CN101541808A - 制备6-α-羟基-N-烷基化的阿片的改进的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在钌、铑或铱不对称催化剂和氢源存在下6－酮吗啡喃向6－α－羟基吗啡喃的转化。

Description

制备6-α-羟基-N-烷基化的阿片的改进的方法

技术领域

本发明大体上涉及合成中间体或最终产物吗啡喃的方法。更尤其是，本发明涉及6-α-羟基吗啡喃和其盐、中间体和类似物的合成。

背景技术

在制备许多基于阿片的化合物(如纳布啡)的制备中还原一些吗啡喃的6-酮基团的步骤是需要的。常规地，在低温使用硼还原剂(如NaBH₄)还原6-酮基团。参见，例如R.Van Gurp等人，Chemistry of Opium Alkaloids.第 XXIV部分.Synthesis of 7，8-didehydro-3，4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the Keto Function，Neth.Bulletin des SocietesChimiques Belges 96(4)，pp.325-9(1987)和K.Uwai等人，Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone，Bioorg.& Med.Chem.，12，p.417(2004)。对于该合成途径，低温提供了所需的过量6-α-羟基差向异构体。根据该温度，差向异构比例在低于-20℃的温度下可以高至99∶1 6α∶6β羟基。较高的温度易于破坏该比例，使得6-β-羟基差向异构体的百分比增加。其它硼-衍生的还原剂已经改善了该比例，且使得反应在更合理的温度下进行。参见，例如，L.Malspeis等人，Metabolic Reduction of Naltrexone.I.Synthesis，Separation，and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone，α-Naltrexol，or β-Naltrexol，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.2(43)(1975)；L.Olsen等人，Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists.Methacrylate Esters and Ethers of 6α- and 6β-naltrexo，J.Med.Chem.，33(2)，pp.737-41(1990)；和G.Koolpe等人，Opioid Agonists and Antagonists.6-Desoxy-6-substituted Lactone，Epoxide，和 Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone，J.Med.Chem.，28(7)，pp.949-57(1985)。

反应完成并除去过量的还原剂后，还原的阿片通常通过萃取分离。然而，分离方法通常不能提供有用量的所需化合物。取而代之的是，产率低和纯化困难。通常需要使用氯仿的重复萃取以从反应中释放产物。萃取过程完成后，需要冗长的蒸馏以除去过量的氯仿。使用硼还原基团的转化方法的产率变化很大，从约50至90％。而且，在一定条件下，有必要进行产物结晶以提高差向异构体纯度。

因此，需要方便的和有效的将6-酮吗啡喃转化为6-α-羟基吗啡喃的方法。该方法应该确保高的差向异构体纯度，且也简化对所需产物的分离。

发明简述

本发明的多个方面中提供了在钌、铑或铱不对称催化剂和氢源(hydrogensource)存在下，将6-酮吗啡喃转化为6-α-羟基吗啡喃的方法。如果需要，6-α-羟基吗啡喃可以一个或多个其它步骤进一步被衍生化，生成6-α-羟基-N-烷基化的吗啡喃化合物。或者，在一定条件下，N-烷基化可以与6-酮吗啡喃向6-α-羟基吗啡喃的转化连续进行。在本发明的另一方面，如果需要，吗啡喃的N-烷基化在6-酮转化为6-α-羟基吗啡喃前进行。

因此，简而言之，本发明涉及制备具有式(II)的6-α-羟基吗啡喃的方法：

该方法包括在钌、铑或铱不对称催化剂和氢源存在下，还原6-酮吗啡喃(I)，所述6-酮吗啡喃(I)具有下式：

其中

R₁为氢、烃基、被取代的烃基、卤素或-OR₁₁₁；

R₂为氢、烃基、被取代的烃基、卤素或-OR₂₁₁；

R₃为氢、烃基、被取代的烃基或-OR₃₁₁；

R₇为氢、烃基、被取代的烃基或-OR₇₁₁；

R₈为氢、烃基、被取代的烃基或-OR₈₁₁；

R₁₄为氢或羟基；

R₁₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₂₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₃₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₇₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₈₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

Z₁为＞N(R₉)、＞N⁺(R₉)(R₁₀)、＞NCH(OH)(R₉)、或＞N⁺＝CH(R₉)；

Z₂为

(i)当Z₁为＞N(R₉)或＞N⁺(R₉)(R₁₀)时，Z₂为Z₁；或

(ii)当Z₁为＞NCH(OH)R₉或＞N⁺＝CH(R₉)时，Z₂为＞NCH₂(R₉)；且

R₉和R₁₀独立地为氢、酰基、烃基、被取代的烃基、或杂环基。

其它目的和特征部分是指明的，部分在下文中指出。

发明详述

本发明涉及制备6-α-羟基吗啡喃、其盐、中间体和类似物的改进的合成方法。在本发明的一个方面中，该合成方法使用钌、铑或铱不对称催化剂和氢源以选择性地将6-酮吗啡喃转化为6-α-羟基吗啡喃。有利地，大范围的反应条件可以用于影响本反应。

使用本文描述的方法，6-酮基团向6-羟基的转化产生6-α-羟基和6-β-羟基吗啡喃差向异构体的混合物。通常，6-α-羟基与6-β-羟基吗啡喃差向异构体的差向异构比例(epimeric ratio)为大于9∶1，且通常大于19∶1。在一个实例中，6-α-羟基与6-β-羟基吗啡喃差向异构体的差向异构比例为大于99∶1，优选大于99.5∶1。

吗啡喃化合物

为了讨论，本发明吗啡喃的环原子如下编号：

如母核吗啡喃结构中所示，其含有4个手性碳，即C-5、C-13、C-14和C-9。

而且，为了说明，本发明吗啡喃的Z₁部分，＞N(R₉)、＞N⁺(R₉)(R₁₀)、＞NCH(OH)(R₉)和＞N⁺＝CH(R₉)分别对应于式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)：

而且，本文所用的与氮原子连接的符号″＞″用于表示连接氮原子和吗啡喃的2个共价键。

在本发明的一个实施方案中，吗啡喃对应于式(Ia)，其中R₉为氢、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、或酰基。通常酰基包括，但不限于，酯、酰胺和氨基甲酸酯。对于偏振光的旋光，具有式(Ia)的吗啡喃的光学活性可以为(+)或(-)。而且，式(Ia)化合物的碳C-5、C-13、C-14和C-9的构型分别可以为RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS或SSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上。

在该实施方案的一个实例中，R₉为氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、酯、酰胺或氨基甲酸酯。在一个更限制性的实例中，R₉为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、环丁基羰基或烯丙基；优选为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基羰基或环丁基羰基。在该实施方案的优选实例中，6-酮吗啡喃为去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)；即R₁、R₂、R₇和R₈为氢；R₁₄为β-羟基；且R₉为氢。参考下述的去甲羟吗啡酮的结构：

去甲羟吗啡酮

在另一个对应于式(Ib)的吗啡喃的实施方案中，其中R₉和R₁₀独立地为氢、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、或酰基。通常酰基包括，但不限于，酯、酰胺和氨基甲酸酯。具有式(Ib)的吗啡喃的光学活性可以为(+)或(-)。在一个实施方案中，其中R₉和R₁₀相同，立体异构的碳，C-5、C-13、C-14和C-9的构型分别可以为RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS，或SSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上。相反地，在一个实施方案中，其中R₉和R₁₀不同，立体中心(stereogeniccenter)C-5、C-13、C-14、C-9和N-17的构型分别可以为RRRRR、RRRRS、RRSRR、RRSRS、RRRSR、RRRSS、RRSSR、RRSSS、RSRRR、RSRRS、RSSRR、RSSRS、RSRSR、RSRSS、RSSSR、RSSSS、SRRRR、SRRRS、SRSRR、SRSRS、SRRSR、SRRSS、SRSSR、SRSSS、SSRRR、SSRRS、SSSRR、SSSRS、SSRSR、SSRSS、SSSSR或SSSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上。

在该实施方案的一个实例中，R₉和R₁₀独立地为氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、酯、酰胺或氨基甲酸酯。在一个更限制性的实例中，R₉和R₁₀独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、环丁基羰基、或烯丙基；优选为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基羰基、或环丁基羰基。在一个优选的实例中，R₉为环丙基甲基，且R₁₀为甲基。在另一个优选的实例中，R₉为C_1-8烷基，且R₁₀为氢。

在另一个实例中，6-酮吗啡喃对应于式(Ic)，其中R₉为氢、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、或酰基。通常酰基包括，但不限于，酯、酰胺和氨基甲酸酯。具有式(Ic)的吗啡喃的光学活性可以为(+)或(-)。在实施方案中，其中R₉为氢或羟基，手性碳，C-5、C-13、C-14和C-9的构型分别可以为RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS或SSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上。在实施方案中，其中R₉不是氢或羟基，与N-17相连的碳(C-18)也具有手性，因此C-5、C-13、C-14、C-9和C-18的构型分别可以为RRRRR、RRRRS、RRSRR、RRSRS、RRRSR、RRRSS、RRSSR、RRSSS、RSRRR、RSRRS、RSSRR、RSSRS、RSRSR、RSRSS、RSSSR、RSSSS、SRRRR、SRRRS、SRSRR、SRSRS、SRRSR、SRRSS、SRSSR、SRSSS、SSRRR、SSRRS、SSSRR、SSSRS、SSRSR、SSRSS、SSSSR或SSSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上。

在该实施方案的一个实例中，R₉为氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、酯、酰胺或氨基甲酸酯。在一个更限制性的实例中，R₉为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、环丁基羰基或烯丙基；优选为氢、甲基、乙基、环丙基或环丁基。

在另一实施方案中，6-酮吗啡喃相应于式(Id)，其中R₉为氢、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、或酰基。通常酰基包括，但不限于，酯、酰胺和氨基甲酸酯。具有式(Id)的吗啡喃的光学活性可以为(+)或(-)，且手性碳，C-5、C-13、C-14和C-9的构型分别可以为RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS，或SSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上。

在该实施方案的一个实例中，将亚胺转化为相应的叔氨部分，转化条件与6-酮基团向6-α-羟基部分的转化的条件相同。因此，两个基团可以在一锅反应中连续被还原。或者，如果需要，亚胺和6-酮基团的还原可以在分开的反应步骤中完成。在该实施方案的一个实例中，R₉为氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基、杂环基、酯、酰胺或氨基甲酸酯。在一个更限制性的实例中，R₉为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、环丁基羰基或烯丙基；优选为氢、甲基、乙基、环丙基或环丁基。在一个优选的实例中，R₉为环丁基。

对于上述任何实施方案，其中吗啡喃相应于式(I)，且Z₁为＞N(R₉)、＞N⁺(R₉)(R₁₀)、＞NCH(OH)(R₉)、或＞N⁺＝CH(R₉)，R₃通常为-OR₃₁₁，其中R₃₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。在该实施方案的一个实例中，R₃₁₁为氢、C_1-8烷基、芳基、C_1-8烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、C_1-8烷基-OC(O)-、或芳基-OC(O)-。在另一个实例中，R₃₁₁为氢或C_1-8烷基；优选为氢或甲基。在优选的实例中，R₃₁₁为氢。

在一个实施方案中，其中吗啡喃相应于式(I)，R₁、R₂、R₇和R₈为氢。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₇和R₈中的至少一个不是氢；例如，R₁可以为烃基、卤素、或-OR₁₁₁，其中R₁₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

当相应于式(I)的6-酮吗啡喃在钌、铑或铱不对称催化剂和氢源存在下根据本发明的方法被还原时，所得6-羟基吗啡喃对应于式(II)：

其中R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₄如上述对于式(I)的定义，且当Z₁对应于式(Ia)或(Ib)时，Z₂为Z₁；或当Z₁对应于式(Ic)或(Id)时，Z₂为＞NCH₂(R₉)。

相应于式(II)的6-羟基吗啡喃的光学活性可以为(+)或(-)，且手性碳，C-6、C-5、C-13、C-14和C-9的构型分别可以为RRRRR、RRRRS、RRSRR、RRSRS、RRRSR、RRRSS、RRSSR、RRSSS、RSRRR、RSRRS、RSSRR、RSSRS、RSRSR、RSRSS、RSSSR、RSSSS、SRRRR、SRRRS、SRSRR、SRSRS、SRRSR、SRRSS、SRSSR、SRSSS、SSRRR、SSRRS、SSSRR、SSSRS、SSRSR、SSRSS、SSSSR或SSSSS，条件是C-15和C-16碳均在分子的α面或分子的β面上，且6-羟基在分子的α面上。

示例性的吗啡喃(II)产物包括纳布啡(nalbuphine)、羟吗啡醇(oxymorphol)、羟考醇(oxycodol)、去甲羟吗啡醇(noroxymorphol)、纳洛醇(naloxol)、纳曲醇(naltrexol)、氢可醇(hydrocodol)和氢吗啡醇(hydromorphol)：

纳布啡          羟吗啡醇        羟考醇

去甲羟吗啡醇    纳洛醇          纳曲醇

氢可醇          氢吗啡醇

钌、铑或铱不对称催化剂

通常，本发明的钌、铑或铱不对称催化剂促进吗啡喃的6-酮部分向6-α-羟基差向异构体的立体选择性还原。而且，这些催化剂，在本文所述的一些条件下，也可以促进N-亚胺(Z₁＝＞N⁺＝CH(R₉))或半缩醛胺(hemiaminal)(Z₁＝＞NCH(OH)(R₉))的还原。通常，本发明的不对称催化剂包括(a)金属源，该金属源包括钌络合物、铑络合物、铱络合物、或其组合；和(b)一种或多种手性配体。通常，金属与手性配体的比例为约1∶1。在一个实例中，金属源为钌络合物或铑络合物。在另一个实例中，金属源为二氯(芳烃(arene))Ru(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)Rh(II)二聚体、BINAP-Ru(II)二乙酸盐、BINAP-Ru(II)二氯化物、BINAP-Ru(II)二溴化物、BINAP-Ru(II)二碘化物、[RuCl((R或S)BINAP)(C₆H₆)]Cl、或二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体。

通常，本发明的不对称催化剂包括使用氮、氧或磷配位原子(donor atoms)与二齿的、手性配体络合的钌、铑、铱、或其组合，更全面地描述于，例如US 5,693,820(Helmchen等人)和R.Noyori等人，Asymmetric Catalysts by Architechtural and Functional Molecular Engineering：Practical Chemo-and Stereoselective Hydrogenation of Ketones，Agew.Chem.Int.Ed.2001，40，pp.40-73。这些催化剂有时称为Noyori催化剂。在一个实例中，本发明的不对称催化剂的手性配体对应于式(670)、(680)、(690)、或(700)

其中R₆₇₁、R₆₇₂、R₆₇₃、R₆₈₁、R₆₉₁、R₆₉₂、R₇₀₁、和R₇₀₂独立地为烷基或芳基，且其中式(690)的R₆₉₁和R₆₉₂和式(700)的R₇₀₁和R₇₀₂和与它们相连的碳原子可任选形成环状或双环化合物。在上述结构中，″*″表示手性碳原子。不对称催化剂的手性碳的构型可以为RR、RS、SR、或SS。

在一个实施方案中，配体对应于式(670)，且R₆₇₂和R₆₇₃各自为苯基，且R₆₇₁为芳基。在该实施方案的另一个实例中，R₆₇₁为甲苯基、2，4，6-三甲苯基(mesityl)、或萘基。在另一个实施方案中，配体对应于式(680)，且R₆₈₁为甲苯基、2，4，6-三甲苯基、2，4，6-三异丙基苯基、或萘基。在另一个实例中，配体对应于式(690)，且R₆₉₁和R₆₉₂为氢，由此形成化合物，氨基乙醇。在另一个实例中，配体对应于式(690)，且选择R₆₉₁和R₆₉₂以形成下述化合物：

在另一实施方案中，配体对应于式(700)，且R₇₀₁和R₇₀₂为氢，由此形成化合物，乙二胺。

在优选的实例中，配体为(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基-1，2-二胺、(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基-1，2-二胺、dl-N-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-乙二胺、或N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基环己烷。

本发明的活性钌和铑的不对称催化剂的实例包括下述物质：

氢源

本方法的氢源是任何本领域技术人员已知的氢源。氢化方法包括原位氢转移和高压氢化。在一个实例中，氢源为氢气，其已经表现出有效的还原6-酮吗啡喃。然而，使用该氢源完成还原需要特定的反应器。对于制备规模，这就提出了安全性的挑战。作为氢气的替代是通过氢转移方法原位生成氢。通过原位产生氢源，避免了标准氢化的压力(有时为100atms H₂)，因此提供了安全的制备环境。

通常，本发明方法的氢源为质子化合物，通常为异丙醇、甲酸、甲酸的有机盐或无机盐、或其组合。有时，可以使用少量的碱来活化催化剂。例如，在异丙醇中，通常使用KOH作为活化剂。在其它实例中，可以使用三乙胺。在一个实例中，氢源包括甲酸的有机盐或无机盐，优选为甲酸的三乙胺盐。在优选的实例中，氢源为约5∶2的甲酸与三乙胺的混合物。

溶剂

通常，本发明方法的溶剂为非质子极性溶剂。在一个实例中，溶剂为腈(如，乙腈、丙腈)、四氢呋喃(THF)、醇(如，甲醇、乙醇等)、卤化碳(如氯代烷基，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、或四氯乙烯)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸烷基酯(如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)、甲苯、水、或其组合。在一个更限制性的实例中，溶剂为乙腈、DMAc、或乙腈和甲醇的组合。

通常，将6-酮基团转化为6-α-羟基的反应可以在从环境温度(～20℃)至约120℃的温度范围进行。虽然反应将在升高的温度下进行，但是较高的温度易于破坏所需的差向异构比例。在一个实例中，反应在约0℃至约80℃的温度范围下进行，优选为约室温(～25℃)至约40℃。

反应方案

将6-酮基团转化为6-α-羟基的方法可以产生终产物吗啡喃或中间体吗啡喃，所述中间体可以以一步或多步其它步骤修饰以得到所需的最终化合物。为了说明，下述方案描述了多种合成6-α-羟基吗啡喃的合成途径。如下所示，将6-酮吗啡喃转化为相应的6-α-羟基吗啡喃的方法可以在制备所需吗啡喃中整个方法的任何步骤进行。

通常，本发明的N-亚胺吗啡喃(Id)和半缩醛胺吗啡喃(Ic)通过如方案1中所示的使去甲-吗啡喃与具有式R₉CH(O)的醛反应而合成。然后根据本发明的方法，这两个吗啡喃转化为终产物吗啡喃(II)。

方案1

对于反应方案1，R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、R₁₄和R₉如上定义。在步骤1中，亚胺氮和/或半缩醛胺通过使6-酮吗啡喃与式CH(O)-R₉的醛反应而生成。通常加入的醛的量为每当量6-酮吗啡喃加约1.0至约1.25当量的醛。对于该步骤的溶剂体系通常包括有机溶剂，如甲醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、或其组合。步骤1反应可以在下述条件下进行，例如，温度范围为约室温(25℃)至约回流。优选地，反应在约室温(25℃)经过约1至约5小时进行，通常约3小时。可以加入共沸蒸馏步骤以增加生成亚胺的反应速率。

在步骤2中，使用氢转移6-酮基团与亚胺和/或半缩醛胺进行不对称还原。通常，对于该类反应，N-亚胺吗啡喃(Id)和半缩醛胺吗啡喃(Ic)处于平衡。当如本文所述用钌、铑或铱不对称催化剂和氢源处理时，N-亚胺部分转化为相应的叔氨基团，且除去半缩醛胺部分的羟基，由此生成6-α-羟基吗啡喃产物(II)。不受任何特定的理论限制，认为从N-亚胺吗啡喃(Id)形成的产物(II)即使不是全部也占绝大部分。伴有与半缩醛胺吗啡喃形成平衡的N-亚胺吗啡喃向产物的还原可能是在反应下推动进行的。即，越多的N-亚胺吗啡喃被还原为产物，则越多的半缩醛胺吗啡喃转化为N-亚胺吗啡喃以维持平衡。然而，对于该理论缺乏充足的证据。已知，当N-亚胺和半缩醛胺吗啡喃的混合物与钌、铑或铱不对称催化剂和氢源反应时，终产物以高产率生成。

而，酮、亚胺和半缩醛胺还原可以分别在一些条件下进行，通常有利的是一锅反应连续还原所有基团。对于一锅反应(one pot reaction)，催化剂通常以约1/50至约1/1000的负载比例负载。氢源可以为上述讨论的任何氢源。在一个优选的实例中，氢源为1至8当量的2∶5的三乙胺与甲酸(NEt₃/HCO₂H)的混合物。如果使用大量的醛，需要增加NEt₃/HCO₂H的量。对于该步骤的溶剂体系通常包括卤化碳、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、THF、DMF、DMAc、甲苯、或其组合。底物相对溶剂的浓度通常为约1∶1至约1∶10，优选为约1∶5。对于一锅合成反应的温度范围通常为约室温(25℃)至约40℃。在室温下，反应通常进行约12小时至约72小时。然而，反应时间将依赖于催化剂负载比例和反应温度。

方案2

对于反应方案2，R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、R₉和R₁₄如上对于式(I)吗啡喃的定义。与方案1不同，方案2中6-酮基团先转化为6-α-羟基，然后N-烷基化。通常，底物相对溶剂比例为约1∶2至约1∶20，优选为约1∶4至约1∶5。氢源可以为上述讨论的任何氢源。在一个优选的实例中，氢源为1至5当量的2∶5三乙胺与甲酸(NEt₃/HCO₂H)的混合物，再加上另一种等价物(equivalent)以形成与吗啡喃氮的盐，该盐增加了吗啡喃的溶解度。其它可以使用的盐包括甲磺酸盐、乙酸盐、和盐酸盐。然而，这些盐可能以较慢的速度反应。通常催化剂以摩尔比为约1/50至约1/1000的负载比例负载。通常，该反应在约室温(25℃)至约40℃的温度范围下进行。在40℃以上，所需差向异构比例开始快速破坏；即，6-β-差向异构体的生成增加。溶剂越稀，在室温的反应时间越长。

在步骤2中，通过使吗啡喃与式CH(O)-R₉的醛在溶剂中反应使得吗啡喃氮被酰化。如果R₃为羟基，则在该过程中该基团也被酰化。步骤2的溶剂通常为有机溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMAc、NMP、THF等，或其组合。根据溶剂，该反应可以在约-20℃至回流的温度范围进行。氮被酰化后，使用本领域已知的方法还原吗啡喃以形成N-烷基化的吗啡喃最终化合物。通常，对于该还原，使用常用的主族氢化物还原剂(如，硼烷、氢化铝锂、在催化剂存在下的氢气)。该过程中，如果3-羟基预先被酰化，则其还原为酚。

方案3

对于反应方案3，R₁、R₂、R₇、R₈、R₉和R₁₄如上定义。作为说明，R₃为羟基。方案3使用酰化还原方法。在步骤1中，通过上述方法将6-酮吗啡喃转化为相应的6-α-羟基吗啡喃。相应地，对于步骤1的催化剂、氢源、溶剂和反应条件可以为上述讨论的任何催化剂、氢源、溶剂和反应条件。

在步骤2中，吗啡喃氮的酰化，使用例如，烷基羰基氯化物。其它离去基团包括氯、溴和杂环(如，咪唑、三唑、羟基苯并三唑(hydroxybenztriazole)等)。对于该反应的溶剂包括，例如，卤化碳、甲苯、THF、醚、乙酸乙酯、DMF、DMAc、NMP、及其组合。为了去除从酰卤(acid halide)和酰胺反应产生的氢酸(hydroacid)，通常使用有机或无机碱。而且，氢酸也可以在本领域技术人员已知的条件下通过从溶液中排出而除去。而且，如本领域技术人员所理解的，也可以使用偶连试剂(例如，羧酸和双环己基碳二亚胺(DCC)，然后胺或羧酸和羰基二咪唑(carbonyliimidazole)(CDI)，然后胺)。如在该具体方案中所示，3-羟基也被酰化。如果起始吗啡喃具有3-取代基而不是羟基，则3-位不能被酰化。通常，该反应在约0℃至约室温(25℃)的温度范围进行；然而，更高的温度也是可以接受的。

在步骤3中，3，14-二酰化的吗啡喃中间体被主族氢化物试剂(例如，氢化铝锂、硼烷等)还原。在该过程中，3-位的酚酯被还原为酚。对于该反应步骤的溶剂包括THF和甲苯。对于该反应的温度通常为0℃至回流。

方案4

对于反应方案4，R₁、R₂、R₇、R₈、R₉和R₁₄如上定义。作为说明，R₃为羟基。与方案3相似，方案4中描述了酰化反应方法。然而，先进行3-羟基和氮的酰化，然后将6-酮基团转化为6-α-羟基。

在步骤1中，使用例如烷基羰基氯化物来酰化氮。在与内部芬克尔斯坦缩合的组合中可以使用其它离去基团，如对甲苯磺酸基(p-toluenesulfonate)、甲磺酸基(mesylate)等。在本领域技术人员已知的一些条件下也可以使用三氟甲磺酸基(Triflate)。对于该反应的溶剂包括，例如，THF、醚、乙酸乙酯、DMF、DMAc和NMP。如在该具体方案中所示，3-羟基也被酰化。如果起始吗啡喃具有3-取代基，而不是羟基，且3-位将不能被酰化。通常，该反应在约-78℃至约室温(25℃)的温度范围进行；然而，更高的温度也是可接受的。

在步骤2中，通过上述方法，3，14-二酰化的吗啡喃中间体的6-酮基团转化为6-α-羟基中间体。

在步骤3中，6-α-羟基中间体被主族氢化物试剂(例如，氢化铝锂、硼烷等)还原。在该过程中，3-位的酚酯被还原为酚，同时氮上的酰基转化为相应的烷基。

方案5

对于反应方案5，R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、R₉和R₁₄如上定义。方案5描述了氮的烷基化反应以生成终产物。

在步骤1中，通过上述方法将6-酮吗啡喃转化为相应的6-α-羟基吗啡喃。

方案5的步骤2描述了使用例如，卤代烷基进行的氮的烷基化反应。在一个实例中，卤代烷基为烷基溴化物。在与内部芬克尔斯坦缩合的组合中可以使用其它离去基团，如对甲苯磺酸基、甲磺酸基等。在本领域技术人员已知的一些条件下也可以使用三氟甲磺酸基。根据烷基化中所用的碱(有机或无机)和试剂的量，可以得到3和/或14烷基化。当使用过量烷基化试剂时，通常产生3，N-二烷基化的副产物。对于该反应通常的溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMAc、NMP、DMSO等。

方案6

对于反应方案6，R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、R₉和R₁₄如上定义。方案6的步骤1描述了使用例如，卤代烷基进行的氮烷基化反应。在一个实例中，卤代烷基为烷基溴化物。在与内部芬克尔斯坦缩合的组合中可以使用其它离去基团，如对甲苯磺酸基、甲磺酸基等。在本领域技术人员已知的一些条件下也可以使用三氟甲磺酸基。根据烷基化中所用的碱(有机或无机)和试剂的量，可以得到3和/或14烷基化。当使用过量烷基化试剂时，通常产生3，N-二烷基化的副产物。对于该反应通常的溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMAc、NMP、DMSO等。

在步骤2中，通过上述方法将6-酮吗啡喃转化为相应的6-α-羟基吗啡喃。

定义

本文所述的化合物可以具有不对称中心。含有被不对称取代的原子的本发明化合物可以分离为光学活性形式或作为外消旋形式。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述且可分离为异构体混合物或单个异构体形式。除非具体指出具体的立体化学或异构体形式，否则指结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构体形式。制备本发明化合物所用的所有方法和本文制得的中间体是本发明的一部分。

术语“酰基”在本文中单独使用或作为其它基团的一部分，表示从有机羧酸的基团COOH除去羟基形成的基团，如RC(O)-，其中R为R₁、R₁O-、R₁R₂N-或R₁S-，R₁为烃基、杂原子被取代的烃基(heterosubstituted hydrocarbyl)、或杂环基，且R₂为氢、烃基或被取代的烃基。

术语″酰氧基″在本文中单独使用或作为其它基团的一部分，表示上述的酰基与氧(O)键合，例如RC(O)O-，其中R的定义如术语“酰基”。

本文中所用的术语“烷基”描述的基团优选为低级烷基，在主链中含有1-8个碳原子且最多20个碳原子。它们可以是直链或支链或环状，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

本文中所用的术语“烯基”描述的基团优选为低级烯基，在主链中含有2-8个碳原子且最多20碳原子。它们可以是直链或支链或环状，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。

本文中所用的术语“炔基”描述的基团优选为低级炔基，在主链中含有2-8个碳原子且最多20碳原子。它们可以是直链或支链，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

术语“芳香基”单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选被取代的同素(homo)-或杂环芳香基团。这些芳香基团优选为单环、双环或三环基团，在环部分中含有6-14个原子。术语“芳香基”包括下述的“芳基”和“杂芳基”。

术语″芳基″或″Ar″单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选被取代的同素环状芳香基团，优选单环或双环，在环部分含有6-12个碳，例如苯基、联苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的联苯基或被取代的萘基。苯基和被取代的苯基是更优选的芳基。

本文所用的术语″芬克尔斯坦(Finkelstein)反应″描述卤素(离去基团)交换，其解释例如，″March′s Advanced Organic Chemistry，Fifth Edition″，JohnWiley & Sons，2001，第517-518页。该反应可以用于，例如，原位制备高反应性的烷基碘化物，反应通过混合碘源(通常为钠盐或钾盐)与烷基氯化物或溴化物进行。在这类反应中还可以使用甲苯磺酸酯(tosylates)、甲磺酸酯(mesylates)等。

术语″卤素″或″卤″单独使用或作为其它基团的一部分，指氯、溴、氟和碘。

术语“杂原子”应该指除碳和氢外的其它原子。

术语″杂环基″或″杂环″单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选被取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳香或非芳香基团，该基团在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中具有5或6个原子。杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子，且该杂环基通过碳或杂原子与分子的其余部分键合。示例性的杂环基包括下述杂芳香基。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

术语″杂芳基″单独使用或作为其它基团的一部分，表示任选被取代的芳香基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中具有5或6个原子。杂芳基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子，且该杂芳基通过碳与分子的其余部分键合。示例性的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

本文所用的术语″烃″和“烃基”描述有机化合物或基团，其仅包括元素碳和氢。这些部分(moieties)包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，这些部分优选包含1-20个碳原子。

本文所用的术语″羟基保护基″表示能够保护游离羟基的基团(″被保护的羟基″)，在使用被保护形式进行反应后，所述保护基可以被去除而不影响分子的其余部分。示例性的羟基保护基包括，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯的氧保护基、醚(如，烯丙基、三苯甲基(trityl或Tr)、苄基、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP))、缩醛(如，甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯(如，苯甲酸酯(Bz)、碳酸烯丙酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯)、甲硅烷基醚(如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。对于羟基的多种保护基及其合成可以参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999。

本文描述的“被取代的烃基”部分为烃基部分，其被至少一个非碳原子取代，包括其中碳链原子被杂原子(如，氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子)取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

本文所用的DCBC为二环丁基羰基，且BINAP为2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘基，THF为四氢呋喃，DMF为二甲基甲酰胺，DMAc为二甲基乙酰胺，NMP为N-甲基吡咯烷酮，且DMSO为二甲亚砜。

当介绍本发明的元素或其优选实施方案时，表述″a″、″an″、″the″和″所述″指一个或多个元素。术语″包含″、″包括″和″具有″指包括且指可以含有其它未列出的元素。

具体描述本发明后，明显地改变和变形是可能的且没有背离所附权利要求中定义的本发明的范围。

实施例

下面提供了非限制性实施例，以进一步说明本发明。

实施例1：合成6-α-纳曲醇(Naltrexol)

将去甲羟吗啡酮(2.12g，7.4mmole)加入到乙腈(9mL)中。加入环丙烷-甲醛(1.03g，14.8mmol，1.10mL)，在室温下且搅拌浆液2小时。这时，加入5∶2的98％甲酸/三乙胺[通过将98％的甲酸(4.25g，92.3mmol，3.48mL)加入到三乙胺(3.73g，37mmol，5.14mL)的9mL乙腈溶液中制备]的混合物。加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(21mg，0.034mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(25mg，0.069mmol)。然后反应通过氮气(氩气)吹扫10分钟。氮气吹扫后，反应中使氮气流通过。室温下搅拌反应24小时。HPLC分析表明反应完全(6-α-纳曲醇：99.1％，6-β-纳曲醇：0.9％)。减压下除去大约80％的乙腈。然后加入蒸馏水(10mL)，并生成白色沉淀。过滤白色沉淀并用蒸馏水洗涤得到产物(2.32g，产率92％)。

实施例2：合成6-α-羟吗啡醇(oxymorphol)

将去甲羟吗啡酮(1.20g，4.17mmole)加入到乙腈(5.0mL)中。然后加入多聚甲醛(0.25g，8.33mmol)，且室温下搅拌浆液16小时。此时，加入5∶2的98％甲酸/三乙胺[通过将98％甲酸(2.40g，52.1mmol，1.97mL)加入到三乙胺(2.11g，20.8mmol，2.91mL)的5.0mL乙腈溶液中制备)混合物。加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(12.0mg)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(15mg)。反应通过氮气(氩气)吹扫30分钟。氮气吹扫后，反应中使氮气流通过。室温下搅拌反应24小时。HPLC分析表明反应完全(6-α-羟吗啡醇：98.9％，6-β-羟吗啡醇：0.9％)。然后蒸发混合物得到粘稠油状物。然后加入5.0mL乙腈，并在室温下搅拌6小时，此时生成沉淀。过滤移出沉淀并用2.0mL冷(5℃)乙腈洗涤。干燥沉淀得到产物(1.15g，产率92％)。

实施例3：合成纳布啡

将去甲羟吗啡酮(2.26g，7.86mmole)加入到乙腈(15.0mL)中。然后加入环丁烷甲醛(1.32g，15.6mmol)，并在室温下搅拌浆液3小时。此时，加入5∶2的98％甲酸/三乙胺[通过将98％甲酸(4.53g，98.4mmol，3.71mL)加入到三乙胺(3.98g，39.9mmol，5.48mL)的15.0mL乙腈中制备)的混合物。加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(23mg)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(20mg)。然后反应通过氮气(氩气)吹扫30分钟。氮气吹扫后，反应中使氮气流通过。然后在室温下将反应搅拌24小时。HPLC分析表明反应完全(纳布啡：98.7％，6-β-纳曲醇：1.3％)。然后蒸发混合物得到粘稠油状物。加入2.0mL乙腈，并在室温下搅拌1小时，此时生成沉淀。过滤移出沉淀并用2.0mL冷(5℃)乙腈洗涤。干燥沉淀得到产物(2.60g，产率92.5％)。

实施例4：从羟吗啡酮合成6-α-羟吗啡醇

将三乙胺(3.88g，38.4mmol，5.3mL)和15mL无水乙腈加入到圆底烧瓶中。向混合物中加入98％甲酸(4.95g，10.75mmol，4.05mL)。反应放热，并搅拌30分钟直到温度达到室温。加入羟吗啡酮(3.50g，11.6mmol)。向该浆液中加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(35mg，0.057mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(42mg，0.115mmol)。反应用氮气吹扫，然后反应中保持氮气流。搅拌反应24小时并用HPLC分析。过滤混合物，且固体用5mL乙腈洗涤。在烘箱中于40℃干燥固体18小时。产率(3.38g，96％)。

实施例5：从(R)纳曲酮甲基溴化物合成(R)-6-α-纳曲醇甲基溴化物

将三乙胺(1.80g，18mmol，2.48mL)和18.0mL无水乙腈加入到圆底烧瓶中。向混合物中加入98％甲酸(2.29g，0.50mmol，1.88mL)。反应放热，并搅拌20分钟直到温度达到室温。加入纳曲酮甲基溴化物(2.35g，5.4mmol)。向浆液中加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(24mg，0.039mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(29mg，0.079mmol)。反应用氮气吹扫然后反应中保持氮气流。搅拌反应36小时，并用HPLC分析。过滤混合物，且固体用5mL乙腈洗涤。固体在烘箱中于40℃干燥18小时。产率(2.22g，94％)。

实施例6：从3-乙酰基羟吗啡酮合成3-乙酰基-6-α-羟吗啡醇

向圆底烧瓶中加入三乙胺(3.98g，39.3mmol，5.48mL)和25mL无水乙腈。向混合物中加入98％甲酸(5.13g，111.4mmol，4.20mL)。反应放热，并搅拌30分钟直到温度达到室温。加入3-乙酰基-羟吗啡酮(4.50g，13.1mmol)。向浆液中加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(53mg，0.0865mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(63mg，0.173mmol)。反应用氮气吹扫，然后反应中保持氮气流。搅拌反应48小时。真空下蒸发混合物形成半固体。该半固体用15mL乙腈搅拌。过滤分离固体，用乙腈(10mL)洗涤，且在烘箱中于40℃干燥18小时。产率(4.20g，93％，6-α：99％)。

实施例7：从氢吗啡酮合成6-α-氢吗啡醇

将三乙胺(6.10g，60.3mmol，8.4mL)和25.0mL无水乙腈加入到圆底烧瓶中。向混合物中加入98％甲酸(7.78g，0.17mol，6.4mL)。反应放热，并搅拌30分钟直到温度达到室温。加入氢吗啡酮碱(5.21g，18.3mmol)。向浆液中加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(50mg，0.082mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(60mg，0.163mmol)。反应用氮气吹扫然后反应中保持氮气流。搅拌反应36小时并通过HPLC分析。过滤混合物，且固体用5mL乙腈洗涤。固体在烘箱中于40℃干燥18小时。产率(4.94g，94％)。

实施例8：差向异构比例和产率

实施例8描述了一些6-酮吗啡喃(羟吗啡酮、去甲羟吗啡酮、羟考酮、纳洛酮和纳曲酮)向它们相应的6-羟基吗啡喃的转化。特别是，下表提供了6-α-羟基吗啡喃与6-β-羟基吗啡喃的差向异构比例和每个化合物的相应的产率。

名称	R17	R311	反应时间(h)	产物	底物对溶剂的比	6α∶6β比例(面积％)	％产率
								羟吗啡酮	CH3	H	24	羟吗啡醇	1gm比5mL	99.7∶0.3	96
去甲羟吗啡酮	H	H	24	去甲羟吗啡醇	1gm比5mL	99.6∶0.4	95
								羟考酮	CH3	CH3	8	羟考醇	1gm比5mL	99.8∶0.2	94
纳洛酮	CH2CH＝CH2	H	24	纳洛醇	1gm比7mL	99.6∶0.4	93
								纳曲酮	CH2(环丙烷)	H	24	纳曲醇	1gm比7mL	99.6∶0.4	96

除上述吗啡喃外，还可以使用阿片的胺盐为底物(substrates)。例如，如下表中所述，纳曲酮甲基溴化物的6-酮基团被有效还原：

名称	反应时间(h)	产物	底物对溶剂的比	6α∶6β比例(面积％)	％产率
						(R)-纳曲酮MeBr	36	(R)-6α-纳曲醇MeBr	1gm比10mL	99.3∶0.7	94

也可以通过氢转移还原氢可酮和氢吗啡酮。下表中表示结果。

名称	R17	R311	反应时间(h)	产物	底物对溶剂的比	6α∶6β比例(面积％)	％产率
								氢可酮	CH3	CH3	6	氢可醇	1gm比5mL	98.2∶1.8	94
氢吗啡酮	CH3	H	24	氢吗啡醇	1gm比5mL	97.7∶2.3	96

实施例9：制备纳布啡

下述反应描述了从去甲羟吗啡酮起始合成纳布啡的多种方法。所有方法包括本文所述的将6-酮吗啡喃转化为6-α-羟基吗啡喃的不对称催化步骤。

合成9(a)

该反应的过程如实施例3中的详细说明。

合成9(b)

步骤1：从去甲羟吗啡酮合成6-α-去甲羟吗啡醇

向圆底烧瓶中加入三乙胺(4.57g，45.2mmol，6.29mL)和20mL无水乙腈。向该混合物中加入98％甲酸(5.82g，126.4mmol，4.77mL)。反应放热并搅拌30分钟直到温度达到室温。加入去甲羟吗啡酮(3.93g，13.7mmol)。向浆液中加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(39mg，0.0637mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(47mg，0.128mmol)。反应用氮气吹扫然后反应中保持氮气流。搅拌反应48小时并用HPLC分析(6-α-去甲羟吗啡醇99.6％，6-β-去甲羟吗啡醇0.4％)。蒸发混合物得到固体。用15mL乙腈搅拌固体。然后过滤分离产物(作为甲酸盐)，用乙腈(10mL)洗涤固体。甲酸盐在乙腈(10mL)中浆化，然后滴加29％NH₃/H₂O至pH 10.0。过滤生成的沉淀，然后用乙腈(10mL)洗涤。固体在烘箱中于40℃干燥18小时。产率(3.76g，95％)。

步骤2：从6-α-去甲羟吗啡醇合成纳布啡

将6-α-去甲羟吗啡醇甲酸盐(Noroxymorphol hydroformate salt)(4.10g，12.2mmole)溶于无水甲醇(20mL)中。向该溶液中加入环丁烷甲醛(2.05g，24.4mmol)。生成白色沉淀，且在室温下搅拌3小时。然后分4份加入NaBH₄(470mg，12.2mmol)，然后在室温下搅拌16小时。HPLC分析表明反应完全。加入丙酮(5mL)并搅拌30分钟。蒸发整个反应混合物，然后在蒸馏水(5mL)中浆化。使用29％NH₃调节pH至9.0。搅拌30分钟后，过滤分离纳布啡(3.5g，产率80％)，固体用乙腈(10mL)洗涤，并于50℃干燥48小时。

合成9(c)

步骤1：从去甲羟吗啡酮合成6-α-去甲羟吗啡醇

如上述合成9(b)中所述从去甲羟吗啡酮合成6-α-去甲羟吗啡醇。

步骤2：从6-α-去甲羟吗啡醇合成3，N-DCBC-6-α-去甲羟吗啡醇

将6-α-去甲羟吗啡醇(2.63g，9.1mmol)溶于无水THF(50mL)中。加入三乙胺(1.93g，19.1mmol，2.66mL)。将反应冷却至5℃(冰/水浴)，然后滴加环丁烷羰基氯化物(2.16g，18.2mmol，2.07mL)。加入完成后，将反应温热至室温并搅拌18小时。过滤去除三乙胺盐酸盐，用无水THF(15mL)洗涤固体，且蒸发滤液至粘稠油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯(25mL)中，并用1.0M的HCl(2×25mL)和蒸馏水(25mL)洗涤。经无水MgSO₄干燥后，过滤，蒸发溶剂，然后于室温真空下干燥16小时，得到3，N-二环丁基羰基-6-α-去甲羟吗啡醇(4.10g，产率99％)。

步骤3：从3，N-DCBC-6-α-去甲羟吗啡醇合成纳布啡

氮气下向干燥的烧瓶中加入THF(100mL)。向该溶剂中分4份小心加入LiAlH₄(1.34g，35.3mmol)。向LiAlH₄溶液中滴加3，N-DCBC-6-α-去甲羟吗啡醇(4.0g，8.8mmol)于100mL无水THF中的溶液。在室温下搅拌反应2小时。HPLC分析表明反应完全。滴加乙酸乙酯(5.0mL)，然后搅拌1小时。然后，滴加5％HCl(100mL)，且再搅拌1小时。加入29％氨水直到pH～9.2。过滤混合物得到褐色固体。滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，经无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发得到半固体。在室温下用乙腈(5mL)浆化该褐色固体和半固体4小时，过滤，并用乙腈(5mL)洗涤。分离得到的纳布啡(2.88g，产率91％，6-α：99％)，为米色固体。

合成9(d)

步骤1：从去甲羟吗啡酮合成3，N-DCBC-去甲羟吗啡酮

向干燥的烧瓶中加入去甲羟吗啡酮(7.70g，26.8mmol)、四氢呋喃(无水，35mL)，然后加入三乙胺(5.70g，56.3mmol，7.9mL)。将混合物冷却至5℃(冰/H₂O)，然后滴加环丁烷羰基氯化物(6.36g，53.6mmol，6.11mL)。加入完成后，将反应温热至室温，并搅拌16小时。HPLC分析表明反应完全。过滤反应，用10mL四氢呋喃洗涤固体。减压下蒸发滤液得到粘稠油状物。将该油状物溶于CHCl₃(100mL)中。然后用5％HCl/H₂O(2×25mL)洗涤氯仿溶液，经无水MgSO₄(5g)干燥，过滤并蒸发至干得到产物(12.05g，产率99％)。

步骤2：从3，N-DCBC-去甲羟吗啡酮合成6-α-3，N-DCBC-去甲羟吗啡醇

向干燥的烧瓶中加入乙腈(10mL)和三乙胺(8.14g，80.4mmol，11.2mL)。向混合物中滴加＞96％HCO₂H(9.25g，201.0mmol，7.6mL)。加入完成后，再加入10mL乙腈。用氮气脱气该盐混合物15分钟。然后，加入3，N-DCBC-去甲羟吗啡酮于乙腈(10mL)中的溶液。向该溶液中加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(40mg，0.0653mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(33mg，0.090mmol)。脱气该反应，然后于室温搅拌72小时。此时，加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(39mg，0.0637mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(47mg，0.128mmol)。于室温，氮气缓慢吹扫下搅拌反应10天。HPLC分析表明反应完全。减压下蒸发反应混合物得到粘稠的油状物(12.1g，产率99％)，其直接用于生成纳布啡。

步骤3：从6-α-3，N-DCBC-去甲羟吗啡醇合成纳布啡

氮气下向干燥的烧瓶中加入THF(60mL)。向该溶剂中分4份小心加入LiAlH₄(1.76g，46.4mmol)。向LiAlH₄溶液中滴加3，N-DCBC-6-α-去甲羟吗啡醇(6.15g，13.6mmol)于40mL无水THF中的溶液。于室温搅拌反应1小时，然后温热至回流3小时。HPLC分析表明反应完全。反应冷却至5℃(冰/水)，然后滴加乙酸乙酯(5.0mL)，然后搅拌1小时。最后，滴加5％HCl(100mL)，且再搅拌1小时。加入29％氨水直到pH～9.2。过滤混合物得到褐色固体。滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，经无水MgSO₄干燥，过滤，然后蒸发得到半固体。于室温用乙腈(10mL)浆化褐色固体和半固体4小时，过滤，然后用乙腈(5mL)洗涤。分离得到的纳布啡(4.86g，产率90％，6-α：99％)，为米色固体。

合成9(e)

6-α-去甲羟吗啡醇的N-烷基化

步骤1：从去甲羟吗啡酮合成6-α-去甲羟吗啡醇

如上述合成9(b)中所述从去甲羟吗啡酮合成6-α-去甲羟吗啡醇。

步骤2：从6-α-去甲羟吗啡醇合成纳布啡

向干燥的烧瓶中加入6-α-去甲羟吗啡醇(2.22g，7.7mmol)和二甲基乙酰胺(DMAc)(20mL)。向该溶液中加入碳酸氢钾(850mg，8.5mmol)，环丁烷甲基溴化物(1.14g，7.6mmol，0.86mL)，和碘化钾(1.26g，7.7mmol)。于室温搅拌这些成分20天。HPLC分析表明反应完全。加入蒸馏水(100mL)，且在室温下搅拌混合物。真空下蒸发混合物得到粘稠的油状物。加入蒸馏水(15mL)，并用29％NH₃/H₂O调节pH至9.0。过滤生成的固体，然后用蒸馏水(10mL)洗涤。在乙腈(25mL)中搅拌固体6小时，过滤，用乙腈(10mL)洗涤，然后于50℃干燥48小时得到纳布啡(1.64g，产率60％，6-α：99％)，为米色固体。

合成9(f)

步骤1：从去甲羟吗啡酮合成N-(环丁基甲基)-去甲羟吗啡酮

将去甲羟吗啡酮(1.59g，5.5mmol)，碳酸钾(0.61g，6.1mmol)，碘化钾(0.46g，2.8mmol)，和二甲基乙酰胺(10mL)加入到圆底烧瓶中。加入溴甲基环丁烷(0.82g，5.5mmol，0.62mL)。于室温搅拌反应7天。此时，加入溴甲基环丁烷(0.82g，5.5mmol，0.62mL)。再搅拌反应7天。HPLC分析表明去甲羟吗啡酮被消耗。加入蒸馏水(50mL)，并于室温搅拌6小时。生成米色沉淀，通过过滤移出。固体用蒸馏水(25mL)洗涤，然后在乙腈(25mL)中浆化24小时。过滤，用乙腈(10mL)洗涤固体，于室温下真空干燥24小时得到N-(环丁基甲基)-去甲羟吗啡酮(1.43g，产率73％)，为褐色固体。

步骤2：从N-(环丁基甲基)-去甲羟吗啡酮合成纳布啡

向干燥的烧瓶中加入三乙胺(0.87g，8.6mmol，1.2mL)和乙腈(5mL)。向溶液中加入＞96％HCO₂H(0.99g，21.5mmol，0.81mL)。在氮气下搅拌15分钟后，加入N-(环丁基甲基)-去甲羟吗啡酮(1.02g，2.9mmol)。然后，加入二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体(10mg，0.0163mmol)，然后加入(1S，2S)-(+)-N-甲苯磺酰基-二苯亚乙基二胺(12mg，0.033mmol)。于室温下搅拌该反应72小时。HPLC分析表明反应完全。于减压下蒸发反应混合物生成粘稠的棕色油状物。在乙腈(15mL)中浆化该油状物18小时得到棕色固体。过滤分离固体，将其用乙腈(10mL)洗涤。干燥该固体得到纳布啡(0.85g，产率83％，6-α：99％)，为褐色固体。

实施例10：制备(+)-氢可醇(hydrocodol)

根据下述反应方案，从(+)-氢可酮制备(+)-氢可醇：

将(+)-氢可酮(0.31g，1.03mmol)和乙腈(CH₃CN；1mL)加入到干燥的烧瓶中。将三乙胺(NEt₃；0.63g，6.21mmol，0.87mL)和乙腈(1mL)加入到该溶液中，然后将＞96％甲酸(CHO₂H；0.38g，8.24mmol，0.31mL)滴加到该溶液中。于室温搅拌该溶液15分钟。然后，加入二氯(对异丙基苯甲烷)Ru(II)二聚体(3mg，0.005mmol)和(1S，2S)-(+)-对甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺(3mg，0.009mmol)，然后用另外量的乙腈(3mL)冲洗烧瓶壁以确保将催化剂加入到混合物中。于室温搅拌反应72小时。HPLC分析表明反应完全。蒸发反应溶液得到油状固体。将该油状固体溶于29％NH₃/H₂O(5mL)，然后用氯仿(3×10mL)萃取。合并萃取液，并蒸发至干。通过柱色谱(硅胶60，5.0g)使用25％异丙醇/氯仿作为洗脱液分离(+)-氢可醇(0.21g，产率70％，6-α：99.3％)，然后蒸发所需馏分至干。

Claims (88)

1.制备下式的6-羟基吗啡喃(II)的方法

该方法包括在钌、铑或铱不对称催化剂和氢源存在下将6-酮吗啡喃(I)还原，所述6-酮吗啡喃(I)具有下式：

其中

R₁为氢、烃基、被取代的烃基、卤素或-OR₁₁₁；

R₂为氢、烃基、被取代的烃基、卤素或-OR₂₁₁；

R₃为氢、烃基、被取代的烃基或-OR₃₁₁；

R₇为氢、烃基、被取代的烃基或-OR₇₁₁；

R₈为氢、烃基、被取代的烃基或-OR₈₁₁；

R₁₄为氢或羟基；

R₁₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₂₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₃₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₇₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

R₈₁₁为氢、烃基、被取代的烃基或羟基保护基；

Z₁为＞N(R₉)、＞N⁺(R₉)(R₁₀)、＞NCH(OH)(R₉)或＞N⁺＝CH(R₉)；

Z₂为

(i)当Z₁为＞N(R₉)或＞N⁺(R₉)(R₁₀)时，Z₂为Z₁；或

(ii)当Z₁为＞NCH(OH)R₉或＞N⁺＝CH(R₉)时，Z₂为＞NCH₂(R₉)；且

R₉和R₁₀独立地为氢、酰基、烃基、被取代的烃基、或杂环基。

2.权利要求1的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)产物为6-α-羟基和6-β-羟基吗啡喃差向异构体的混合物。

3.权利要求2的方法，其中所述6-α-羟基与6-β-羟基吗啡喃差向异构体的差向异构比例为大于9∶1。

4.权利要求3的方法，其中所述6-α-羟基与6-β-羟基吗啡喃差向异构体的差向异构比例为大于19∶1。

5.权利要求4的方法，其中所述6-α-羟基与6-β-羟基吗啡喃差向异构体的差向异构比例为大于99∶1。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述催化剂包括钌络合物或铑络合物。

7.权利要求5或权利要求6的方法，其中所述催化剂包括二氯(芳烃)Ru(II)二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)Rh(II)二聚体、BINAP-Ru(II)二乙酸盐、BINAP-Ru(II)二氯化物、BINAP-Ru(II)二溴化物、BINAP-Ru(II)二碘化物、[RuCl((R或S)BINAP)(C₆H₆)]Cl、或二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体。

8.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述催化剂包括通过氮、氧或磷配位原子与钌络合物、铑络合物或铱络合物络合的二齿的、手性配体。

9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述催化剂包括具有式(670)、式(680)、式(690)或式(700)的手性配体：

其中

R₆₇₁、R₆₇₂、R₆₇₃、R₆₈₁、R₆₉₁、R₆₉₂、R₇₀₁和R₇₀₂独立地为烷基或芳基，且其中R₆₉₁和R₆₉₂和与它们相连的碳原子可以任选形成环状或双环化合物。

10.权利要求9的方法，其中所述配体具有式(670)，并且R₆₇₂和R₆₇₃为苯基，且R₆₇₁为芳基。

11.权利要求10的方法，其中R₆₇₁为甲苯基、2，4，6-三甲苯基、或萘基。

12.权利要求9的方法，其中所述配体具有式(680)，且R₆₈₁为甲苯基、2，4，6-三甲苯基、2，4，6-三异丙基苯基、或萘基。

13.权利要求9的方法，其中所述配体具有式(700)，且R₇₀₁和R₇₀₂为氢。

14.权利要求9的方法，其中所述配体为(1S，2S)-(+)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基-1，2-二胺、(1R，2R)-(-)-N-4-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基-1，2-二胺、dl-N-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-二苯亚乙基二胺、N-甲苯磺酰基-1，2-乙二胺、或N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基环己烷。

15.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述催化剂选自

其中

Ar为芳基。

16.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述催化剂为Noyori催化剂。

17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述氢源包括质子化合物。

18.权利要求17的方法，其中所述氢源为异丙醇、甲酸、甲酸的有机盐或无机盐、或其组合。

19.权利要求17或权利要求18的方法，其中所述氢源为甲酸和三乙胺的混合物。

20.权利要求19的方法，其中甲酸与三乙胺的比例为约5∶2。

21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述方法在非质子极性溶剂中进行。

22.权利要求21的方法，其中所述溶剂为腈、四氢呋喃、醇、卤化碳、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸烷基酯、甲苯、水、或其组合。

23.权利要求22的方法，其中所述溶剂为甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、或其组合.

24.权利要求1-23中任一项的方法，其中R₁为氢或-OR₁₁₁，且R₁₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

25.权利要求1-24中任一项的方法，其中R₂为氢或-OR₂₁₁，且R₂₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

26.权利要求1-25中任一项的方法，其中R₃为氢或-OR₃₁₁，且R₃₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

27.权利要求26的方法，其中R₃₁₁为氢或烷基。

28.权利要求1-27中任一项的方法，

其中

R₁为氢；

R₂为氢；

R₃为-OR₃₁₁；且

R₃₁₁为氢或C_1-8烷基。

29.权利要求1-28中任一项的方法，其中R₇为氢、烃基、或被取代的烃基。

30.权利要求29的方法，其中R₇为氢、C_1-8烷基、或被取代的C_1-8烷基。

31.权利要求30的方法，其中R₇为氢。

32.权利要求1-31中任一项的方法，其中R₈为氢。

33.权利要求1-32中任一项的方法，其中R₁₄为羟基。

34.权利要求1-30中任一项的方法，其中Z₁和Z₂为＞N(R₉)，且R₉为氢或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

35.权利要求34的方法，其中R₉为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基或烯丙基。

36.权利要求35的方法，其中R₉为氢、甲基、或环丁基甲基。

37.权利要求1-33中任一项的方法，

其中

Z₁和Z₂为＞N⁺(R₉)(R₁₀)；且

R₉和R₁₀独立地为氢、酰基、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

38.权利要求37的方法，其中R₉和R₁₀独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、或烯丙基。

39.权利要求38的方法，其中R₉为环丙基甲基，且R₁₀为甲基。

40.权利要求1-33中任一项的方法，

其中

Z₁为＞NCH(OH)(R₉)；

Z₂为＞NCH₂(R₉)；且

R₉为氢、酰基、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

41.权利要求1-33中任一项的方法，

其中

Z₁为＞N⁺＝CH(R₉)；

Z₂为＞NCH₂(R₉)；且

R₉为氢、酰基、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

42.权利要求40或41中任一项的方法，其中R₉为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丁基甲基、或烯丙基。

43.权利要求42的方法，其中R₉为氢、甲基、或环丁基。

44.权利要求1-33中任一项的方法，

其中

R₁为氢；

R₂为氢；

R₃为-OR₃₁₁；

R₇为氢；

R₈为氢；

R₁₄为羟基；

R₃₁₁为氢；

Z₁为＞N(R₉)；且

R₉为环丁基甲基。

45.权利要求1-33中任一项的方法，

其中

R₁为氢；

R₂为氢；

R₃为-OR₃₁₁；

R₇为氢；

R₈为氢；

R₁₄为羟基；

R₃₁₁为氢；

Z₁为＞N⁺＝CH(R₉)；

Z₂为＞NCH₂(R₉)；且

R₉为环丁基。

46.权利要求1-45中任一项的方法，其中所述方法在温度范围为约0℃至约120℃中进行。

47.权利要求1-46中任一项的方法，其中所述方法在温度范围为约20℃至约40℃中进行。

48.权利要求1的方法，其中所述6-酮吗啡喃(I)由具有下式的6-酮去甲-吗啡喃(X)制备：

所述方法包括使6-酮去甲-吗啡喃(X)与式CH(O)R₉的醛在溶剂中反应生成具有下式的6-酮吗啡喃(I)：

其中

Z₁为＞N⁺＝CH(R₉)；且

R₉为烃基、酰基、被取代的烃基、或杂环基。

49.权利要求48的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。

50.权利要求49的方法，其中所述溶剂为乙腈、甲醇、甲苯、乙酸乙酯、或其组合.

51.权利要求48-50中任一项的方法，其中R₃为氢或-OR₃₁₁，且R₃₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

52.权利要求51的方法，其中R₃₁₁为氢或烷基。

53.权利要求48-52中任一项的方法，其中所述6-酮去甲-吗啡喃(X)为去甲羟吗啡酮。

54.权利要求48-53中任一项的方法，其中R₉为氢、酰基、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

55.权利要求48-54中任一项的方法，其中R₉为氢、甲基、环丙基、环丁基、或烯丙基。

56.权利要求48-55中任一项的方法，其中R₉为环丁基。

57.权利要求1的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)进一步反应生成具有下式的6-羟基-N-烷基化的吗啡喃(III)：

所述方法包括使6-羟基吗啡喃(II)与式CH(O)R₉的醛在溶剂中反应，然后用氢化物还原剂还原，所述6-羟基吗啡喃(II)具有下式：

其中

Z₁为＞NH；

Z₂为＞NH；

Z₃为＞NCH₂(R₉)；且

R₉为酰基、烃基、被取代的烃基、或杂环基。

58.权利要求57的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)和6-羟基-N-烷基化的吗啡喃(III)具有6-α-羟基部分。

59.权利要求57或58的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。

60.权利要求59的方法，其中所述溶剂为乙腈、甲醇、甲苯、乙酸乙酯、或其组合。

61.权利要求57-60中任一项的方法，其中所述氢化物还原剂为主族氢化物还原剂。

62.权利要求57-61中任一项的方法，其中所述氢化物还原剂为硼氢化钠、硼烷、氢化铝锂、或在催化剂存在下的氢气。

63.权利要求57-62中任一项的方法，其中R₃为氢或-OR₃₁₁，且R₃₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

64.权利要求63的方法，其中R₃₁₁为氢或烷基。

65.权利要求57-64中任一项的方法，其中R₉为酰基、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

66.权利要求57-65中任一项的方法，其中R₉为甲基、环丙基、环丁基、或烯丙基。

67.权利要求57-66中任一项的方法，其中R₉为环丁基。

68.权利要求57-67中任一项的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)在钌、铑或铱不对称催化剂和氢源存在下通过还原去甲羟吗啡酮而制备。

69.权利要求1的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)进一步反应生成具有下式的3-羟基吗啡喃(V)：

所述方法包括使具有下式的6-羟基吗啡喃(II)：

与具有式X-C(O)R₉的化合物在溶剂中反应生成具有下式的3-酯吗啡喃(IV)：

用氢化物还原剂还原3-酯吗啡喃(IV)生成3-羟基吗啡喃(V)；其中

R₃为-OR₃₁₁；

R₃₁₁为氢；

X为卤素或杂环基；

Z₁为＞NH；

Z₂为＞NH；

Z₄为＞NC(O)(R₉)；且

Z₅为＞NCHR₉。

70.权利要求69的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)、3-酯吗啡喃(IV)和3-羟基吗啡喃(V)具有6-α-羟基部分。

71.权利要求69-70中任一项的方法，其中所述氢化物还原剂为主族氢化物还原剂。

72.权利要求69-71中任一项的方法，其中所述氢化物还原剂为硼氢化钠、硼烷、氢化铝锂、或在催化剂存在下的氢气。

73.权利要求69-72中任一项的方法，其中R₉为氢、酰基、或被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

74.权利要求69-73中任一项的方法，其中R₉为氢、甲基、环丙基、环丁基、或烯丙基。

75.权利要求69-74中任一项的方法，其中R₉为环丁基。

76.权利要求1的方法，其中所述6-酮吗啡喃(I)由具有下式的3-羟基-6-酮去甲-吗啡喃(XI)制备：

所述方法包括使3-羟基-6-酮去甲-吗啡喃(XI)与具有式X-C(O)R₉的化合物在溶剂中反应生成具有下式的6-酮吗啡喃(I)：

其中

R₃为-OR₃₁₁；

R₃₁₁为羟基保护基；

Z₁为＞N(R₉)；

R₉为酰基；且

X为卤素或杂环基。

77.权利要求1的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)进一步反应生成具有下式的6-羟基-N-烷基化的吗啡喃(III)：

所述方法包括使6-羟基吗啡喃(II)与卤代-R₉基团在溶剂中反应，所述6-羟基吗啡喃(II)具有下式：

其中

Z₁为＞NH；

Z₂为＞NH；

Z₃为＞NCH₂(R₉)；且

R₉为烃基、酰基、被取代的烃基、或杂环基。

78.权利要求74的方法，其中所述6-羟基吗啡喃(II)和6-羟基-N-烷基化的吗啡喃(III)具有6-α-羟基部分。

79.权利要求77-78中任一项的方法，其中所述卤代-R₉部分为氯代或溴代-R₉。

80.权利要求77-79中任一项的方法，其中R₉为甲基、环丙基、环丁基、或烯丙基。

81.权利要求77-80中任一项的方法，其中R₉为环丁基。

82.权利要求1的方法，其中所述6-酮吗啡喃(I)由具有下式的6-酮去甲-吗啡喃(X)制备：

所述方法包括用卤代-R₉基团在溶剂中烷基化6-酮去甲-吗啡喃(X)生成具有下式的6-酮吗啡喃(I)：

其中

Z₁为＞N(R₉)；且

R₉为酰基、烃基、被取代的烃基或杂环基。

83.权利要求82的方法，其中R₃为氢或-OR₃₁₁，且R₃₁₁为氢、烷基、酰基、烷芳基、芳基、或羟基保护基。

84.权利要求83的方法，其中R₃₁₁为氢或烷基。

85.权利要求82-84中任一项的方法，其中所述6-酮去甲-吗啡喃(X)为去甲羟吗啡酮。

86.权利要求82-85中任一项的方法，其中R₉为被取代或未被取代的C_1-8烷基、C_2-8烯基、芳基或杂环基。

87.权利要求82-86中任一项的方法，其中R₉为甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、或烯丙基。

88.权利要求83-87中任一项的方法，其中R₉为环丁基甲基。