ES2356412T3 - Procedimiento mejorado para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un 6-hidroximorfinano (II) que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** comprendiendo el procedimiento reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la fórmula: **(Ver fórmula)** en la queR1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR811; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; Z1 es >N(R9), >N+(R9)(R10), >NCH(OH)(R9), o >N+=CH(R9); Z2 es (i) Z1 cuando Z1 es >N(R9) o >N+(R9)(R10); o (ii) >NCH2(R9) cuando Z1 es >NCH(OH)R9 o >N+=CH(R9); y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de
opiáceos
6-alfa-hidroxi-n-alquilados.
La presente invención se refiere de forma
general a procedimientos para la síntesis de productos morfinanos
intermedios o finales. Más específicamente, la invención se dirige a
la síntesis de
6-alfa-hidroximorfinanos y a las
sales, intermedios, y análogos de los mismos.
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La reducción del grupo 6-ceto en
algunos morfinanos es una etapa necesaria en la preparación de
muchos compuestos basados en opiáceos, como la nalbufina.
Tradicionalmente, el grupo 6-ceto se ha reducido con
agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH_{4}, a temperaturas
reducidas. Véase, por ejemplo, R. Van Gurp y col., Chemistry of
Opium Alkaloids Part XXIV. Synthesis of
7,8-didehydro-3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one
and the Regioselective Reduction of the Keto Function, Neth.
Bulletin des Societes Chimiques Belges 96(4), pp.
325-9 (1987) y K. Uwai y col., Syntheses and
Receptor-binding Studies of Derivatives of the
Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, p. 417
(2004). En esta ruta sintética, las temperaturas reducidas
proporcionan el exceso deseado del
6-\alpha-hidroxi epímero.
Dependiendo de la temperatura, la relación epimérica puede ser tan
elevada como de 6\alpha:6\beta hidroxi 99:1 a temperaturas
inferiores a -20ºC. Temperaturas superiores tienden a empeorar esta
relación dando como resultado un aumento en el porcentaje del
6-\beta-hidroxi epímero. Otros
agentes reductores derivados de boro han mejorado esta relación y
han permitido que la reacción se lleve a cabo a temperaturas más
razonables. Véase, por ejemplo, L. Malspeis y col., Metabolic
Reduction of Naltrexone I. Synthesis, Separation and
Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and
Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of
Naltrexone, \alpha-Naltrexol, or
\beta-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol.
Pharmacol. 2(43) (1975); L. Olsen y col., Conjugate Addition
Ligands of Opioid antagonists. Methacrylate Esters and Ethers of
6\alpha- and 6\beta-naltrexol, J. Med. Chem.,
33(2), pp. 737-41 (1990); y G. Koolpe y col.,
Opioid Agonists and Antagonists,
6-Desoxy-6-substituted
Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and
Oxymorphone, J. Med. Chem., 28(7), pp.
949-57
(1985).
(1985).
Tras finalización de la reacción y destrucción
del exceso de agente reductor, el opiáceo reducido típicamente se
aísla por extracción. Los procedimientos de aislamiento, sin
embargo, típicamente no consiguen suministrar cantidades útiles de
los compuestos deseados. En su lugar, el rendimiento tiende a ser
bajo y la purificación difícil. Habitualmente son necesarias
repetidas extracciones con cloroformo para liberar el producto de la
reacción. Tras finalizar el proceso de extracción, se requiere una
destilación larga para eliminar el cloroformo en exceso. El
rendimiento del procedimiento de conversión que utiliza los grupos
reductores de boro varía ampliamente, desde aproximadamente el 50 al
90%. Además, en determinadas condiciones, se requiere cristalizar el
producto para mejorar la pureza
epimérica.
epimérica.
De acuerdo con esto, existe una necesidad de un
procedimiento más conveniente y eficaz para convertir los
6-cetomorfinanos en
6-\alpha-hidroximorfinanos. Este
procedimiento debería asegurar una elevada pureza epimérica y
también permitir un aislamiento más sencillo del componente
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los varios aspectos de la presente
invención está la provisión de un procedimiento para la conversión
de un 6-cetomorfinano en un
6-\alpha-hidroximorfinano en
presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y
de una fuente de hidrógeno. El
6-\alpha-hidroximorfinano puede
derivatizarse a continuación, si se desea, en una o más etapas
adicionales para formar un compuesto morfinano
6-\alpha-hidroxi-N-alquilado.
Alternativamente, en determinadas circunstancias, la
N-alquilación se puede realizar simultáneamente con
la conversión del 6-cetomorfinano en el
6-\alpha-hidroximorfinano. En otro
aspecto de la presente invención, la N-alquilación
del morfinano, si se desea, se realiza anteriormente a la conversión
del 6-ceto en el
6-\alpha-hidroximorfinano.
\newpage
De manera breve, por tanto, la presente
invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un
6-\alpha-hidroximorfinano que
tiene la fórmula (II),
comprendiendo el procedimiento
reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un
catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente
de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la
fórmula:
en la
que
R_{1} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, halo, o -OR_{111};
R_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, halo, o -OR_{211};
R_{3} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o -OR_{311};
R_{7} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o -OR_{711};
R_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o -OR_{811};
R_{14} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{111} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{211} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{311} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{711} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{811} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
Z_{1} es >N(R_{9}),
>N^{+}(R_{9})(R_{10}), >NCH(OH)(R_{9}),
o >N^{+}=CH(R_{9});
\newpage
Z_{2} es
- (i)
- Z_{1} cuando Z_{1} es >N(R_{9}) o >N^{+}(R_{9})(R_{10}); o
- (ii)
- >NCH_{2}(R_{9}) cuando Z_{1} es >NCH(OH)R_{9} o >N+=CH(R_{9}); y
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o
heterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros objetos y características serán
parcialmente evidentes y en parte se destacarán a partir de ahora en
el presente documento.
La presente invención se dirige a la mejora de
los procedimientos sintéticos para la preparación de los
6\alpha-hidroximorfinanos, sales, intermedios, y
análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los
procedimientos sintéticos utilizan un catalizador asimétrico de
rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrogeno para convertir
selectivamente 6-cetomorfinanos en
6-\alpha-hidroximorfinanos.
Ventajosamente, se puede utilizar una amplia gama de condiciones
para llevar a cabo esta reacción.
Utilizando el procedimiento descrito en el
presente documento, la conversión del grupo 6-ceto
en el 6-hidroxi da como resultado una mezcla de los
epímeros 6-\alpha-hidroximorfinano
y 6-\beta-hidroximorfinano.
Típicamente, la relación epimérica entre los epímeros
6-\alpha-hidroximorfinano y
6-\beta-hidroximorfinano es mayor
de 9:1 a menudo mayor de 19:1. En un ejemplo, la relación epimérica
entre los epímeros
6-\alpha-hidroxihidroximorfinano y
6-\beta-hidroximorfinano es mayor
de 99:1 preferiblemente mayor de 99,5:1.
A efectos de esta discusión, los átomos del
anillo de los morfinanos de la presente invención se numeran de la
siguiente forma:
Como se muestra en el núcleo de la estructura de
un morfinano, puede haber cuatro carbonos quirales, es decir,
C-5, C-13, C-14, y
C-9.
Además, a efectos de ilustración, los restos
Z_{1} de los morfinanos de la presente invención,
>N(R_{9}), >N^{+}(R_{9})(R_{10}),
>NCH(OH)(R_{9}), y >N^{+}=CH(R_{9}),
corresponden a las Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id),
respectivamente:
\newpage
Además, tal como se usa en el presente
documento, el símbolo ">" se utiliza junto al átomo de
nitrógeno para ilustrar los dos enlaces covalentes que unen el átomo
de nitrógeno al morfinano.
En una forma de realización de la presente
invención, el morfinano corresponde a la Fórmula (Ia) en la que
R_{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, arilo, heterociclo, o acilo sustituido o
no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero no se limitan
a, ésteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica, con respecto
a la rotación de la luz polarizada, del morfinano que tiene la
Fórmula (Ia) puede ser (+) o (-). En casos adicionales, la
configuración de los carbonos C-5,
C-13, C-14, y C-9,
respectivamente, del compuesto de la Fórmula (Ia) puede ser RRRR,
RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS,
SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la condición de que los carbonos
C-15 y C-16 estén ambos en el lado
alfa de la molécula o en el lado \beta de la molécula.
En un ejemplo de esta forma de realización,
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, arilo, heterociclo, éster, amida, o
carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R_{9} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo,
metilcarbonilo, eticarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo,
butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo;
preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopropilcarbonilo, o ciclobutilcarbonilo. En un
ejemplo preferido de esta forma de realización, el
6-cetomorfinano es noroximorfona; esto es, R_{1},
R_{2}, R_{7}, y R_{8} son hidrógeno; R_{14} es
\beta-hidroxi; y R_{9} es hidrógeno. Para
referencia, la estructura de la noroximorfona es la siguiente:
En otra forma de realización, el morfinano
corresponde a la Fórmula (Ib) en la que R_{9} y R_{10} son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8}, arilo, heterociclo, o acilo
sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero
no se limtan a, ésteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica
del morfinano que tiene la Fórmula (Ib) puede ser (+) o (-). En las
formas de realización en las que R_{9} y R_{10} son idénticos,
la configuración de los carbonos estereogénicos,
C-5, C-13, C-14, y
C-9, respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS,
RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR,
SSRS, o SSSS, con la condición de que los carbonos
C-15 y C-16 estén ambos en el lado
alfa de la molécula o en el lado \beta de la molécula. Mientras
que, en las formas de realización en las que R_{6} y R_{10} son
diferentes, la configuración de los centros estereogénicos,
C-5, C-13, C-14,
C-9, y N-17, respectivamente, puede
ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR,
RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS,
SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR,
SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o SSSSS, con la condición de que los
carbonos C-15 y C-16 estén ambos en
el lado alfa de la molécula o en el lado \beta de la molécula.
\newpage
En un ejemplo de esta forma de realización,
R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
arilo, heterociclo, éster, amida, o carbamato. En un ejemplo más
restrictivo, R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo,
metilcarbonilo, eticarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo,
butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo;
preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopropilcarbonilo, o ciclobutilcarbonilo. En un
ejemplo preferido, R_{9} es ciclopropilmetilo y R_{10} es
metilo. En otro ejemplo preferido, R_{9} es alquilo
C_{1-8} y R_{10} es hidrógeno.
En otra forma de realización adicional, el
6-cetomorfinano corresponde a la Fórmula (Ic) en la
que R_{9} es hidrógeno, o alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8}, arilo, heterociclo, o acilo
sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero
no se limitan a, ésteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica
del morfinano que tiene la Fórmula (Ic) puede ser (+) o (-). En las
formas de realización en las que R_{9} es hidrógeno o hidroxilo,
la configuración de los carbonos quirales, C-5,
C-13, C-14, y C-9,
respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS,
RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la
condición de que los carbonos C-15 y
C-16 estén ambos en el lado alfa de la molécula o en
el lado \beta de la molécula. En las formas de realización en las
que R_{9} no es hidrógeno o hidroxilo, el carbono
(C-18) enlazado al N-17 también es
quiral, y de este modo, la configuración de los carbonos
C-5, C-13, C-14,
C-9 y C-18, respectivamente, puede
ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR,
RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS,
SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR,
SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o SSSSS, con la condición de que los
carbonos C-15 y C-16 estén ambos en
el lado alfa de la molécula o en el lado \beta de la molécula.
En un ejemplo de esta forma de realización,
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, arilo, heterociclo, éster, amida, o
carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R_{9} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo,
metilcarbonilo, eticarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo,
butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo;
preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o
ciclobutilo. En otra forma de realización, el
6-cetomorfinano corresponde a la Fórmula (Id) en la
que R_{9} es hidrógeno, o alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8}, arilo, heterociclo, o acilo
sustituido o no sustituido. Los grupos acilo típicos incluyen, pero
no se limitan a, ésteres, amidas, y carbamatos. La actividad óptica
del morfinano que tiene la Fórmula (Id) puede ser (+) o (-), y la
configuración de los carbonos quirales, C-5,
C-13, C-14, y C-9,
respectivamente, puede ser RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS,
RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, o SSSS, con la
condición de que los carbonos C-15 y
C-16 estén ambos en el lado alfa de la molécula o en
el lado \beta de la molécula.
En un ejemplo de esta forma de realización, la
imina se convierte en el resto de amina terciaria correspondiente en
las mismas condiciones que la conversión del resto
6-ceto en el resto
6-\alpha-hidroxi. De acuerdo con
esto, ambos grupos se pueden reducir simultáneamente en una reacción
en un único reactor. En un ejemplo de esta forma de realización,
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, arilo, heterociclo, éster, amida, o
carbamato. En un ejemplo más restrictivo, R_{9} es hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo,
metilcarbonilo, eticarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo,
butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, o alilo;
preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o
ciclobutilo. En un ejemplo preferido, R_{9} es ciclobutilo.
En cualquiera de las formas de realización
anteriores en las que el morfinano corresponde a la Fórmula (I) y
Z_{1} es >N(R_{9}),
>N^{+}(R_{9})(R_{10}), >NCH(OH)(R_{9}),
o >N^{+}=CH(R_{9}), R_{3} es típicamente -OR_{311}
en la que R_{311} es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o
un grupo protector de hidroxilo. En un ejemplo de esta forma de
realización, R_{311} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo, alquil C_{1-8}
-C(O)-, aril-C(O)-, alquil
C_{1-8}-OC(O)-, o
aril-OC(O)-. En otro ejemplo, R_{311} es
hidrógeno o alquilo C_{1-8}; preferiblemente
hidrógeno o metilo. En un ejemplo preferido, R_{311} es
hidrógeno.
En una forma de realización en la que el
morfinano corresponde a la Fórmula (I), R_{1}, R_{2}, R_{7}, y
R_{8} son hidrógeno. En una forma de realización alternativa, al
menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{7}, y R_{8} son distintos del
hidrógeno; por ejemplo, R_{1} puede ser hidrocarbilo, halo, u
-OR_{111} en la que R_{111} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo.
\newpage
Cuando un 6-cetomorfinano
correspondiente a la Fórmula (I) se reduce en presencia de un
catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de
hidrógeno de acuerdo con el procedimiento de la presente invención,
el 6-hidroximorfinano resultante corresponde a la
Fórmula (II):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{14} son como se
han definido anteriormente en la Fórmula (I) y Z_{2} es Z_{1}
cuando Z_{1} corresponde a la Fórmula (Ia) o (Ib) o Z_{2} es
>NCH_{2}(R_{9}) Z_{1} cuando Z_{1} corresponde a
la Fórmula (Ic) o
(Id).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad óptica de un
6-hidroximorfinano correspondiente a la Fórmula (II)
puede ser (+) o (-), y la configuración de los carbonos quirales,
C-6, C-5, C-13,
C-14, y C-9, respectivamente, puede
ser RRRRR, RRRRS, RRSRR, RRSRS, RRRSR, RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR,
RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS,
SRSRR, SRSRS, SRRSR, SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR,
SSSRS, SSRSR, SSRSS, SSSSR, o SSSSS, con la condición de que los
carbonos C-15 y C-16 estén ambos en
el lado alfa de la molécula o en el lado \beta de la molécula, y
el 6-hidroxi esté en el lado alfa de la
molécula.
Productos a modo de ejemplo de morfinano (II)
incluyen nalbufina, oximorfol, oxicodol, noroximorfol, naloxol,
naltrexol, hidrocodol, e hidromorfol:
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los catalizadores asimétricos de
rutenio, rodio, o iridio de la presente invención facilitan las
reducciones enantioselectivas del resto 6-ceto de un
morfinano de un epímero
6-\alpha-hidroxi. Además, estos
catalizadores, en determinadas condiciones descritas en el presente
documento, también pueden facilitar las reducciones de la
N-imina (Z_{1} = >N^{+}=CH(R_{9})) o
del hemiaminal (Z_{1} = >NCH(OH)(R_{9})). Por lo
general, los catalizadores asimétricos de la presente invención
comprenden (a) una fuente de metal que comprende un complejo de
rutenio, un complejo de rodio, un compuesto de iridio, o una
combinación de los mismos y (b) uno o más ligandos quirales.
Típicamente, la relación de metal a ligando quiral es de
aproximadamente 1:1. En un ejemplo, la fuente de metal es un
complejo de rutenio o un complejo de rodio. En otro ejemplo, la
fuente de metal es un dímero
cloro(areno)Ru(II), un dímero
dicloro(pentametilciclopentadienilo)Rh(II),
diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de
BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru
(II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl((R o
S)BINAP)(C_{6}H_{6})]Cl, o un dímero
dicloro(pentametilciclopentadienil)iridio (III).
Típicamente, los catalizadores asimétricos de la
presente invención comprenden rutenio, rodio, iridio, o una
combinación de los mismos complejados con ligandos quirales
bidentados que utilizan átomos donantes de nitrógeno, oxígeno, o
fósforo, como se ha descrito más completamente en, por ejemplo, el
documento US 5.693.820 (Helmchen y col.) y en R. Noyori y col.,
Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular
Engineering: Practical Chemo- and Stereoselective Hydrogenation of
Ketones, Agew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, pp. 40-73.
Estos catalizadores se denominan a veces catalizadores de Noyori. En
un ejemplo, el ligando quiral de los presentes catalizadores
asimétricos corresponde a las Fórmulas (670), (680), (690), o
(700)
en las que R_{671}, R_{672},
R_{673}, R_{681}, R_{691}, R_{692}, R_{701}, y R_{702}
son independientemente alquilo o arilo y en las que R_{691} y
R_{692} de la Fórmula (690) y R_{701}, y R_{702} de la Fórmula
(700), y los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar
opcionalmente un compuesto cíclico o bicíclico. En las anteriores
estructuras, el "*" indica un átomo de carbono quiral. La
configuración de los átomos de carbono quirales del catalizador
asimétrico puede ser RR, RS, SR, o
SS.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, el ligando
corresponde a la Fórmula (670) y R_{672} y R_{673} son cada uno
fenilo y R_{671} es arilo. En otro ejemplo de esta forma de
realización, R_{671} es tolilo, mesitilo, o naftilo. En una forma
de realización alternativa, el ligando corresponde a la Fórmula
(680) y R_{681} es tolilo, mesitilo,
2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo. En otro
ejemplo, el ligando corresponde a la Fórmula (690) y R_{691} y
R_{692} son hidrógeno formando de esta forma el compuesto,
aminoetanol. En un ejemplo alternativo, el ligando corresponde a la
Fórmula (690) y R_{691} y R_{692} se seleccionan para formar el
siguiente compuesto:
En otra forma de realización, el ligando
corresponde a la Fórmula (700) y R_{701} y R_{702} son hidrógeno
formando de esta forma el compuesto, etilendiamina.
En un ejemplo preferido, el ligando es
(1S,2S)-(+)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina,
(1S,2R)-
(-)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, dl-N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-etilendiamina, o N-tosil-1,2-diaminociclohexano.
(-)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, dl-N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-etilendiamina, o N-tosil-1,2-diaminociclohexano.
Entre los ejemplos de catalizadores asimétricos
activos de rutenio y rodio de la presente invención se incluyen los
siguientes:
La fuente de hidrógeno del presente
procedimiento es cualquier fuente de hidrógeno conocida de la
persona experta en la técnica. Entre los procedimientos de
hidrogenación se incluyen la transferencia de hidrógeno in
situ y la hidrogenación a presión elevada. En un ejemplo, la
fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, que se ha demostrado
eficaz para la reducción de los 6-cetomorfinanos.
Para conseguir la reducción con esta fuente, sin embargo, se
necesitan reacciones especiales. Una alternativa al hidrógeno
gaseoso es la producción del hidrógeno in situ mediante
procedimientos de transferencia. Al producir la fuente de hidrógeno
in situ, se evitan las presiones de las hidrogenaciones
convencionales (a veces de hasta 100 atm (1,013 x 10^{7}
N/m^{2}) de H_{2}), permitiendo de esta forma un entorno de
preparación más seguro.
En general, la fuente de hidrógeno del
procedimiento de la presente invención se selecciona entre
isopropanol, ácido fórmico, sales orgánicas o inorgánicas del ácido
fórmico, o una combinación de los mismos. En algunos casos, se puede
usar una pequeña cantidad de base para activar el catalizador. Por
ejemplo, en isopropanol, el KOH se usa a menudo como activador. En
otros ejemplos, se puede utilizar la trietilamina. En un ejemplo, la
fuente de hidrógeno comprende una sal orgánica o inorgánica del
ácido fórmico, preferiblemente, la sal de trietilamina del ácido
fórmico. En un ejemplo preferido, la fuente de hidrógeno es
aproximadamente una mezcla 5:2 de ácido fórmico a trietilamina.
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Típicamente, el disolvente del procedimiento de
la presente invención se selecciona entre un nitrilo (por ejemplo,
acetonitrilo, propionitrilo), tetrahidrofurano (THF), un alcohol
(por ejemplo, metanol, etanol, etc.), un halocarbono (por ejemplo,
un cloroalquilo como diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, o tetracloroetileno),
dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc),
N-metil pirrolidona (NMP), un acetato de alquilo
(por ejemplo, acetato de etilo o acetato de propilo), tolueno, o una
combinación de los mismos. En un ejemplo más restrictivo, el
disolvente es acetonitrilo, DMAc o una combinación de acetonitrilo y
metanol.
En general, la reacción que convierte el grupo
6-ceto en el
6-\alpha-hidroxi puede llevarse a
cabo a un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente
(\sim20ºC) hasta aproximadamente 120ºC. Aunque la reacción puede
transcurrir a temperaturas elevadas, las temperaturas más altas
tienen a disminuir la relación epimérica. En un ejemplo, la reacción
se lleva a cabo a un intervalo de temperatura desde aproximadamente
0ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente desde aproximadamente
temperatura ambiente (\sim25ºC) a aproximadamente 40ºC.
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El procedimiento de conversión del grupo
6-ceto en el grupo
6-\alpha-hidroxi puede producir un
producto morfinano final o un morfinano intermedio, que se puede
modificar en una o más etapas adicionales para conseguir el
compuesto final deseado. A efectos ilustrativos, los siguientes
esquemas representan varias rutas sintéticas para la síntesis de
6-\alpha-hidroximorfinanos. Como
se muestra a continuación, el proceso de convertir un
6-cetomorfinano en el correspondiente
6-\alpha-hidroximorfinano se puede
producir en cualquier etapa del procedimiento global durante la
preparación del morfinano deseado.
Típicamente, el N-imina
morfinano (Id) y el hemiaminal morfinano (Ic) de la presente
invención se sintetizan haciendo reaccionar un
no-morfinano con un aldehído que tiene la fórmula
R_{9}CH(O) tal como se ilustra en el Esquema 1. A
continuación se convierten ambos morfinanos en el producto final
morfinano (II) de acuerdo con el procedimiento de la presente
invención.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
En el Esquema de reacción 1, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{7}, R_{8}, R_{14}, y R_{9} son como se han
definido anteriormente. En la Etapa 1, se forma un nitrógeno imina
y/o hemiaminal al reaccionar el 6-cetomorfinano con
un aldehído de fórmula CH(O)-R_{9}. El
aldehído se introduce habitualmente en una cantidad de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,25 equivalentes de aldehído
por equivalente de 6-cetomorfinano. El sistema
disolvente de esta etapa comprende típicamente un disolvente
orgánico, tal como metanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo,
o una combinación de los mismos. La reacción de la Etapa se puede
llevar a cabo, por ejemplo, a un intervalo de temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) hasta aproximadamente
temperatura de reflujo. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo
a aproximadamente a temperatura ambiente (25ºC) durante un periodo
de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 horas, típicamente
aproximadamente 3 horas. Se puede agregar una etapa de destilación
azeotrópica para aumentar la velocidad de reacción de la formación
de la imina.
En la Etapa 2, se puede llevar a cabo una
reducción asimétrica usando transferencia de hidrógeno desde la
6-ceto e imina y/o el hemiaminal. Típicamente, para
este tipo de reacción, el N-imina morfinano (Id) y
el hemiaminal morfinano (Ic) están en equilibrio. Cuando se trata
con el catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una
fuente de hidrógeno, tal como se describe en el presente documento,
el resto N-imina se convierte en el correspondiente
grupo de amina terciaria y el grupo hidroxilo del resto hemiaminal
se elimina de este modo formando el producto
6-\alpha-hidroximorfinano (II).
Sin pretender quedar supeditado a ninguna teoría, se cree que el
producto (II) está predominantemente, si no en su totalidad, formado
por el N-imina morfinano (Id). Puede ocurrir que la
reducción del N-imina morfinano al producto,
acoplada al equilibrio formado con el hemiaminal morfinano, sea la
fuerza impulsora que subyace en la reacción. Esto es, cuanto más
N-imina morfinano se reduzca a producto, más
hemiaminal morfinano se convierte en el N-imina
morfinano para mantener el equilibrio de la reacción. Se carece, sin
embargo, de evidencia suficiente para esta teoría. Se sabe que
cuando la mezcla de los morfinanos N-imina y
hemiaminal se hace reaccionar con un catalizador asimétrico de
rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrógeno, el producto
final se forma con elevado rendimiento.
Aunque las reducciones del ceto, imina y
hemiaminal se puedan llevar a cabo de forma independiente en
determinadas condiciones, es ventajoso por lo general llevar a cabo
una reacción simultánea en el mismo recipiente para reducir todos
los grupos. Para la reacción en el mismo recipiente, se introduce el
catalizador en una relación de carga de aproximadamente 1/50 a
aproximadamente 1/1000. La fuente de hidrógeno puede ser cualquiera
de las anteriormente descritas. En un ejemplo preferido, la fuente
de hidrógeno es de 1 a 8 equivalentes de una mezcla 2:5 de
trietilamina a ácido fórmico (NEt_{3}/HCO_{2}H). Si se utilizan
grandes cantidades de aldehídos, se requiere más cantidad de
NEt_{3}/HCO_{2}H. El sistema disolvente de esta etapa comprende
típicamente un halocarbono, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, THF, DMF, DMAc, tolueno, o una combinación de
los mismos. La concentración de sustrato a disolvente es típicamente
de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, preferiblemente de
aproximadamente 1:5. El intervalo de temperatura para esta reacción
sintética en el mismo recipiente es de aproximadamente temperatura
ambiente (25ºC) a aproximadamente 40ºC. A temperatura ambiente, la
reacción tarda habitualmente de aproximadamente 12 horas a
aproximadamente 72 horas. El tiempo de reacción, sin embargo,
dependerá de la relación de carga del catalizador y de la
temperatura de reacción.
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Esquema
2
En el Esquema de reacción 2, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, y R_{14} son como se han
definido anteriormente para los morfinanos de Fórmula (I). A
diferencia del Esquema 1, el grupo 6-ceto del
Esquema 2 se convierte en el grupo
6-\alpha-hidroxi antes de la
N-alquilación. En general, la concentración de
sustrato a disolvente es típicamente de aproximadamente 1:2 a
aproximadamente 1:20, preferiblemente de aproximadamente 1:4 a
aproximadamente 1:5. La fuente de hidrógeno puede ser cualquiera de
las anteriormente descritas. En un ejemplo preferido, la fuente de
hidrógeno es de 1 a 5 equivalentes de una mezcla 2:5 de trietilamina
a ácido fórmico (NEt_{3}/HCO_{2}H), más un equivalente adicional
para formar una sal con el nitrógeno del morfinano, lo que aumenta
la solubilidad del morfinano. Otras sales que se pueden utilizar
incluyen las sales de metanosulfonato, acetato, y clorhidrato. Estas
sales, sin embargo, pueden reaccionar a menor velocidad. El
catalizador se introduce por lo general en una relación de carga de
aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/1000 en base molar.
Típicamente, esta reacción se produce a un intervalo de temperatura
de aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) hasta aproximadamente
40ºC. Por encima de 40ºC, la relación epimérica deseada comienza a
disminuir rápidamente; esto es, hay un aumento en la formación del
6-\beta-epímero. Cuanto más
diluido esté el disolvente, más tardará la reacción a temperatura
ambiente.
En la Etapa 2, el nitrógeno del morfinano se
alquila haciendo reaccionar el morfinano con un aldehído de la
fórmula CH(O)-R_{9} en un disolvente. El
disolvente de la Etapa 2 es típicamente un disolvente orgánico, tal
como acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, THF, etc., o
una combinación de los mismos. Esta reacción se puede producir a un
intervalo de temperatura de aproximadamente -20ºC hasta temperatura
de reflujo, dependiendo del disolvente. Una vez se ha alquiliado el
nitrógeno, el morfinano se reduce utilizando procedimientos
conocidos en la técnica para formar el compuesto final morfinano
N-alquilado. Típicamente, para esta reducción, se
utilizan agentes reductores normales del grupo hidruro principal
(por ejemplo, boranos, hidruros de aluminio y litio, hidrógeno en
presencia de catalizador). Durante este procedimiento, si el grupo
3-hidroxi se había acilado previamente, se vuelve a
reducir a fenol.
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Esquema
3
En el Esquema de reacción 3, R_{1}, R_{2},
R_{7}, R_{8}, R_{9}, y R_{14} son como se han definido
anteriormente. A efectos de ilustración, R_{3} es hidroxilo. El
Esquema 3 utiliza un protocolo de reducción con acilación. En la
Etapa 1, el 6-cetomorfinano se convierte en el
correspondiente 6-\alpha-hidroxi
mediante el procedimiento anteriormente descrito. De acuerdo con
esto, el catalizador, la fuente de hidrógeno, el disolvente, y las
condiciones de reacción de la Etapa 1 son cualquiera de las
anteriormente descritas.
En la Etapa 2, el nitrógeno del morfinano se
alquila utilizando, por ejemplo, un cloruro de alquilcarbonilo.
Otros grupos salientes incluyen cloruro, bromuro, y heterocíclicos
(por ejemplo, imidazol, triazol, hidroxibenzotriazol, etc.). Los
disolventes para esta reacción incluyen, por ejemplo, halocarbonos,
tolueno, THF, éter, acetato de etilo, DMF, DMAc, NMP, y
combinaciones de los mismos. Para eliminar el hidroácido producido
en la reacción entre el haluro de ácido y la amina, se utiliza
habitualmente una base, orgánica o inorgánica. Igualmente, el
hidroácido se puede eliminar, en condiciones conocidas por la
persona experta en la técnica, burbujeando la disolución. Además,
también se pueden utilizar agentes de acoplamiento según entiende la
persona experta en la técnica (por ejemplo, ácido carboxílico y
diciclohexilcarbodiimida (DCC), seguido por amina o ácido
carboxílico y carbonilimidazol (CDI), seguido por amina). Como se
muestra en este esquema particular, el grupo
3-hidroxi también se acila. Si el morfinano de
partida tiene un 3-sustituyente que no sea
hidroxilo, la posición 3 probablemente no se acilará. Típicamente,
esta reacción se produce a un intervalo de temperatura de
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente
(25ºC); sin embargo, temperaturas mayores también son
aceptables.
En la Etapa 3, el intermedio de morfinano 3,14
bis-acilado experimenta reducción con la mayor parte
de reactivos del grupo de los hidruros, por ejemplo, hidruro de
aluminio y litio, boranos, etc. En este procedimiento, el éster
fenólico en posición 3 se vuelve a reducir al fenol. Los disolventes
para esta etapa de reacción incluyen THF y tolueno. La temperatura
para esta reacción es típicamente entre 0ºC y temperatura de
reflujo.
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Esquema
4
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En el Esquema de reacción 4, R_{1}, R_{2},
R7, R8, R9, y R_{14} son como se han definido anteriormente. A
efectos de ilustración, R_{3} es hidroxilo. Como en el Esquema 3,
en el Esquema 4 se representa un protocolo de acilación. La
acilación del 3-hidroxi y el nitrógeno, sin embargo,
se producen antes de la conversión del grupo 6-ceto
en el grupo
6-\alpha-hidroximorfinano.
En la Etapa 1, el nitrógeno se acila utilizando,
por ejemplo, un cloruro de alquilcarbonilo. Se pueden utilizar otros
grupos salientes, tales como p-toluenosulfonato,
mesilato, etc. en combinación con una condensación interna de
Finkelstein. También se puede usar triflato en determinadas
condiciones conocidas en la técnica. Los disolventes para esta
reacción incluyen, por ejemplo, THF, éter, acetato de etilo, DMF,
DMAc, y NMP. Como se muestra en este esquema particular, el grupo
3-hidroxi también se acila. Si el morfinano de
partida tiene un 3-sustituyente que no sea
hidroxilo, la posición 3 probablemente no se acilará. Típicamente,
esta reacción se produce a un intervalo de temperatura de
aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente
(25ºC); sin embargo, temperaturas mayores también son
aceptables.
En la Etapa 2, el grupo 6-ceto
del intermedio morfinano 3,14 bis acilado se convierte en el
intermedio de 6-\alpha-hidroxi
mediante el procedimiento anteriormente descrito.
En la Etapa 3, el intermedio de
6-\alpha-hidroxi se reduce con la
mayor parte de reactivos del grupo de los hidruros, por ejemplo,
hidruro de aluminio y litio, boranos, En este procedimiento, el
éster fenólico en posición 3 se vuelve a reducir al fenol a la vez
que el grupo acilo del nitrógeno se convierte al correspondiente
grupo alquilo.
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Esquema
5
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En el Esquema de reacción 5, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{14} son como se han
definido anteriormente. El Esquema 5 representa una reacción de
alquilación del nitrógeno para formar el producto final.
En la Etapa 1, el
6-cetomorfinano se convierte en el correspondiente
6-\alpha-hidroxi morfinano
mediante el procedimiento anteriormente descrito.
La Etapa 2 del Esquema 5 representa una reacción
de alquilación del nitrógeno utilizando, por ejemplo, un grupo
haloalquilo. En un ejemplo, el grupo haloalquilo es un bromuro de
alquilo. Se pueden utilizar otros grupos salientes, tales como
cloruro, p-toluenosulfonato, mesilato, etc. en
combinación con una condensación interna de Finkelstein. También se
puede usar triflato en determinadas condiciones conocidas en la
técnica. Dependiendo de la base (orgánica o inorgánica) utilizada y
la equivalencia del reactivo en la alquilación, se puede producir
una alquilación en 3 y/o en 14. El subproducto
3,N-bis alquilado normalmente aparece cuando se
utiliza un exceso de agente alquilante. Los disolventes típicos para
esta reacción incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF,
DMAc, NMP, DMSO, etc.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
6
En el Esquema de reacción 6, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, y R_{14} son como se han
definido anteriormente. La Etapa 1 del Esquema 6 representa una
reacción de alquilación del nitrógeno utilizando, por ejemplo, un
grupo haloalquilo. En un ejemplo, el grupo haloalquilo es un bromuro
de alquilo. Se pueden utilizar otros grupos salientes, tales como
cloruro, p-toluenosulfonato, mesilato, etc., en
combinación con una condensación interna de Finkelstein. También se
puede usar triflato en determinadas condiciones conocidas en la
técnica. Dependiendo de la base (orgánica o inorgánica) utilizada y
la equivalencia del reactivo en la alquilación, se puede producir
una alquilación en 3 y/o en 14. El subproducto
3,N-bis alquilado normalmente aparece cuando se
utiliza un exceso de agente alquilante. Los disolventes típicos para
esta reacción incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF,
DMAc, NMP, DMSO, etc.
En la Etapa 2, el
6-cetomorfinano se convierte en el correspondiente
6-\alpha-hidroxilo mediante el
procedimiento anteriormente descrito.
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Los compuestos descritos en el presente
documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la
presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido
pueden aislarse en forma ópticamente activa o racémica. Los isómeros
geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención
se han descrito y se han aislado en forma de mezcla de isómeros o
como formas isoméricas independientes. Se pretenden todas las formas
quirales, diastereoméricas, racémicas, y todas las formas isoméricas
de una estructura, salvo que se indique específicamente la
estereoquímica o la forma isomérica. Todos los procedimientos
utilizados para preparar los compuestos e intermedios de la presente
invención preparados según los anteriores se consideran parte de la
presente invención.
El término "acilo", tal como se usa en el
presente documento en solitario o como parte de otro grupo, denota
el resto formado al eliminar el grupo hidroxilo del grupo COOH de un
ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, en la que R
es R_{1}, R_{1}O-, R_{1}R_{2}N-, o R_{1}S-, R_{1} es
hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y
R_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
El término "aciloxi", tal como se usa en el
presente documento en solitario o como parte de otro grupo, denota
un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido mediante un
enlace de oxígeno (O), por ejemplo, RC(O)O- en el que
R es como se ha definido en relación al término "acilo."
El término "alquilo" tal como se usa en el
presente documento describe grupos que son preferiblemente de
alquilo inferior que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la
cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas
lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, hexilo y similares.
El término "alquenilo" tal como se usa en
el presente documento describe grupos que son preferiblemente de
alquenilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas
lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen etenilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, y similares.
El término "alquinilo" tal como se usa en
el presente documento describe grupos que son preferiblemente de
alquinilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser cadenas
lineales o ramificadas o cíclicas e incluyen etinilo, propinilo,
butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares.
El término "aromático" tal como se usa en
el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos
aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos
grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos,
bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 en la porción del
anillo. El término "aromático" abarca las siguientes
definiciones de grupos "arilo" y "heteroarilo".
El término "arilo" o "Ar" tal como se
usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota
grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos.
preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6
a 12 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo,
naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo
sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilos más
preferidos.
El término "reacción de Finkelstein" tal
como se usa en el presente documento describe un intercambio de
haluro (grupo saliente) como se explica en, por ejemplo, "March's
Advanced Organic Chemistry, Quinta Edición", John Wiley &
Sons, 2001, páginas 517-518. Esta reacción se puede
usar, por ejemplo, para preparar yoduros de alquilo muy reactivos
in situ al mezclar una fuente de yoduro (normalmente una sal
de sodio o potasio) con un cloruro o bromuro de alquilo. En este
tipo de reacción se pueden utilizar también tosilatos, mesilatos,
etc.
Los términos "halógeno" o "halo" tal
como se usa en el presente documento en solitario o como parte de
otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor, y yodo.
El término "heteroátomo" debe referirse a
átomos distintos a carbono e hidrógeno.
Los términos "heterociclo" o
"heterocíclico" tal como se usan en el presente documento en
solitario o como parte de otro grupo denotan grupos completamente
saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no
aromáticos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo,
y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo
tiene preferiblemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de
nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula
mediante un carbono o un heteroátomo. Los grupos heterociclo a modo
de ejemplo incluyen compuestos heteroaromáticos como se describe a
continuación. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más
de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido,
hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi,
alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales,
acetales, ésteres y éteres.
El término "heteroarilo" tal como se usa en
el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos
aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un
heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos en
cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferiblemente 1 o 2 átomos
de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está
unido al resto de la molécula mediante un carbono. Heteroarilos a
modo de ejemplo incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los
sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes
grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, hidroxilo
protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi,
halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y
éteres.
Los términos "hidrocarburo" e
"hidrocarbilo" tal como se usan en el presente documento
describen compuestos o radicales orgánicos que contienen
exclusivamente los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos
incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos restos
incluyen también restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo
sustituidos con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos,
tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se
indique de otro modo, estos restos comprenden preferiblemente de 1 a
20 átomos de carbono.
La expresión "grupo protector de hidroxilo"
tal como se usa en el presente documento denota un grupo capaz de
proteger un grupo hidroxilo libre (hidroxilo protegido) que, tras la
reacción en la que se ha empleado la protección, se puede eliminar
sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores de
hidroxilo a modo de ejemplo incluyen los grupos protectores de
oxígeno de alquilsulfonatos y arilsulfonatos, éteres (por ejemplo,
alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), bencilo,
p-metoxibencilo (PMB),
p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo,
metoximetilo (MOM), \beta-metoxietoximetilo (MEM),
tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (MTM),
2-metoxi-2-propilo
(MOP), 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres
(por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de
2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de
2-trimetilsililetilo), éteres de sililo (por
ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),
triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS),
t-butildimetilsililo (TBDMS),
t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una
variedad de grupos protectores del grupo hidroxilo y la síntesis de
los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic
Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons,
1999.
Los restos de "hidrocarbilo sustituido"
descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que se
han sustituido con al menos un átomo distinto al carbono, incluyendo
restos en los que una cadena de átomos de carbono se ha sustituido
por un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo,
boro, azufre, o un átomo de halógeno. Entre estos sustituyentes se
incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi; ariloxi,
hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido,
nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Tal como se usa en el presente documento, DCBC
es diciclobutilcarbonilo y BINAP es
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
THF es tetrahidrofurano, DMF es dimetilformamida, DMAc es
dimetilacetamida, NMP es N-metil pirrolidona, y DMSO
es dimetil sulfóxido.
Cuando se introducen elementos de la presente
invención o la forma o formas de realización preferida(s) de
los mismos, los artículos "un", "uno", "el" y
"dicho" están previstos para denotar que hay uno o más de los
elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y
"que tiene" están previstos para ser inclusivos y denotan que
puede haber elementos adicionales a los elementos listados. Habiendo
descrito la invención en detalle, será evidente que son posibles
modificaciones y variaciones sin separarse del alcance de la
invención definida en las reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan los siguientes ejemplos no
limitantes para ilustrar adicionalmente la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió noroximorfona (2,12 g, 7,4 mmoles) a
acetonitrilo (9 ml). Se agregó
ciclopropano-carboxaldehído (1,03 g, 14,8 mmol, 1,10
ml) y la suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de ácido fórmico al
98%/trietilamina [preparada añadiendo ácido fórmico al 98% (4,25 g,
92,3 mmol, 3,48 ml) a trietilamina (3,73 g, 37 mmol, 5,14 ml) en 9
ml de acetonitrilo]. Se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (21 mg,
0,034 mmol) seguido por la adición de
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(25 mg, 0,069 mmol). A continuación la reacción se purgó mediante
nitrógeno gaseoso (argón) durante 10 minutos. Tras la purga de
nitrógeno, se permitió cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción.
La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El
análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado
(6-\alpha-Naltrexol: 99,1 %,
6-\beta-Naltrexol: 0,9%). Se
eliminó aproximadamente un 80% del acetonitrilo bajo presión
reducida. A continuación se añadió agua destilada (10 ml) y se formó
un precipitado blanco. La filtración del precipitado blanco y su
lavado con agua destilada dieron como resultado el producto (2,32 g,
rendimiento del 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió noroximorfona (1,20 g, 4,17 mmoles) a
acetonitrilo (5,0 ml). A continuación se añadió paraformaldehído
(0,25 g, 8,33 mmol) y la suspensión se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. En ese momento, se agregó una mezcla 5 a 2 de
ácido fórmico al 98%/trietilamina [preparada añadiendo ácido fórmico
al 98% (2,40 g, 52,1 mmol, 1,97 ml) a trietilamina (2,11 g, 20,8
mmol, 2,91 ml) en 5,0 ml de acetonitrilo). Se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (12,0
mg) seguido por la adición de
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(15 mg). La reacción se purgó mediante nitrógeno gaseoso (argón)
durante 30 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se permitió cierto
flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se agitó durante
24 horas a temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó
que la reacción se había completado
(6-\alpha-Oximorfol: 98,9%,
6-\beta-Oximorfol: 0,9%). A
continuación la mezcla se evaporó para dar un aceite espeso. A
continuación se añadieron 5,0 ml de acetonitrilo y se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas hasta que se formó un
precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con
2,0 ml de acetonitrilo frío (5ºC). El precipitado se secó dando como
resultado el producto (1,15 g, rendimiento del 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió noroximorfona (2,26 g, 7,86 mmoles) a
acetonitrilo (15,0 ml). A continuación se añadió
ciclobutanocarboxaldehído (1,32 g, 15,6 mmol) y la suspensión se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. En ese momento, se
agregó una mezcla 5 a 2 de ácido fórmico al 98%/trietilamina
[preparada añadiendo ácido fórmico al 98% (4,53 g, 98,4 mmol, 3,71
ml) a trietilamina (3,98 g, 39,9 mmol, 5,48 ml) en 15,0 ml de
acetonitrilo). Se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (23 mg)
seguido por la adición de
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(20 mg). A continuación la reacción se purgó mediante nitrógeno
gaseoso (argón) durante 30 minutos. Tras la purga de nitrógeno, se
permitió cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción. La reacción se
agitó a continuación durante 24 horas a temperatura ambiente. El
análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado
(Nalbufina: 98,7%,
6-\beta-Naltrexol: 1.3%). A
continuación la mezcla se evaporó dando un aceite espeso. A
continuación se añadieron 2,0 ml de acetonitrilo y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora hasta que se formó un
precipitado. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con
2,0 ml de acetonitrilo frío (5ºC). El precipitado se secó dando como
resultado el producto (2,60 g, rendimiento del 92,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (3,88 g, 38,4 mmol, 5,3
ml) y 15 ml de acetonitrilo a un matraz de fondo redondo. A esta
mezcla se añadió ácido fórmico al 98% (4,95 g, 10,75 mmol, 4,05 ml).
La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que
la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. A continuación se
añadió oximorfona (3,50 g, 11,6 mmol). A esta suspensión se añadió
el dímero dicloro(p-cimeno)rutenio
(II) (35 mg, 0,057 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(42 mg, 0,115 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a
continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción.
La reacción se agitó durante 24 horas y se analizó mediante HPLC. La
mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ml de acetonitrilo. El
sólido se secó en la estufa a 40ºC durante 18 horas. Rendimiento
(3,38 g, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (1,80 g, 18 mmol, 2,48
ml) y 18,0 ml de acetonitrilo a un matraz de fondo redondo. A esta
mezcla se añadió ácido fórmico al 98% (2,29 g, 0,50 mmol, 1,88 ml).
La reacción fue exotérmica y se agitó durante 20 minutos hasta que
la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se añadió
metilbromuro de naltrexona (2,35 g, 5,4 mmol). A esta suspensión se
añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (24 mg,
0,039 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(29 mg, 0,079 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a
continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción.
La reacción se agitó durante 36 horas y se analizó mediante HPLC. La
mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ml de acetonitrilo. El
sólido se secó en la estufa a 40ºC durante 18 horas. Rendimiento
(2,22 g, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se añadieron
trietilamina (3,98 g, 39,3 mmol, 5,48 ml) y 25 ml de acetonitrilo
seco. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98% (5,13 g, 111,4
mmol, 4,20 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30
minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se
añadió 3-Acetil-oximorfona (4,50 g,
13,1 mmol). A esta suspensión se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (53 mg,
0,0865 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(63 mg, 0,173 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y a
continuación se mantuvo una corriente de nitrógeno sobre la
reacción. La reacción se agitó durante 48 horas. La mezcla se
evaporó a vacío formando un semisólido. El semisólido se lavó con
agitación con 15 ml de acetonitrilo. El sólido se aisló mediante
filtración, se lavó con acetonitrilo (10 ml), y se secó en la estufa
a 40ºC durante 18 horas. Rendimiento (4,20g, 93%,
6-\alpha: 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (6,10 g, 60,3 mmol, 8,4
ml) y 25,0 ml de acetonitrilo a un matraz de fondo redondo. A esta
mezcla se añadió ácido fórmico al 98% (7,78 g, 0,17 mol, 6,4 ml). La
reacción fue exotérmica y se agitó durante 30 minutos hasta que la
temperatura alcanzó la temperatura ambiente. Se añadió la base
hidromorfona (5,21 g, 18,3 mmol). A esta suspensión se añadió el
dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II)
(50 mg, 0,082 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(60 mg, 0,163 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a
continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción.
La reacción se agitó durante 36 horas y se analizó mediante HPLC. La
mezcla se filtró y el sólido se lavó con 5 ml de acetonitrilo. El
sólido se secó en la estufa a 40ºC durante 18 horas. Rendimiento
(4,94 g, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 8 presenta la conversión de algunos
6-cetomorfinanos (oximorfona, noroximorfona,
oxicodona, naloxona, y naltrexona) a sus correspondientes
6-hidroximorfinanos. Específicamente, la siguiente
tabla proporciona la relación epimérica de
6-\alpha-hidroximorfinano a
6-\beta-hidroximorfinano y el
correspondiente rendimiento de cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Además de los morfinanos anteriores, las sales
de amina de los opiáceos son también sustratos viables. Por ejemplo,
el grupo 6-ceto del metilbromuro de naltrexona se
redujo eficazmente como se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocodona e hidromorfona también se sometieron
a reducción mediante transferencia de hidrógeno. La siguiente tabla
indica los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes reacciones representan varios
procedimientos para sintetizar nalbufina a partir de noroximorfona.
Todos los procedimientos comprenden la etapa de catálisis asimétrica
para convertir un 6-cetomorfinano en el
6-\alpha-hidroxilmorfinano
descrito en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de esta reacción se detalla en
el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo se añadieron
trietilamina (4.157g, 45,2 mmol, 6,29 ml) y 20 ml de acetonitrilo
seco. A esta mezcla se añadió ácido fórmico al 98% (5,82 g, 126,4
mmol, 4,77 ml). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 30
minutos hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente. A
continuación se añadió noroximorfona (3,93 g, 13,7 mmol). A esta
suspensión se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (39 mg,
0,0637 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(47 mg, 0,128 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, a
continuación se mantuvo cierto flujo de nitrógeno sobre la reacción.
La reacción se agitó durante 48 horas y se analizó mediante HPLC
(6-\alpha-noroximorfol 99,6%,
6-\beta-noroximorfol 0,4%). La
mezcla se evaporó para dar un sólido. El sólido se lavó con
agitación con 15 ml de acetonitrilo. El producto (como sal de
formiato) se aisló posteriormente mediante filtración, lavando el
sólido con acetonitrilo (10 ml). La sal de formiato se suspendió en
acetonitrilo (10 ml) y a continuación se añadió NH_{3} al
29%/H_{2}O gota a gota hasta pH 10,0. Se formó un precipitado, que
se filtró, y a continuación se lavó con acetonitrilo (10 ml). El
sólido se secó en la estufa a 40ºC durante 18 horas. Rendimiento
(3,76g, 95%).
\newpage
Etapa
2
La sal de hidroformiato de
6-\alpha-Noroximorfol (4,10 g,
12,2 mmol) se disolvió en metanol anhidro (20 ml). A esta disolución
se agregó ciclobutanocarboxaldehído (2,05 g, 24,4 mmol). Se formó un
precipitado blanco y se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. A continuación se agregó NaBH_{4} (470 mg, 12,2 mmol) en
cuatro porciones y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente.
El análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había
completado. Se añadió acetona (5 ml) y se agitó durante 30 minutos.
Toda la mezcla de reacción se evaporó y posteriormente se suspendió
en agua destilada (5 ml). El pH se ajustó a 9,0 mediante NH_{3} al
29%. Tras agitar durante 30 minutos, se aisló la nalbufina (3,5 g,
80% de rendimiento) mediante filtración, lavando el sólido con
acetonitrilo (10 ml), y secando a 50ºC durante 48 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La síntesis de
6-\alpha-noroximorfol a partir de
la noroximorfona es como se ha descrito anteriormente en la
Síntesis
9(b).
9(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El
6-\alpha-Noroximorfol (2,63 g, 9,1
mmol) se disolvió en THF anhidro (50 ml). A continuación se añadió
trietilamina (1,93 g, 19,1 mmol, 2,66 ml). La reacción se enfrió
hasta 5ºC (baño de hielo/agua) y a continuación se añadió cloruro de
ciclobutanocarbonilo (2,16 g, 18,2 mmol, 2,07 ml) gota a gota. Tras
completar la adición, la reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas. El clorhidrato de trietilamina
se eliminó por filtración lavando el sólido con THF anhidro (15 ml)
y el filtrado se evaporó para dar un aceite espeso. Este aceite se
disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con HCl 1,0 M (2 x 25
ml) y agua destilada (25 ml). Tras secar con MgSO_{4} anhidro,
filtrar, evaporar el disolvente, y secar con alto vacío durante 16
horas a temperatura ambiente, se obtuvo 3,
N-diciclobutilcarbonil-6-\alpha-noroximorfol
(4,10 g, rendimiento del 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En un matraz seco bajo nitrógeno se introdujo
THF (100 ml). A este disolvente, se añadió LiAlH_{4} (1,34 g, 35,3
mmol) cuidadosamente en 4 porciones. A la disolución de LiAlH_{4}
se agregó gota a gota una disolución de
3,N-DCBC-6-\alpha-noroximorfol
(4,0 g, 8,8 mmol) en 100 ml de THF anhidro. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis mediante HPLC
indicó que la reacción se había completado. Se añadió gota a gota
acetato de etilo (5,0 ml) y a continuación se agitó durante 1 hora.
A continuación, se añadió gota a gota HCl al 5% (100 ml) y a
continuación se agitó durante 1 hora más. Se añadió amoniaco acuoso
al 29% hasta que el pH llegó a \sim9,2. La mezcla se filtró
produciendo un sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo
(3 x 100 ml), se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se
evaporó para dar un semisólido. El sólido de color castaño y el
semisólido se suspendieron a temperatura ambiente con acetonitrilo
(5 ml) durante 4 horas, se filtró, y se lavó con acetonitrilo (5
ml). La nalbufina obtenida (2,88 g, rendimiento del 91%,
6-\alpha: 99%) se aisló como un sólido de color
crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz seco se añadieron noroximorfona
(7,70 g, 26,8 mmol), tetrahidrofurano (anhidro, 35 ml), y a
continuación trietilenamina (5,70 g, 56,3 mmol, 7,9 ml). La mezcla
se enfrió hasta 5ºC (hielo/H_{2}O) y a continuación se añadió
cloruro de ciclobutanocarbonilo (6,36 g, 53,6 mmol, 6,11 ml) gota a
gota. Tras completar la adición, la reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El análisis
mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. La
reacción se filtró lavando el sólido con 10 ml de tetrahidrofurano.
El filtrado se evaporó a presión reducida produciendo un aceite
espeso. El aceite se disolvió en CHCl_{3} (100 ml). La disolución
de cloroformo se lavó a continuación con HCl al 5%/H_{2}O (2 x 25
ml), se secó con MgSO_{4} anhidro (5 g), se filtró y evaporó a
sequedad produciendo el producto (12,05 g, rendimiento del 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz seco se añadieron acetonitrilo (10
ml) y trietilamina (8,14 g, 80,4 mmol, 11,2 ml). A esta mezcla se
añadió HCO_{2}H al 96% (9,25 g, 201,0 mmol, 7,6 ml) gota a gota.
Tras completar la adición, se añadieron 10 ml más de acetonitrilo.
Esta mezcla salina se desgasificó con nitrógeno gaseoso durante 15
minutos. A continuación, se agregó una disolución de
3,N-DCBC-noroximorfona en
acetonitrilo (10 ml). A esta disolución se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (40 mg,
0,0653 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(33 mg, 0,090 mmol). La reacción se desgasificó y a continuación se
agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. En ese momento, se
añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (39 mg,
0,0637 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(47 mg, 0,128 mmol). La reacción se agitó durante 10 días a
temperatura ambiente con una ligera purga de nitrógeno. El análisis
mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. La
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida produjo un
aceite espeso (12,1g, rendimiento del 99%), que se utilizó
directamente para formar nalbufina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En un matraz seco bajo nitrógeno se introdujo
THF (60 ml). A este disolvente, se añadió LiAlH_{4} (1,76 g, 46,4
mmol) cuidadosamente en 4 porciones. A la disolución de LiAlH_{4}
se agregó gota a gota una disolución de
3,N-DCBC-6-\alpha-noroximorfol
(6,15 g, 13,6 mmol) en 40 ml de THF anhidro. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora seguido por calentamiento a
reflujo durante 3 horas. El análisis mediante HPLC indicó que la
reacción se había completado. La reacción se enfrió hasta 5ºC
(hielo/agua) y a continuación se añadió acetato de etilo (5,0 ml)
gota a gota y seguidamente se agitó durante 1 hora. Finalmente, se
añadió gota a gota HCl al 5% (100 ml) y a continuación se agitó
durante 1 hora más. Se añadió amoniaco acuoso al 29% hasta que el pH
llegó a \sim9,2. La mezcla se filtró produciendo un sólido. El
filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó con
MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se evaporó para dar un semisólido.
El sólido castaño y el semisólido se suspendieron a temperatura
ambiente con acetonitrilo (10 ml) durante 4 horas, se filtró, y se
lavó con acetonitrilo (5 ml). La nalbufina obtenida (4,86 g,
rendimiento del 90%, 6-\alpha: 99%) se aisló como
un sólido color crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La síntesis de
6-\alpha-noroximorfol a partir de
la noroximorfona es como se ha descrito anteriormente en la
Síntesis
9(b).
9(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz seco se añadieron noroximorfona
(2,22 g, 7,7 mmol) y dimetilacetamida (DMAc) (20 ml). A esta
disolución se agregó bicarbonato de potasio (850 mg, 8,5 mmol),
bromuro de ciclobutanometilo (1,14 g, 7,6 mmol, 0,86 ml), y yoduro
de potasio (1,26 g, 7,7 mmol). Los contenidos se agitaron con
agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. El análisis
mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió
agua destilada (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
La mezcla se evaporó a vacío para dar un aceite espeso. Se añadió
agua destilada (15 ml) y el pH se ajustó a 9,0 con NH_{3}/H_{2}O
al 29%. Se formó un sólido que se filtró y posteriormente se lavó
con agua destilada (10 ml). El sólido se agitó durante 6 horas en
acetonitrilo (25 ml), se filtró, se lavó con acetonitrilo (10 ml), y
se secó a 50ºC durante 48 horas dando como resultado la nalbufina
(1,64 g, rendimiento del 60%, 6-\alpha: 99%) como
un sólido color crema.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió noroximorfona (1,59 g, 5,5 mmol),
carbonato de potasio (0,61 g, 6,1 mmol), yoduro de potasio (0,46 g,
2,8 mmol), y dimetil acetamida (10 ml) en un matraz de fondo
redondo. Se añadió bromometilciclobutano (0,82 g, 5,5 mmol, 0,62
ml). La reacción se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. En
ese momento, se añadió bromometilciclobutano (0,82 g, 5,5 mmol, 0,62
ml). La reacción se agitó durante 7 días más. El análisis mediante
HPLC indicó que la noroximorfona se había consumido. Se añadió agua
destilada (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se formó un precipitado de color crema, que se eliminó por
filtración. El sólido se lavó a continuación con agua destilada (25
ml), y se suspendió a continuación durante 24 horas en acetonitrilo
(25 ml). La filtración, lavando el sólido con acetonitrilo (10 ml),
y secado a temperatura ambiente bajo vacío durante 24 horas dio como
resultado N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona (1,43 g,
73% de rendimiento) como un sólido color castaño.
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Etapa
2
En un matraz seco se añadieron trietilamina
(0,87 g, 8,6 mmol, 1,2 ml) y acetonitrilo (5 ml). A esta disolución
se añadió HCO_{2}H > 96% (0,99 g, 21,5 mmol, 0,81 ml). Tras
agitar durante 15 minutos bajo nitrógeno, se añadió
N-(ciclobutilmetil)-noroximorfona (1,02 g, 2,9
mmol). A continuación, se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (10 mg,
0,0163 mmol) seguido por
(1S,2S)-(+)-N-tosil-difeniletilendiamina
(12 mg, 0,033 mmol). Esta reacción se agitó durante 72 horas a
temperatura ambiente. El análisis mediante HPLC indicó que la
reacción se había completado. La mezcla de reacción se evaporó a
presión reducida produciendo un aceite espeso de color marrón. La
suspensión del aceite en acetonitrilo (15 ml) durante 18 horas dio
como resultado un sólido marrón. El sólido se aisló mediante
filtración, que se lavó con acetonitrilo (10 ml). El secado del
sólido dio como resultado la nalbufina (0,85 g, rendimiento del 83%,
6-\alpha: 99%) como un sólido castaño.
\vskip1.000000\baselineskip
El (+)-Hidrocodol se preparó a
partir de (+)-hidrocodona de acuerdo con el
siguiente esquema de reacción:
Se añadieron (+)-Hidrocodona
(0,31 g, 1,03 mmol) y acetonitrilo (CH_{3}CN; 1 ml) a un matraz
seco. Se añadió trietilamina (NEt_{3}; 0,63g, 6,21 mmol, 0,87 ml)
y acetonitrilo (1 ml) a esta disolución, y se añadió ácido fórmico
>96% (CHO_{2}H; 0,38g, 8,24 mmol, 0,31 ml) gota a gota a la
disolución. La disolución se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente. A continuación, se añadió el dímero
dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (3 mg,
0,005 mmol) y
(1S,2S)-(+)-p-tosil-1,2-difeniletileno-diamina
(3 mg, 0,009 mmol), y las paredes del matraz se lavaron con una
cantidad adicional de acetonitrilo (3 ml) para asegurar que los
catalizadores se han introducido en la mezcla. La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 72 horas. El análisis mediante HPLC
indicó que la reacción se había completado. La disolución de
reacción se evaporó dando un sólido oleoso. Este sólido oleoso se
disolvió en NH_{3} al 29%/H_{2}O (5 ml), y a continuación se
extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron y se
evaporaron hasta sequedad. El (+)-Hidrocodol (0,21
g, rendimiento del 70%, 6-\alpha: 99,3%) se aisló
mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, 5,0 g) con
isopropanol/cloroformo al 25% como eluyente y las fracciones
deseadas se evaporaron a sequedad.
Claims (21)
1. Un procedimiento para la preparación de un
6-hidroximorfinano (II) que tiene la fórmula
comprendiendo el procedimiento
reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un
catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de
hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la
fórmula:
en la
que
R_{1} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, halo, o -OR_{111};
R_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, halo, o -OR_{211};
R_{3} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o -OR_{311};
R_{7} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o -OR_{711};
R_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o -OR_{811};
R_{14} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{111} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{211} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{311} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{711} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
R_{811} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;
Z_{1} es >N(R_{9}),
>N^{+}(R_{9})(R_{10}), >NCH(OH)(R_{9}),
o >N^{+}=CH(R_{9});
Z_{2} es
- (i)
- Z_{1} cuando Z_{1} es >N(R_{9}) o >N^{+}(R_{9})(R_{10}); o
- (ii)
- >NCH_{2}(R_{9}) cuando Z_{1} es >NCH(OH)R_{9} o >N+=CH(R_{9}); y
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o
heterociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el producto de 6-hidroximorfinano (II) es una
mezcla de epímeros
6-alfa-hidroximorfinano y
6-beta-hidroximorfinano.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que la relación epimérica entre los epímeros
6-alfa-hidroximorfinano y
6-beta-hidroximorfinano se escoge
entre mayor de 9:1 mayor de 19:1, y mayor de 99:1.
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el catalizador
comprende un complejo de rutenio o un complejo de rodio.
5. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el catalizador se
escoge entre:
dímero
dicloro(areno)Ru(II), dímero
dicloro(pentametilciclopentadienil)Rh(II),
diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de
BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru
(II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl((R o
S)BINAP)(C_{6}H_{6})]Cl, o un dímero
dicloro(pentametilciclopentadienil)iridio (III);
ligando bidentado quiral complejado con el complejo de rutenio,
rodio, o iridio mediante los átomos donantes nitrógeno, oxígeno, o
fósforo; y
un ligando quiral que tiene la Fórmula (670),
Fórmula (680), Fórmula (690), o Fórmula (700):
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{671}, R_{672}, R_{673}, R_{681},
R_{691}, R_{692}, R_{701}, y R_{702} son independientemente
alquilo o arilo y en las que R_{691} y R_{692}, y los átomos de
carbono a los que están unidos, pueden formar opcionalmente un
compuesto cíclico o bicíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que los ligandos se escogen entre:
la Fórmula (670) y R_{672} y R_{673} son
fenilo; R_{671} es arilo, y R_{671} es tolilo, mesitilo, o
naftilo;
la Fórmula (680) y R_{681} es tolilo,
mesitilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo; y
la Fórmula (700) y R_{701} y R_{702} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el ligando es
(1S,2S)-(+)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina,
(1S,2R)-(-)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina,
dl-N-tosil-1,2-difeniletliendiamina,
N-tosil-1,2-difeniletliendiamina,
N-tosil-1,2-etliendiamina,
o
N-tosil-1,2-diaminociclohexano.
\newpage
8. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que el catalizador se
selecciona entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
Ar es arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que el catalizador en un
catalizador de Noyori.
10. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que la fuente de
hidrógeno comprende compuestos próticos, el procedimiento se lleva a
cabo en un disolvente polar aprótico; y el procedimiento se lleva a
cabo en un intervalo de temperatura entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 40ºC.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la fuente de hidrógeno es una mezcla de ácido fórmico y
trietilamina; y la relación de ácido fórmico a trietilamina es de
aproximadamente 5:2.
12. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que R_{1} es
hidrógeno o -OR_{111} y R_{111} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo; R_{2} es
hidrógeno o -OR_{211} y R_{211} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo; R_{3} es
hidrógeno o -OR_{311} y R_{311} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo; y R_{311} es
hidrógeno o alquilo.
13. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que
R_{1} es hidrógeno.
R_{2} es hidrógeno.
R_{3} es -OR_{311}; y
R_{311} es hidrógeno o alquilo
C_{1-8}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en el que R_{7} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, o alquilo
C_{1-8} sustituido con alquilo; R_{8} es
hidrógeno. R_{14} es hidroxilo; Z_{1} y Z_{2} son >N
(R_{9}) y R_{9} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
15. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que
Z_{1} y Z_{2} son
>N^{+}(R_{9})(R_{10}); y
R_{9} y R_{10} son independientemente
hidrógeno, acilo, o alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, arilo o heterociclo sustituido o no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, metilo,
etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, o
alilo.
17. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que R_{9} es ciclopropilmetilo y R_{10} es metilo.
18. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que
Z_{1} es >NCH(OH)(R_{9});
Z_{2} es >NCH_{2}(R_{9}); y
R_{9} es hidrógeno, acilo, o alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que
Z_{1} es >N^{+}=CH(R_{9});
Z_{2} es >NCH_{2}(R_{9}); y
R_{9} es hidrógeno, acilo, o alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que
R_{1} es hidrógeno.
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es -OR_{311};
R_{7} es hidrógeno;
R_{8} es hidrógeno;
R_{14} es hidroxilo.
R_{311} es hidrógeno;
Z_{1} es >N(R_{9}); y
R_{9} es ciclobutilmetilo.
\newpage
21. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es -OR_{311};
R_{7} es hidrógeno;
R_{8} es hidrógeno;
R_{14} es hidroxilo.
R_{311} es hidrógeno;
Z_{1} es >N^{+}=CH(R_{9});
Z_{2} es >NCH_{2}(R_{9}); y
R_{9} es ciclobutilo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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