CN102325775A - (+)-6-羟基-吗啡喃或(+)-6-氨基-吗啡喃衍生物 - Google Patents

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CN102325775A CN2010800087772A CN201080008777A CN102325775A CN 102325775 A CN102325775 A CN 102325775A CN 2010800087772 A CN2010800087772 A CN 2010800087772A CN 201080008777 A CN201080008777 A CN 201080008777A CN 102325775 A CN102325775 A CN 102325775A
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Abstract

本发明提供包含取代的6-羟基或6-氨基的(+)-吗啡喃

Description

(+)-6-羟基-吗啡喃或(+)-6-氨基-吗啡喃衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月23日提交的美国临时申请61/154,449的优先权，其以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明一般涉及取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃和使用取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃抑制中枢神经系统中小胶质细胞活化的方法。
背景技术
小胶质细胞作为中枢神经系统中活性免疫防御的第一和主要形式。认为这些细胞在功能上与躯体免疫系统的单核细胞或组织巨噬细胞相当。长久以来认识到小胶质细胞迁移至脑损伤和炎症部位，在脑损伤和炎症部位分化和增殖。因此，小胶质细胞的活化似乎在众多神经炎性疾病或症状中起主要作用。而且，小胶质细胞活化通过阿片类调节且涉及阿片依赖性和耐受性的发展。mu阿片受体拮抗剂，(-)-纳洛酮和(-)-纳曲酮，已显示抑制小胶质细胞活化中涉及的促炎症途径。然而，抑制小胶质细胞活化是非立体选择性的，其中纳洛酮和纳曲酮的(+)镜像对映异构体已显示保持小胶质细胞抑制活性。因此，(+)-吗啡喃化合物可用于治疗炎性疾病，作为止咳剂，或用于减少可能的阿片滥用和依赖性。在吗啡喃环的6位取代可提供作为前药起作用的化合物，其相对未官能化的前体具有增加的活性。因此，需要在6位具有取代的羟基或氨基的镜像对映体(+)-吗啡喃化合物。
发明内容
本发明提供取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃，以及使用取代的(+)-6-羟基-或(+)-6-氨基-吗啡喃抑制小胶质细胞活化的方法。
本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000021
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R3、R4、R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH2和{-}OR7；
R7选自烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。
本发明另一方面提供包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000022
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R3、R4、R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH2、{-}OR7；
R7选自烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。
本发明其它方面和陈述在以下更详细地描述。
发明详述
本发明提供取代的(+)-6-羟基-吗啡喃或取代的(+)-6-氨基-吗啡喃。本发明的化合物为天然存在的阿片生物碱的镜像对映异构体。该取代的(+)-6-羟基-或(+)-6-氨基-吗啡喃优选结合至中枢神经系统的神经胶质(即，小胶质细胞和星形细胞)且抑制它们的活化。
(I)取代的(+)-6-羟基-或6-氨基-吗啡喃化合物
(a)包括式(II)的化合物
本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000031
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R3、R4、R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH2，
和{-}OR7；
R7选自烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。
在优选的方面，R3、R4、R5和R6各自为氢。
在本发明该方面的一个实施方案中，该化合物包括式(IIa)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000041
其中：
A、R1、R8和R9、Y和Z与包括式(II)的化合物一样如上定义。
包括式(IIa)的代表性化合物或其药学上可接受的盐包括(+)-纳布啡和(+)-纳呋拉啡(nalfurafine)。
在本发明该方面的另一实施方案中，该化合物包括式(IIb)或其药学上可接受的盐：
其中：
A、R1、R8和R9、Y和Z与包括式(II)的化合物一样如上定义。
然而，在包括式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的每一实施方案中，条件是，当A为{-}OH、{-}O(CO)CH3、{-}NH(CH2)2OH、{-}NH(CO)CH3或{-}NH2时，R1不为甲基。
然而，在包括式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的每一实施方案中，条件是，当A为{-}OH、{-}NH(CH2)2OH或{-}NH(CO)CH3时，R1不为{-}CH2(CH)CH2。
然而，在包括式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的每一实施方案中，条件是，当A为{-}OH、{-}NCH3(CO)CH(CH)(CH)4O、{-}NH(CH2)2OH、{-}NH(CO)CH3、{-}NH2或{-}NHCH3时，R1不为{-}CH2(环丙烷)。
然而，在包括式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的每一实施方案中，条件是，当A为{-}OH时，R1不为{-}CH2(环丁烷)。
(b)包括式(I)的化合物
本发明另一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000061
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R3、R4、R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH2，和{-}OR7；
R7选自烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。
在优选的方面，R3、R4、R5和R6为氢。
在本发明该方面的一个实施方案中，该化合物包括式(Ia)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000062
其中：
A、R1、R8和R9、Y、Z和Z’与包括式(I)的化合物一样如上定义。
在本发明该方面的另一实施方案中，该化合物包括式(Ib)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000085314580000071
其中：
A、R1、R8和R9、Y、Z和Z’如上与包括式(I)的化合物一样定义。
在上述实施方案优选的方面，R1为烷基、环烷基、环烷基甲基、链烯基、炔基或芳基。在更优选的方面，R1为环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、炔丙基或苄基。优选地，A为羟基、烷氧基、酰基氧基、氨基、烷基取代的氨基、酰氨基、氨基甲酰基(即、{-}OCNH2)、碳酸酯或脲。在其中A为烷氧基的方面，该烷基取代基优选为低级烷基。在其中A为酰基氧基(即，{-}OC(＝O)R)的方面，R取代基为氢、烃基、取代的烃基或杂环。在其中A为氨基(即，{-}NR’R”)的方面，R’为氢、烃基或取代的烃基，且R”为烃基或取代的烃基。在其中A为烷基取代的氨基的方面，所述烷基优选为低级烷基。在其中A为酰氨基(即，{-}NR’(＝O)R”)的方面，R取代基通常独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基或取代的低级链烯基。在其中A为碳酸酯(即，{-}OC(＝O)R或{-}NR’C(＝O)R”)的方面，R基团独立地为氢、烃基或取代的烃基。在其中A为脲(即，{-}NR’C(＝O)NHR”)的方面，R基团独立地为氢、烃基或取代的烃基。
包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐的每一个对于偏振光的旋转具有(+)取向。更具体地，各手性中心具有R或S构型。特别是，5位的碳，如果为手性的，则具有S构型，位置13的碳具有R构型，14位的碳具有R构型，且9位的碳具有S构型。而且，6位的碳可包括S或R构型。换言之，5位的取代的环，如果存在的话，在β位，且14位的Y基团在α位。
包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于，盐酸盐、溴化物、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硬脂酸盐、邻苯二甲酸盐、碘化物、乳酸盐、一水合物、粘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、苯基丙酸盐、异丁酸盐、次磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、对苯二酸盐等。
(II)抑制小胶质细胞活化的方法
本发明另一方面提供在受试者中抑制小胶质细胞活化的方法。本发明的方法包括向受试者给药包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)、(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐。包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)和(Ib)的化合物在上文部分(I)详述。
该化合物可根据已知方法向受试者给药。通常，该化合物口服给药，但也可使用其它给药途径如肠胃外或局部给药。给予受试者的化合物的量可以且将改变，取决于化合物的类型、治疗的症状、受试者和给药的具体方式。本领域技术人员将理解剂量可根据以下指导确定：Goodman & Goldman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版(2001)，Appendix II，pp.475-493，和Physicians′Desk Reference。
定义
本文所述的化合物具有不对称中心。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可以旋光的或外消旋形式分离。预期包括结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非该具体立体化学或异构体形式特别指明。认为所有用于制备本发明的化合物的方法和其中制备的中间体是本发明的部分。
术语‘酰基’，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，指通过从有机羧酸的基团COOH去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烃基。
术语″酰基氧基″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示通过氧连接基(O)连接的如上所述的酰基，例如，RC(O)O-，其中R如术语“酰基”所定义。
本文使用的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为主链包含1至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文使用的术语“链烯基”描述了以下基团，其优选为主链包含2至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级链烯基。它们可为直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文使用的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为主链包含2至8个碳原子，且至多20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
术语“芳香族”，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的碳环或杂环的芳香基。这些芳香基优选在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳香族”包括以下定义的“芳基”。
术语″芳基″或″Ar″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的碳环芳香基，优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基为优选的芳基。
术语″卤素″或″卤″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指碳和氢以外的原子。
术语″杂环″或″杂环的″，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用，表示任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳香族或非芳香族基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在各环中具有5或6个原子。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基团包括如下所述的杂芳香族。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文使用的术语″烃″和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基，链烯基，炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、链烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基，烯芳基和炔芳基。除非另有所述，这些部分优选包含1至20个碳原子。
本文使用的术语“保护基”表示能保护氧原子的基团，其中该保护基可在应用保护反应之后脱除，且不干扰分子的剩余部分。示例性保护基包括醚(例如，烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP))、缩醛(例如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲基硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(例如，苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。多种保护基及其合成可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley &Sons，1999。
本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，杂原子如氮、氧、硅、磷、硼或卤素原子。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、链烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词″一个″、″一种″、″该″和″所述″是指存在一个或多个元素。术语″包含″、″包括″和″具有″理解为包含在内的，且是指可以存在所列要素之外的其它要素。
已对本发明进行了详细描述，应理解可进行修饰和修改而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。
实施例
以下实施例例示本发明多个实施方案。
实施例1：(+)-纳呋拉啡的制备
以下反应流程描述(+)-纳呋拉啡的合成：
Figure BDA0000085314580000111
步骤A：将(+)-纳曲酮(2.0g，0.006摩尔)、N-甲基苄基胺(1.07g，0.009摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(10mg)和甲苯(50mL)引入装配Dean Stark Trap的烧瓶中。将该混合物加热至回流保持12小时，在该时间内水可作为共沸混合物去除。该Dean Stark trap可用短途径蒸馏装置代替。约一半的反应溶剂(～25mL)通过蒸馏去除。一旦冷却至室温，加入无水乙醇(25mL)，然后加入NaCNBH3(390mg，0.006摩尔)。该反应在室温搅拌6小时。然后，添加蒸馏水(15mL)。在室温搅拌1小时后，该混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取，合并萃取物，用无水MgSO4(～2g)干燥，过滤，且蒸发至干。残余物可在SiO2上色谱纯化，用100％EtOAc洗脱，得到产物(估计为1.57g)。
步骤B：可将6α-N，N-甲基苄基-(+)-纳曲胺(naltrexamine)(1.57g，0.0035摩尔)溶于冰醋酸(20mL)。将10％Pd/C(50％湿度)(20mg)添加至含该反应混合物的Parr瓶。在用氢气代替大气后，该Parr瓶用氢气加压至40psi。该反应可在室温在摇动下进行6小时(且Parr瓶中的氢气周期性替换)。在反应通过HPLC检测认为完成后，内含物通过硅藻土垫(～1g硅藻土)过滤，然后用冰醋酸(5mL)清洗硅藻土垫。该滤液冷却至冰浴温度，然后通过滴加29％NH3/H2O至pH 9.3中和，从而形成沉淀。通过过滤去除沉淀，用蒸馏水(10mL)洗涤，然后真空干燥24小时，其得到产物(估计为1.2g)。
步骤C：向圆底烧瓶添加3-呋喃基丙烯酸(0.95g，0.007摩尔)，然后添加二氯甲烷(10mL)和1滴二甲基甲酰胺。滴加草酰氯(1.07g，0.008摩尔)。该溶液可在搅拌下温热至室温，且在该温度保持2小时。在减压下，去除溶剂直到剩余稠油(粗3-呋喃基丙烯酰氯)。向单独的烧瓶添加6α-N-甲基-(+)-纳曲胺(1.2g，0.003摩尔)和二氯甲烷(10mL)。在将溶液冷却至冰浴温度后，添加三乙胺(1.02g，0.01摩尔)。然后，滴加之前制备的粗3-呋喃基丙烯酰氯在二氯甲烷(5mL)中的溶液。撤去冰浴且将反应搅拌2小时。添加蒸馏水(10mL)且搅拌该混合物1小时。将该混合物转移至分液漏斗。分离底部有机层，且有机层中的挥发性溶剂在减压下蒸发以制备稠油。向该油添加甲醇(10mL)，然后添加10％NaOH/H2O溶液(1.0mL)。将该溶液在室温搅拌1小时。使用冰乙酸将pH调节至4.2。添加含NaHCO3(2g)的蒸馏水(5mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用氯仿(3x 25mL)萃取。合并萃取物且用无水MgSO4(1g)干燥。水合的MgSO4通过过滤去除。溶剂在减压下从滤液中去除，得到油状物。产物(1.50g)通过柱色谱法分离，用2.5％MeOH/CHCl3洗脱。
实施例2：制备(+)-纳布啡
以下反应流程描述(+)-纳布啡的合成：
Figure BDA0000085314580000131
将(+)-去甲羟吗啡酮(1.5g，0.005摩尔)溶于乙腈(10mL)。然后添加环丁烷甲醛(0.88g，0.10摩尔)，且将该反应在室温搅拌1小时。然后添加三乙胺(2.64g，0.026摩尔)和＞96％甲酸(3.0g，0.065摩尔)在乙腈(10mL)中的混合物。然后添加二氯(对甲基异丙基苯)Ru(II)二聚物(16mg)和(1S，2S)-(+)-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺(19mg)。在室温搅拌反应直到通过HPLC认为反应完成。然后，蒸发反应混合物以形成稠油。添加乙腈(10mL)且在室温搅拌反应，其中形成沉淀物。过滤该沉淀物，且用乙腈(5mL)洗涤，得到(+)-纳布啡(估计为1.43g)。

Claims (14)

1.包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000085314570000011
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R3、R4、R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH2和{-}OR7；
R7选自烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键；然而，条件是，当A为{-}OH、{-}O(CO)CH3、{-}NH(CH2)2OH、{-}NH(CO)CH3或{-}NH2时，R1不为甲基；当A为{-}OH、{-}NH(CH2)2OH或{-}NH(CO)CH3时，R1不为{-}CH2(CH)CH2；当A为{-}OH、{-}NCH3(CO)CH(CH)(CH)4O、{-}NH(CH2)2OH、{-}NH(CO)CH3、{-}NH2或{-}NHCH3时，R1不为{-}CH2(环丙烷)；且当A为{-}OH时，R1不为{-}CH2(环丁烷)。
2.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIa)或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000085314570000021
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
3.权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自(+)-纳布啡和(+)-纳呋拉啡。
4.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIb)或其药学上可接受的盐：
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1选自烷基、环烷基、环烷基甲基、链烯基、炔基和芳基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中A选自羟基、烷氧基、酰基氧基、氨基、烷基取代的氨基、酰氨基、氨基甲酰基、碳酸酯和脲。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述化合物具有(+)旋光性，且其中：
5、13、14和9位的碳分别具有S、R、R和S构型，且6位的碳具有R或S构型；或5位的取代的环在β位，且14位的Y在α位。
8.包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000085314570000031
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R3、R4、R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
R5和R6独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、{-}OH、{-}NH2和{-}OR7；
R7选自烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
7和8位的碳原子之间的虚线表示单键或双键。
9.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(Ia)或其药学上可接受的盐：
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
10.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(Ib)或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000085314570000042
其中：
A选自{-}OR8和{-}NR8R9；
R1选自烃基和取代的烃基；
R8和R9独立地选自氢、烃基和取代的烃基；
Y选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；
Z选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且
Z’选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基。
11.权利要求8至10中任一项的化合物，其中R1选自烷基、环烷基、环烷基甲基、链烯基、炔基和芳基。
12.权利要求8至11中任一项的化合物，其中A选自羟基、烷氧基、酰基氧基、氨基、烷基取代的氨基、酰氨基、氨基甲酰基、碳酸酯和脲。
13.权利要求8至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有(+)旋光性，且13、14和9位的碳分别具有R、R和S构型，且6位的碳具有R或S构型。
14.权利要求8至13中任一项的化合物，其中14位的Y在α位。
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