcla se evaporo a un aceite espeso/semi-solido. El residuo se disolvio en agua destilada (20 ml) y el pH se ajusto a 9,4 usando el 29 % de NH3/H2O (~1,5 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 72 h. Inicialmente, se formo un solido despues de la adicion del amornaco, pero el solido posteriormente se volvio a disolver. Los componentes organicos se extrajeron con cloroformo (3 x 25 ml) y se desecharon. La capa acuosa se evaporo para dar un semi-solido a presion reducida. La LC/MS indico que el producto principal era el acido carboxflico libre (MH+: 415 g/mol). El residuo se disolvio en isopropanol (20 ml), se calento a reflujo, y despues se filtro. Tras reposar, el producto cristalizo en el filtrado. Se obtuvo una cosecha adicional de cristales, produciendo el acido libre (2,45 g, 72 % de rendimiento).

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imagen20

En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (2,44 g, 0,007 mol), clorhidrato de ester metflico de p-alanina (2,00 g, 0,014 mol), y acetonitrilo (15 ml). Esta mezcla se agito a 25 °C durante 2 h. A continuacion se anadio trietilamina (4,98 g, 0,049 mol, 6,86 ml), seguido de la adicion gota a gota de acido formico al > 96 % (4,72 g, 0,103 mol, 3,87 ml). Se anadio dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (25 mg) (22 mg) seguido por acetonitrilo (5 ml) para asegurar que se introduda el catalizador en la reaccion. La reaccion se agito a temperatura ambiente (23 °C a 25 °C) durante 24 h. La LC/MS indico la presencia de producto (MH+: 429 g/mol) y algo de naltrexol (MH+: 344 g/mol). En el matraz de reaccion hada presente un precipitado fino. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con acetonitrilo (10 ml), y se seco a vado (24 horas, 23 °C). (Peso: = 1,52 g). El filtrado se evaporo a presion reducida hasta un aceite espeso. Se anadio acetonitrilo (20 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Se formo un precipitado. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con acetonitrilo (5 ml), y despues se seco a vado. (Peso: 1,28 g. Total: 2,80 g, 75 % de rendimiento).

Ejemplo 9: Aminacion reductora de (-)-naltrexona con metilamina

imagen21

1. NEt3, >96% HCOjH Dimero de Ru (II),temp 2.29% NH3/ H20

GH3NH2 HGI

Dimero de Ru (II),temp

Formula quimica: C20H23NO4

Formula quimica: CHkCIN

Masa exacta:341,16

Masa exacta;67,02

Formula quimica: C21H28N2O3

Peso molecular: 341.40

Peso molecular: 67,52

Masa exacta: 356.21

Peso molecular: 356,46

Naltrexona

En un matraz de fondo redondo se anadio naltrexona (1,55 g, 0,005 mol), clorhidrato de metilamina (0,61 g, 0,009 mol), y acetonitrilo (5 ml). Esta mezcla se agito a 25 °C durante 5 minutos. A continuacion, se anadio trietilamina (2,75 g, 0,027 mol, 3,80 ml), seguido por la adicion gota a gota de acido formico al > 96 % (2,61 g, 0,057 mol, 2,14 ml). Se anadio dfmero de dicloro (p-cimeno) de rutenio (II) (25 mg) (14 mg) seguido por acetonitrilo (5 ml) para asegurar que se introduda el catalizador en la reaccion. La reaccion se agito a temperatura ambiente (23 °C a 25 °C) durante 24 h. La LC/MS indico que la reaccion se hada completado. En el matraz de reaccion hada presente un precipitado fino. El precipitado (identificada como la sal de formiato) se separo por filtracion, se lavo con acetonitrilo (10 ml), y se seco a vado (24 horas, 23 °C). (Peso: 1,20 g). El filtrado se evaporo a presion reducida hasta un aceite espeso. Se anadio agua destilada (10 ml), seguido de la adicion gota a gota del 29 % de NH3/H2O hasta que el pH de la mezcla era de 9,4. Esta solucion se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro (2,5 g), se filtro, y se evaporo hasta un solido pastoso que forma el producto (0,51 g). La sal de formiato obtenida inicialmente se disolvio en agua destilada (5 ml). Se anadio el 29 % de NH3/H2O hasta que el pH era de 9,4. Esta solucion se enfrio a 0 °C, y despues se agito durante 1 h, donde se formo un precipitado. El precipitado se aislo por filtracion, el solido se lavo con agua destilada (5 ml), y se seco a vado a 25 °C durante 48 h. Peso del solido: 0,97 g. Peso combinado del producto (1,48 g, rendimiento 92 %).

Se prepare un derivado de 6-alfa-amino de (+)-naltrexona de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

5

imagen22

: i . Si- Formula quimica: CHgCIN HOv^,

: Masa exacta:67,02 | I

: Peso molecular: 67,52

hN J 'oh: °yy'N N

: NEtj/ >96% HC02H

: Dimero de Ru (II), H

CFormula quimica: C20H23NO4: ta 2. 29% NH3/ H20 Formula quimica: C?iH2rN20^

Masa exacta: 341,16: Masa exacta; 356,21

Peso molecular: 341,40: Peso molecular: 356,46

|+)-Naltrexona

En un matraz de fondo redondo Se cargo (+)-naltrexona (0,60 g, 0,002 mol), acetonitrilo (4,0 ml), y a continuacion clorhidrato de metilamina (0,24 g, 0,004 mol). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos, y a continuacion se anadio trietilamina (0,89 g, 0,009 mol, 1,22 ml). Esta mezcla se enfrio a 5 °C (bano de hielo/agua).

10 Se anadio gota a gota acido formico al > 96 % (1,01 g, 0,022 mol, 0,83 ml). Despues de que la adicion de acido

formico se ha^a completado, se anadio dfmero de dicloro (p-cimeno) de Ru (II) (5 mg, 0,008 mmol). El lateral del matraz de reaccion se enjuago con acetonitrilo (1,0 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h, donde el analisis por HPLC indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla se evaporo a presion reducida hasta un aceite espeso. A este aceite se le anadio agua destilada (10 ml), y a continuacion el pH de

15 esta solucion se ajusto a 9,5 usando el 29 % de NH3/H2O. Despues de agitar, se formo un precipitado. El producto

(540 mg, 0,0015 mol, rendimiento del 86 %) se aislo por filtracion. El solido se lavo con agua destilada (5,0 ml) y se seco al vacfo durante 24 horas para dar un producto de color blanco apagado.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un 6-alfa-amino morfinano N-sustituido, el proceso que comprende poner en contacto un 6-ceto morfinano N-sustituido con una fuente de amina, un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, un catalizador de un metal de transition, y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino morfinano N- sustituido.
2. El proceso de la reivindicacion 1, donde el 6-ceto morfinano N-sustituido se selecciona entre hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, naloxona, y naltrexona; la fuente de amina se selecciona entre una amina primaria y una sal de amonio; el donador de hidrogeno que comprende un ion formiato se selecciona entre acido formico, una sal de acido formico, y una mezcla de acido formico y una base organica; el catalizador de un metal de transicion comprende rutenio, rodio, o iridio; y el aceptor de protones tiene un pKa superior a aproximadamente 9.
3. El proceso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde el contacto entre el 6-ceto morfinano N-sustituido, la fuente de amina, el donador de hidrogeno, y el catalizador de un metal de transicion forma un primer compuesto intermedio que comprende una sal de formiato de un 6-imina morfinano, el primer compuesto intermedio que se convierte in situ a un segundo compuesto intermedio que comprende una sal de formiato de un 6-alfa-amino morfinano, y el contacto entre el segundo compuesto intermedio y el aceptor de protones forma el 6-alfa-amino morfinano N-sustituido.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el producto de 6-alfa-amino morfinano comprende no mas de aproximadamente el 2 % de un epimero de 6-beta-amino morfinano.
5. El proceso de la reivindicacion 1 que es un proceso para preparar un compuesto que comprende la Formula (IV):

imagen1

el proceso que comprende:

reducir un compuesto de Formula (I) en presencia de una fuente de amina (R6NH2), un donador de hidrogeno que comprende un ion formiato, un catalizador de un metal de transicion, y un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Formula (IV), el compuesto de Formula (I) que comprende:

imagen2

donde:

R se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, }OR15;

hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-

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R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR15;

R6 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se selecciona entre hidrogeno y {-}OR15; y

R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un grupo protector de hidroxi.

197ft 14
6. El proceso de la reivindicacion 5, donde R , R , R y R son hidrogeno; R es hidrogeno o hidroxilo; R se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, arilo y heterociclo; R3 se selecciona entre alcoxi, hidroxi, e hidroxilo protegido; el donador de hidrogeno que comprende un ion formiato se selecciona entre acido formico, una sal de acido formico, y una mezcla de acido formico y una base organica; R6 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, y arilo, y la fuente de amina es una amina primaria; la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la amina primaria al donador de hidrogeno es de aproximadamente 1:1:1 a aproximadamente 1:5:20; el catalizador de un metal de transition comprende rutenio, rodio, o iridio; la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al catalizador de un metal de transicion es de aproximadamente 1:0,0001 a aproximadamente 1:0,01; la reaction entre el compuesto que comprende la Formula (I), la fuente de amina, el catalizador de un metal de transicion, y el donador de hidrogeno se produce en presencia de un disolvente seleccionado entre un disolvente aprotico, un disolvente protico, un disolvente no polar, y combinaciones de los mismos; la reaccion entre el compuesto que comprende la Formula (I), la fuente de amina, el catalizador de un metal de transicion, y el donador de hidrogeno se produce a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C; y el aceptor de protones tiene un pKa superior a aproximadamente 9 y se selecciona entre amomaco, hidroxido de amonio, hidroxido de potasio, e hidroxido de sodio.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde el donador de hidrogeno comprende acido formico y trietilamina.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde el catalizador de un metal de transicion es un catalizador de Noyori.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde se forma un primer intermedio que comprende la Formula (II) despues de que el compuesto que comprende la Formula (I) se pone en contacto con la fuente de amina, la fuente de hidrogeno, y el catalizador de un metal de transicion, y el primer intermedio se convierte in situ a un segundo intermedio que comprende la Formula (III):

imagen3

donde:

R se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {- }OR15;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR15;

R6 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se selecciona entre hidrogeno y {-}OR15; y

R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un grupo protector de hidroxi.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, donde el producto de 6-alfa-amino morfinano comprende ademas un compuesto que comprende la formula (V):

5

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imagen4

donde:

R se selecciona entre hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R y R se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno, y {-

}OR15,

R3, R7y R8 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR15;

R13 14 se selecciona entre hidrogeno y OR15; y

R15 se selecciona entre hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un grupo protector de hidroxi.
11. El proceso de la reivindicacion 5, donde la fuente de amina es una amina primaria; la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a la amina primaria es de aproximadamente 1:2; el donador de hidrogeno comprende acido formico y trietilamina; la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a acido formico a trietilamina es de aproximadamente 1:12:3; el catalizador de un metal de transition es dimero de dicloro (p-cimeno) de Ru (II); la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al dimero de Ru (II) es de aproximadamente 1:0,001 a 1:0,01; la reaction con la amina primaria, el dimero de Ru (II), y el acido formico/trietilamina se produce en presencia de acetonitrilo y a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C; el aceptor de protones es el amomaco; y la reaccion con el aceptor de protones se produce en un sistema disolvente protico que comprende agua, a un pH de aproximadamente 9,5, y a temperatura ambiente.
12. El proceso de la reivindicacion 5, donde la fuente de amina es el acetato de amonio; la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a acetato de amonio es de aproximadamente 1:12; el donador de hidrogeno comprende acido formico y trietilamina; la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) a acido formico a trietilamina es de aproximadamente 1:12:5; el catalizador de un metal de transicion es dimero de dicloro (p-cimeno) de Ru (II); la relacion molar del compuesto que comprende la Formula (I) al dimero de Ru (II) es de aproximadamente 1:0,001 a 1:0,01; la reaccion del acetato de amonio, el dimero de Ru (II), y el acido formico/trietilamina se produce en presencia de etanol y a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C; el aceptor de protones es el amomaco; y la reaccion con el aceptor de protones se produce en un sistema disolvente protico que comprende agua, a un pH de aproximadamente 9,5, y a temperatura ambiente.
13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, donde la actividad optica de los compuestos que comprenden las Formulas (I) o (IV) es (-) o (+), la configuration de C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, se selecciona entre RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS,

SSRS, SSSR, y SSSS, siempre que C-15 y C-16 se encuentren a la vez sobre la cara alfa o sobre la cara beta de la molecula; y el contenido del epimero 6-beta-amino en el producto es de menos sea inferior al 2 %.