JP2013100367A

JP2013100367A - ジヒドロイソキノリンからのヘキサヒドロイソキノリンの調製

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Publication number: JP2013100367A
Application number: JP2013037044A
Authority: JP
Inventors: Peter X Wang; エックス．ワンピーター; Gary L Cantrell; エル．カントレルゲイリー; Dan P Magparangalan; ピー．マグパランガランダン; Frank W Moser; ダブリュー．モサーフランク; Jian Bao; チアンバオ; Christopher W Grote; ダブリュー．グロートクリストファー
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2006-12-12
Filing date: 2013-02-27
Publication date: 2013-05-23
Also published as: MX2009006008A; WO2008073389A3; US20090247756A1; CA2672745C; CA2670843C; WO2008073389A2; CA2670843A1; EP2149559A1; JP2011052013A; CN101558043A; EP2102163A2; AU2009202764A1; AU2007332772A1; CA2672745A1; US8242277B2; CN101638387A; US8227611B2; US20100022776A1; JP2010512391A; AU2007332772B2

Abstract

【課題】モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、モルフィナンの合成方法を対象とする。特に、テトラヒドロイソキノリンを生成するための３，４−ジヒドロイソキノリン中のイミン部分の不斉還元、続いてヘキサヒドロイソキノリンを生成するためのバーチ還元の方法を対象とする。様々な実施形態では、３，４−ジヒドロイソキノリンは、不安定な保護基で保護されたフェノール部分を含有する。他の実施形態では、イミン還元反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を含有する。
【選択図】なし

Description

本発明は一般に、モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法に関する。さらに具体的には、本発明は、ヘキサヒドロイソキノリンおよびジヒドロイソキノリンからのそれらの類似体の合成を対象とする。

ヘキサヒドロイソキノリンおよびその誘導体は、ブプレノルフィン、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含めた多くのモルフィナン化合物にとって重要な合成中間体である。一般に、これらの化合物は、オピオイド受容体アゴニストとしてのそれらの作用によって医薬の分野において疼痛緩和のために広範囲に使用されている鎮痛剤である。しかし、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体アンタゴニストであり、オピオイド受容体アゴニストに起因する麻薬性／呼吸抑制の回復のために使用される。

Ｒｉｃｅ（特許文献１）は、ジヒドロイソキノリンをシアノホウ水素化ナトリウムまたは水酸化ホウ素ナトリウムと還流４５％メタノール中で１．５時間接触させることによる、ジヒドロイソキノリンのテトラヒドロイソキノリンへの還元について開示している。Ｒｉｃｅは、出発物質のテトラヒドロイソキノリンが薄層クロマトグラフィーによって残らないようになるまで、−５５℃〜−６５℃で４時間、次いで−７５℃で、液体アンモニア中のリチウムまたはナトリウムによるテトラヒドロイソキノリンのヘキサヒドロイソキノリンへのバーチ還元についてさらに開示している。ジヒドロイソキノリンのホウ素化水素還元はアキラル環境中で起こるため、このように得られたテトラヒドロイソキノリンは、さらなる反応の前に分割しなくてはならない。この分割によって追加のステップが加わり、生成物の半分は望ましくない立体化学を有するため所望のエナンチオマーの収率を減少させる。

Ｕｅｍａｔｓｕら（非特許文献１）およびＭｅｕｚｅｌａａｒら（非特許文献２）は、様々な非プロトン性溶媒中で５：２のギ酸−トリエチルアミン共沸塩混合物の存在下での、キラルルテニウム触媒によるジヒドロイソキノリンの不斉還元について開示している。これらの変換は典型的には、約３時間の反応時間を有する。したがって、より高い収率および鏡像体過剰率を有するより効率的な方法が望ましい。

米国特許第４，５２１，６０１号

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年、１１３号、４９１６〜４９１７頁Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、２３１５〜２３２１頁

本発明の様々な態様の中で、テトラフルオロホウ酸銀および水素源の存在下で式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式７００に相当する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製方法がある。式６００および７００に相当する化学構造は、

であり、式中、Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

他の態様は、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを水素源の存在下で不斉触媒によって処理するステップを含む、式７０１に相当するテトラヒドロイソキノリンの調製方法である。式６０１および７０１に相当する化学構造は、

であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１７、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００および７００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_４１２は_、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチル以外である）、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

また他の態様は、式７０４に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法であり、

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１７、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００および７００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１５であり、Ｒ_３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１５であり、Ｒ_４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１５であり、Ｒ_２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_４１２は、水素、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、フェニル以外である）、Ｒ_４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_１はヒドロキシルであり、および／あるいはＲ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

本発明のさらなる態様は、式７０３

に相当する化合物であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１７、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１３、Ｒ_２１２、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００および７００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である。

他の目的および特徴は、部分的に明らかであろうし、部分的に以下で指摘する。
また本発明は以下を提供する。
（項目１）
テトラフルオロホウ酸銀および水素源の存在下で、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式７００に相当する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製方法

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］。
（項目２）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、メチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目１に記載の方法。
（項目８）
３，４−ジヒドロイソキノリン１当量当たり約０．００５ｇ〜約０．０１５ｇのテトラフルオロホウ酸銀が使用される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
反応混合物の温度が約２０℃〜約３０℃である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記不斉触媒が、金属または金属源とキラル配位子とを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記金属または金属源が、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記キラル配位子が、式６７０または６８０の構造を有する、項目１０または１１に記載の方法

［式中、
Ｒ_６７１、Ｒ_６７２およびＲ_６７３は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ_６８１は、アルキルまたはアリールである］。
（項目１３）
前記キラル配位子が、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トリルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記水素源がギ酸−トリエチルアミン塩混合物である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
ギ酸とトリエチルアミンの比が５対２である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
水素源の存在下で式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式７０１に相当するテトラヒドロイソキノリンの調製方法

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２はメチル以外である）、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目１７）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１６または１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、メチルである、項目１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
反応混合物の温度が約２０℃〜約３０℃である、項目１６から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記不斉触媒が、金属または金属源とキラル配位子とを含む、項目１６から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記金属または金属源が、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記キラル配位子が、式６７０または６８０の構造を有する、項目２４または２５に記載の方法

［式中、
Ｒ_６７１、Ｒ_６７２およびＲ_６７３は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ_６８１は、アルキルまたはアリールである］。
（項目２７）
前記キラル配位子が、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トリルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記水素源がギ酸−トリエチルアミン塩混合物である、項目１６から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
式７０４に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ_２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１５であり、
Ｒ_３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１５であり、
Ｒ_４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１５であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３またはＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２は、水素、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２はフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１は、ヒドロキシルであり、および／あるいはＲ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目３０）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、フェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、メチルである、項目２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３が、水素である、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
還元剤が、テトラヒドロイソキノリンをヘキサヒドロイソキノリンに還元し、前記還元剤が、アルカリ金属および／または電子源を含む、項目２９から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択され、前記電子源が、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記還元剤が、リチウムおよび液体アンモニアを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
式７０３に相当する化合物

［式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４である］。
（項目４０）
Ｒ_２が、−ＯＲ_２１１であり、
Ｒ_２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ_３が、−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３９または４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ_４が、−ＯＲ_４１１であり、
Ｒ_４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３９から４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ_１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目３９から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４が、メチルである、項目３９から４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ_３が、メトキシであり、Ｒ_４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_６が、メトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３が、水素である、項目３９に記載の化合物。

本発明は、光学活性なヘキサヒドロイソキノリンを調製するための改善された合成法を対象とする。本発明の様々な態様の中で、特定のジヒドロイソキノリン（式６００および６０１）の段階的還元からの様々なヘキサヒドロイソキノリン（式８００）の調製がある。例えば、様々な実施形態のいくつかにおいて、ジヒドロイソキノリンは、水素源、不斉触媒および任意選択でテトラフルオロホウ酸銀の存在下で還元され、光学活性なテトラヒドロイソキノリン（式７００、７０１および７０２）が生成される。光学活性なテトラヒドロイソキノリンは、還元剤と接触することによって引き続いてバーチ還元を受けて、光学活性を失わずにヘキサヒドロイソキノリン（式８００）が形成され得る。本発明の様々なジヒドロイソキノリン（式６０１）およびテトラヒドロイソキノリン（式７０１および７０２）は、中間体の反応および単離を促進させるために、エステル、アミドまたはスルホン酸エステル保護基で置換されている。

一般に、上記の本発明の合成変換のための方法を、下記の反応スキーム１に示す。

これらの化合物および合成ステップの各々を、下記により詳細に説明する。

ヘキサヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム１について、本発明の一態様は、式８００

に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法であり、
式中、
Ｒ_１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１３は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１２であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ_２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１５であり、
Ｒ_３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１５であり、
Ｒ_４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１５であり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１、Ｒ_２１、Ｒ_３１またはＲ_４１の少なくとも１つは、ヒドロキシルである。

Ｒ_２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１５であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Ｒ_２１は、水素または−ＯＲ_２１５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_２１５は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ_２１５は、水素またはアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ_２１５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_２１５は、水素、メチルまたはフェニルである。

同様にＲ_３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１５であるが、いくつかの実施形態では、Ｒ_３１は、水素または−ＯＲ_３１５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１５は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ_３１５は、水素またはアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ_３１５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１５は、水素、メチルまたはフェニルである。

上で述べたように、Ｒ_４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１５であり、いくつかの実施形態では、Ｒ_４１は、水素または−ＯＲ_４１５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_４１５は、水素、アルキルまたはアリールである。さらに好ましくは、Ｒ_４１５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_４１５は、水素、メチルまたはフェニルである。

さらに、Ｒ_６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、水素または−ＯＲ_５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_５１１は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ_５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。

上で述べたように、Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。

様々な実施形態の多くでは、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_１３は、水素である。

組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンがあり、式中、Ｒ_２１は、水素または−ＯＲ_２１５（式中、Ｒ_２１５は、水素、アルキルまたはアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２１５は、水素またはメチルである。これらの実施形態において、Ｒ_３１は、水素または−ＯＲ_３１５である。様々な好ましい実施形態では、Ｒ_３１５は、水素、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、Ｒ_３１５は、水素またはアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１５は、水素またはメチルである。さらに、Ｒ_４１は、水素または−ＯＲ_４１５である。様々な実施形態では、Ｒ_４１５は、水素、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、Ｒ_４１５は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４１５は、水素またはメチルである。またさらに、Ｒ_６は、水素または−ＯＲ_５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、水素またはメチルである。さらに、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_１３は、水素である。

テトラヒドロイソキノリン
反応スキーム１に記載するように、式７００に相当するテトラヒドロイソキノリンは、構造

を有し、
式中、
Ｒ_１およびＲ_７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_１１１であり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であり、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、Ｒ_５およびＲ_６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_１２１であり、
Ｒ_１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_５１１であり、
Ｒ_１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ_１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４であり、
Ｒ_２１２、Ｒ_２１３およびＲ_２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４であり、
Ｒ_３１２、Ｒ_３１３およびＲ_３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４であり、
Ｒ_４１２、Ｒ_４１３およびＲ_４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、ヒドロキシルであり、あるいはＲ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４である。

様々な実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０１に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式７００について上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４であり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_４１２はメチル以外である）。

いくつかの実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０２に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式７００について上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４であり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_４１２はフェニル以外である）。

他の実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０３に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式７００について上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４であり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_４１２は、メチルまたはフェニル以外である）。

実施形態のいくつかでは、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０４に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２１、Ｒ_３１、Ｒ_４１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１２、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１２およびＲ_１２１は、式８００について上記のように定義され、Ｒ_１、Ｒ_２１、Ｒ_３１またはＲ_４１の少なくとも１つは、ヒドロキシルである。

Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_２１１であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Ｒ_２は、水素または−ＯＲ_２１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_２１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３または−ＳＯ_２Ｒ_２１４である。好ましくは、Ｒ_２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ_２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。

同様に、Ｒ_３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ_３１１であるが、いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、水素または−ＯＲ_３１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３または−ＳＯ_２Ｒ_３１４である。好ましくは、Ｒ_３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ_３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。

上で述べたように、Ｒ_４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ_４１１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、水素または−ＯＲ_４１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_４１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＳＯ_２Ｒ_４１４である。好ましくは、Ｒ_４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ_４１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。

組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式７００、７０１、７０２および７０３に相当するテトラヒドロイソキノリンがあり、式中、Ｒ_２は、水素または−ＯＲ_２１１（式中、Ｒ_２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１２（式中、Ｒ_２１２は、アルキルまたはアリールである）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。これらの実施形態において、Ｒ_３は、水素または−ＯＲ_３１１である。様々な好ましい実施形態では、Ｒ_３１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２であり、好ましくは、Ｒ_３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３１２（式中、Ｒ_３１２は、アルキルまたはアリールである）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらに、Ｒ_４は、水素または−ＯＲ_４１１である。様々な実施形態では、Ｒ_４１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２であり、好ましくは、Ｒ_４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４１２（式中、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ_４１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。あるいは、Ｒ_４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。またさらに、Ｒ_６は、水素または−ＯＲ_５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、メチルである。さらに、Ｒ_１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_１３は、水素である。

ジヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム１について、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンは、構造

を有し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３は、式７００に関連して上記のように定義される。

様々な実施形態では、ジヒドロイソキノリン構造は、式６０１に相当し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１１１、Ｒ_２１１、Ｒ_２１２、Ｒ_２１３、Ｒ_２１４、Ｒ_３１１、Ｒ_３１２、Ｒ_３１３、Ｒ_３１４、Ｒ_４１１、Ｒ_４１３、Ｒ_４１４、Ｒ_５１１およびＲ_１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_２１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_３１３、−ＯＳＯ_２Ｒ_３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ_４１３または−ＯＳＯ_２Ｒ_４１４であり、Ｒ_４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ_４１２はメチル以外である）。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１２およびＲ_１３について好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式７００に関連して上記で詳述する。

一般に、式６００および６０１の化合物は、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第４，５２１，６０１号においてＲｉｃｅによって記載された方法によって調製することができる。さらにこれらの化合物は、Ｋａｓｈｄａｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２年、４７号、２６３８〜２６４３頁）およびＢｅｙｅｒｍａｎら（Ｊ．ＲｏｙａｌＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８年、９７（５）号、１２７〜１３０頁）および同時係属の米国特許出願第６０／８７４，１３１号（整理番号Ｈ−ＭＰ−０００２１）（参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている方法によって調製することができる。

３，４−ジヒドロイソキノリンのテトラヒドロイソキノリンへの不斉還元
本発明の方法について、生成物（例えば、ヘキサヒドロイソキノリン）、反応物（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン）および中間体（例えば、テトラヒドロイソキノリン）の構造を、上記に記載する。この方法の最初のステップは、３，４−ジヒドロイソキノリン中のイミン部分を還元し、テトラヒドロイソキノリンを生成するステップを含む。このイミン還元反応混合物は、典型的には、３，４−ジヒドロイソキノリン、不斉触媒および水素源を含有する。イミン還元反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を任意選択で含有する場合がある。

このイミン還元反応は、テトラヒドロイソキノリン中に他のキラル中心を形成させ、したがって、この反応は不斉環境において起こることが好ましい。様々な実施形態では、本発明の方法は、不斉触媒を使用して、イミン部分の還元のための不斉環境を実現する。不斉触媒は、金属または金属源とキラル配位子とを含む。金属または金属源は、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される。キラル配位子は、式６７０または６８０

の構造を有することができ、式中、Ｒ_６７１、Ｒ_６７２およびＲ_６７３は、独立に、アルキルまたはアリールあり、Ｒ_６８１は、アルキルまたはアリールである。

様々な好ましい実施形態では、キラル配位子は、６７０の構造を有する場合があり、式中、Ｒ_６７２およびＲ_６７３はフェニルであり、Ｒ_６７１はアリールである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ_６７１は、トリル、メシチルまたはナフチルの場合がある。様々な好ましい実施形態では、キラル配位子は、どのエナンチオマーが所望の生成物であるかによって、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンまたは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンの場合がある。他の実施形態では、キラル配位子は、６８０の構造を有する場合があり、式中、Ｒ_６８１は、トリル、メシチル、２，４，６−トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６８１は、ｐ−トリル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルの場合がある。

様々な好ましい実施形態では、不斉触媒は、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体を含むルテニウム源と、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンを含むキラル配位子とを含む。典型的には、約０．００５ｇ〜約０．０１５ｇの不斉触媒（出発物質の３，４−ジヒドロイソキノリン１ｇ当たり）が、イミン還元反応混合物中に存在する。

イミン還元反応の速度は、使用する不斉触媒（例えば、金属または金属源およびキラル配位子）の濃度に直接比例する。例えば、より多い量の不斉触媒を含有するイミン還元反応混合物は、より少ない量の不斉触媒を含有する反応混合物よりも反応時間は短い。

実施形態のいくつかでは、イミン還元のための水素源は、（アルコールおよびギ酸を含めた）プロトン性化合物を含む。好ましくは、水素源は、カルボン酸を含むプロトン性化合物である。特に、水素源は、ギ酸−トリエチルアミン共沸塩混合物を含み、好ましくはこの混合物は、約５：２のギ酸とトリエチルアミンとの比を有する。３，４−ジヒドロイソキノリンの１当量に対して、約３当量〜約３．５当量のトリエチルアミンおよび約７．５当量〜約８当量のギ酸を使用する。

様々な好ましい実施形態では、反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を含有することができる。典型的には、テトラフルオロホウ酸銀は、不斉触媒と同様の量で存在し、典型的には、イミン還元反応混合物中に存在する出発物質の３，４−ジヒドロイソキノリン１ｇ当たり約０．００５ｇ〜約０．０１５ｇの範囲のテトラフルオロホウ酸銀である。テトラフルオロホウ酸銀の添加は、反応速度を増加させる。例えば、テトラフルオロホウ酸銀の存在下では、還元の反応時間は、テトラフルオロホウ酸銀の非存在下での還元の反応時間より約３０％〜約５０％短い。

ギ酸およびトリエチルアミンを反応混合物に加えると、発熱が起こる。この発熱の後に、反応混合物を冷却し、３，４−ジヒドロイソキノリンおよび不斉触媒を加える。イミン還元は、約１０℃〜約４０℃、好ましくは、約２０℃〜約３０℃、さらに好ましくは、約２４℃〜約２６℃の温度で起こる。イミン還元反応混合物を、約４時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間反応させる。

イミン還元反応混合物は典型的には、非プロトン性極性溶媒を含む。この溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ハロゲン化炭素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびこれらの組合せから選択することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルを含む。

イミン還元が完了すると、生成物テトラヒドロイソキノリンが溶液から沈殿し、当技術分野において公知の方法によって単離することができる。例えば、生成物は、反応混合物を濾過し、引き続き固体生成物を溶媒で洗浄することによって回収することができる。

テトラヒドロイソキノリンのヘキサヒドロイソキノリンへのバーチ還元
本発明の方法の第２のステップは、ヘキサヒドロイソキノリン（式８００）を形成するテトラヒドロイソキノリン（式７００、７０１、７０２および７０３）のバーチ還元である。バーチ還元は一般に、還元剤を使用してもたらされる。したがって、バーチ還元反応混合物は、テトラヒドロイソキノリンおよび還元剤を含む。例示的還元剤は、アルカリ金属と、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せの少なくとも１つとを含む。好ましくは、バーチ還元のための還元剤は、リチウム金属および液体アンモニアを含む。別の実施形態では、還元剤は、リチウム金属、ナトリウム金属、カリウム金属またはカルシウム金属と、メチルアミンまたはエチルアミンとを含む。

バーチ還元反応混合物はまた典型的には、溶媒混合物を含む。この溶媒混合物は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アンモニアおよびこれらの組合せを含む。好ましくは、溶媒は、ＩＰＡ、ＴＨＦおよびアンモニアを含み、いくつかの実施形態では、ＩＰＡとＴＨＦと液体アンモニアとの比は、１対２対３である。使用する試薬によって、バーチ還元は、約−８０℃〜約１０℃の温度で起こる。液体アンモニアが試薬として使用される場合、還元は、約−８０℃〜約−３５℃で起こる。メチルアミンまたはエチルアミンが試薬として使用される場合、還元は、約−１０℃〜約１０℃の温度で起こる。バーチ還元反応混合物を、上記の温度で約１０分〜約４時間維持する。

典型的には、テトラヒドロイソキノリンを、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルアルコールなどの共溶媒中で懸濁させ、または溶解した。この混合物を−１０℃に冷却し、メチルアミンを加え、温度を−１０℃に維持した。リチウム金属を一部分ずつ充填し、十分なリチウム金属を充填した後、反応混合物を−１０℃でさらに３０分〜約２時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、次いで水に加え、生成物ヘキサヒドロイソキノリンを沈殿物として生成させた。

中間体の使用
上記の合成段階は、モルフィナンおよびその類似体の調製において重要である。モルフィナンの調製のための全体的な反応スキームは、その開示内容の全体が参照により組み込まれているＲｉｃｅへの米国特許第４，３６８，３２６号において開示されている。本発明の実施において対象とするモルフィナンおよびその類似体（すなわち、モルフィナンは、Ｎ−（Ｒ_１７）またはＮ^＋−（Ｒ_１７ａＲ_１７ｂ）のＸ基を含有する）は、オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、一般に式（２４）

に相当する化合物であり、式中、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）または（Ｚ）

に相当し、Ｒ_１１およびＲ_２２は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ_１４は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ_１７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドまたはベンジルであり、
Ｒ_１７ａおよびＲ_１７ｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはベンジルであり、
Ｒ_１８およびＲ_１９は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシまたはニトロであり、あるいはＲ_１８およびＲ_１９は、一緒になってケトを形成し、
Ｒ_３３は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ_６１は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ_６２およびＲ_６３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシまたはアリールであり、一緒になってケトを形成し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってケタール、ジチオケタールまたはモノケタールを形成し、
Ｒ_７１およびＲ_８１は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはハロであり、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｃ（Ｒ_１８）（Ｒ_１９）−、−Ｎ（Ｒ_１７）−または−Ｎ^＋（Ｒ_１７ａＲ_１７ｂ）−である。

特定の実施形態では、本発明によって生成した生成物および中間体は、式（２４）に相当するモルフィナン化合物の調製において有用であり、式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、Ｒ_１７は、上記のように定義される。

明確にするために、式（２４）のＡ_６、Ａ_７、Ａ_８およびＡ_１４に相当する式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）の炭素原子を、（どの炭素原子が各々相当するかを矢印で示すことによって）各々同定した。さらに、式（２４）の多環式環の結合点を示すために、くねった線を式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）に含めた。

種々の方法によって生成することのできる例示的モルフィナンには、例えば、ノルジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ_１１、Ｒ_１７およびＲ_２２は、水素であり、Ｒ_３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ_１４は水素であり、Ｒ_６２およびＲ_６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ_７１およびＲ_８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４１）に相当する）、ジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ_１１およびＲ_２２は、水素であり、Ｒ_１７はメチルであり、Ｒ_３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ_１４は水素であり、Ｒ_６２およびＲ_６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ_７１およびＲ_８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４２）に相当する）、ノルオキシモルホン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ_１１、Ｒ_１７およびＲ_２２は、水素であり、Ｒ_３３はヒドロキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ_１７）−であり、−Ａ_６−Ａ_７−Ａ_８−Ａ_１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ_１４はヒドロキシであり、Ｒ_６２およびＲ_６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ_７１およびＲ_８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４３）に相当する）、ならびにその塩、中間体および類似体が挙げられる。

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定義
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除くことによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ_１、Ｒ_１Ｏ−、Ｒ_１Ｒ_２Ｎ−またはＲ_１Ｓ−であり、Ｒ_１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ_２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を意味する。

「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、酸素結合（Ｏ）を介して結合している上記のようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義した通りである）を意味する。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に１〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖でよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。

「芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、任意選択で置換された単環式または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは６〜１４個の原子を環部分中に含有する単環式、二環式または三環式基である。「芳香族」という用語は、下記で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。

「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、環部分中に６〜１２個の炭素を含有する任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。

「ヘテロシクロ」または「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロシクロ基には、下記で説明するような複素環式芳香族化合物が挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、各環中に好ましくは５個または６個の原子を有する任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、もっぱら炭素および水素元素からなる有機化合物または基を説明する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらの部分にはまた、アルカリル、アルケナリルおよびアルキナリルなどの他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。

本明細書に記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含めた、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。

本発明を詳細に説明してきて、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が可能であることは明らかであろう。

本発明をさらに例示するために、下記の非限定的実施例を提供する。

（実施例１）
化合物６１１からの化合物７１１および化合物６１２からの化合物７１２の調製

不活性雰囲気下で５Ｌの乾燥した反応器に、アセトニトリル（１．４Ｌ、無水）を加えた。アセトニトリルに、トリエチルアミン（４５５．８ｇ、４．５モル）を導入した。反応フラスコを５℃に冷却した。９８％ギ酸（５４８．１、８．７５モル）を、温度を３０℃未満に維持しながら滴下で添加した。ギ酸を加えた後、形成された塩溶液を１時間脱気した。化合物６１０（４３４．５、１．３６モル）を全て一度に加え、続いて３．０ｇのジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体および３．０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンを加えた。化合物６１０を出発物質として使用する場合、さらなる１．０当量の９８％ギ酸を加え、Ｎａ塩をフェノールにｉｎｓｉｔｕで変換した。反応物は当初緑色となり、次いでゆっくりと黄色に変わった。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。固体を濾過し、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、続いて一晩乾燥（４０℃、３０Ｈｇ）させることによって、生成物である化合物７１１（４６０ｇ、９７．９％収率、９７．３％アッセイ（ａｓｓａｙ）、９９％ｅ．ｅ．（Ｒ））を単離した。典型的には、この反応の収率は９５％であり、鏡像体過剰率は９５％Ｒであった。この方法において、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンを（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンで置換した場合、化合物７１１のＳ−エナンチオマーが生成された。

鏡像異性的に高純度な化合物７１１を生成するために、反応物の一般比を維持しなくてはならない。例えば、約２当量のトリエチルアミンと５当量のギ酸の比が望ましい。したがって、一般に、約３．２〜３．３当量のトリエチルアミンと７．８〜７．９当量の９８％ギ酸の比を使用した。典型的には、約０．５重量％〜１．５重量％のＲｕ触媒およびキラル配位子を使用した。反応時間は、触媒および配位子添加に直接依存し、例えば、より低い触媒および配位子添加は、より長い反応時間をもたらす。

（実施例２）
化合物７１１からの化合物８１１の調製

５Ｌの乾燥した反応フラスコに、化合物７１１（３９２．５ｇ、１．１４モル）、イソプロピルアルコール（５００ｍＬ、無水）およびテトラヒドロフラン（１．０Ｌ、無水、阻害剤を含有しない）を加えた。得られたスラリーを、−６０℃に冷却した。無水アンモニア（約１．５Ｌ）をスラリーに凝縮した。温度を−６０℃に維持しながら混合物を３０分間撹拌した。次いで、リチウム金属（３０．２ｇ、４．３５モル）を、１時間の期間に亘って５分割して反応混合物に加えた。最後の添加の後、反応の色は青であった。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、無水メタノール（４００ｍＬ）を滴下で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温までゆっくりと温め（よく撹拌しながら約８時間）、過剰なアンモニアを蒸発させた。蒸留水（７５０ｍＬ）を混合物に加えた。３０分間撹拌した後、９．５〜１０のｐＨまで氷酢酸をゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、生成物である化合物８１１（３３０．１ｇ、９６％収率、９８．６％ｅ．ｅ．（Ｒ））を、固体を蒸留水（１．０Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥（３０Ｃ、３０Ｈｇ、４８時間）させた後、濾過によって単離した。

一般に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ−無水）と液体アンモニアとの溶媒比は、約１対２対３である。リチウム金属の活性によって、約１〜３０当量が使用される。電子移動（青色）が観察されるまでリチウム金属を加えた。

（実施例３）
化合物６１１からの化合物７１１の調製

トリエチルアミン（１グラムの化合物６１１当たり１．０６ｇ）およびアセトニトリル（１グラムの化合物６１１当たり６ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えた反応器に加えた。ギ酸（１グラムの化合物６１１当たり１．２ｇ）を、反応器に４分割して加え、発熱が起こった。添加の間、反応温度を８０℃未満に制御した。室温に冷却した後に、５当量のギ酸に対する２当量のトリエチルアミンの、アセトニトリル溶液が形成された。化合物６１１を加え、懸濁液が形成された。それを窒素で１５分間フラッシュし、下記のＲｕ触媒１１１（１グラムの化合物６１１当たり０．０１ｇ）を加えた。懸濁液を窒素で再び１５分間フラッシュし、室温で１０時間撹拌した。反応の終点をＨＰＬＣによって決定した（化合物７１１：６１１は、＞９９：１であった）。混合物が溶解するまで水（１グラムの化合物６１１当たり９ｍＬ）で希釈した。溶液に２８％水酸化アンモニウム（１グラムの化合物６１１当たり１．０ｍＬ）を加え、沈殿物を生じさせた。混合物のｐＨを、水酸化アンモニウム（２８％）で約９．３〜９．７にさらに調節した。このように得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を水（３×１グラムの化合物６１１当たり１．０ｍＬ）で洗浄し、真空（２０インチ）および流動窒素下で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として得た。収率は、８０％〜９５％の範囲であり、Ｒ：Ｓ比は９５：５（９０％ｅ．ｅ．）であった。

（実施例４）
化合物６１１からの化合物７１１の調製
表１は、化合物６１１の化合物７１１への触媒による不斉還元の結果を示す。反応は、０．５ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の触媒添加を使用して、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）または塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）中で室温において行った。過剰なギ酸−トリエチルアミン（５：２）を、還元試薬として使用した。同量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンと、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（触媒１１１）、ジクロロ（ベンゼン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（触媒１１２）またはジクロロ（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（触媒１１４）のいずれかとを合わせることによって触媒を調製した。不斉還元によって生じる収率およびエナンチオ選択性を、表１に一覧表示する。

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（実施例５）
化合物６１３からの化合物７１１の調製

表２における結果は、化合物６１３（化合物６１１の塩）は、過剰な塩基を伴う表１の反応条件を使用して化合物７１１に直接還元できることを示す。表２の反応を、アセトニトリル中で化合物６１１（１．６８ｍｍｏｌ）、５：２のギ酸−トリエチルアミン（１０．８ｍｍｏｌ）および１ｍｏｌ％Ｒｕ触媒１１１と共に行った。

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（実施例６）
化合物６１１からの化合物７１３の調製

トリエチルアミン（１グラムの化合物６１１当たり１．０６ｇ）およびアセトニトリル（１グラムの化合物６１１当たり６ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えた反応器に加えた。ギ酸（１グラムの化合物６１１当たり１．２ｇ）を、反応器に４分割して加えた。ギ酸を加える間、発熱の反応温度を、８０℃未満に制御した。反応混合物を室温に冷却し、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）のアセトニトリル溶液が形成された。化合物６１１を溶液に加え、懸濁液が形成された。窒素で１５分間フラッシュした後、Ｒｕ触媒１１１（１グラムの化合物６１１当たり０．０１ｇ）を加えた。懸濁液を再び窒素で１５分間フラッシュし、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、化合物７１３が形成された。化合物７１３は、窒素に結合したホルミル基を有する。溶液を氷冷の水酸化アンモニウム溶液（１グラムの化合物６１１当たり２０ｍＬ）中に注ぐことによって、化合物７１３を固体として単離した。

（実施例７）
化合物７１１からの化合物８１１の調製

反応器に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１グラムの化合物７１１当たり２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１グラムの化合物７１１当たり４．０ｍＬ）および化合物７１１（検出限界（ＬＯＤ）または＜０．２％水まで予備乾燥）を加えた。懸濁液を、乾燥氷浴中で撹拌しながら−５５℃に冷却した。液体アンモニア（１グラムの化合物７１１当たり１０ｍＬ）を、反応器内で−５５℃で濃縮した。反応混合物を−５５℃で冷却し、窒素で１５分間フラッシュした。ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）（１グラムの化合物７１１当たり０．３５ｇ）を加え、さらに１５分間撹拌した。リチウム（切断したもの、１グラムの化合物７１１当たり０．０７０ｇ）を３分割して混合物（１／３×０．０７０ｇ（各部分で１グラムの化合物７１１当たり））に加え、乾燥氷浴を使用することによって、および添加速度を制御することによって、反応混合物の温度を−４５〜−５５℃に維持した。全てのリチウムを加えるまで反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物の青色が３０分超続く場合は、反応は完了した。そうでない場合は、青色が３０分間続くまでさらなるリチウムを加えた。反応完了が決定された後に、メタノール（１グラムの化合物７１１当たり１．０ｇ）を加えた。反応混合物を−２８℃から２０℃に温め、アンモニアの大部分を除去し、次いで温度が２０℃に到達した後さらに１時間撹拌した。窒素を２０分間泡立てることによって水を脱気し、この脱気水（１グラムの化合物７１１当たり１０ｍＬ）を、窒素下で上記の混合物に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し（ｐＨ＝１２．４）、溶液が形成された。酢酸水溶液（１グラムの化合物７１１当たり０．９５ｍｌの酢酸、および１グラムの化合物７１１当たり１．９０ｍＬのＨ_２Ｏ）を加え、懸濁液（ｐＨ＝７．８）が形成された。懸濁液のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（１グラムの化合物７１１当たり約０．２５ｍＬ）で８．８〜９．２に調節した。懸濁液を１時間撹拌し、濾過した。反応器を水（１グラムの化合物７１１当たり３．０ｍＬ）で繰り返しすすぎ、次いで固体濾液を洗浄するためにこの水を使用した。固体を水（１グラムの化合物７１１当たり３．０ｍＬ）でさらに洗浄し、流動空気下で４時間乾燥させ、次いで真空下（２０インチ）で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として約９０％の収率で得た。

（実施例８）
化合物７１１からの化合物８１１および８１５の調製

より高い温度でバーチ還元を行うために、低い沸点の試薬であるアンモニアを、より高い沸点の試薬、例えば、メチルアミン、エチルアミンまたはエチレンジアミンと交換した。メチルアミンおよびエチルアミンの両方は、電子移動試薬として所望の生成物を−１０℃〜１０℃で得ることができることが見出された。Ｌｉ／ＮＨ_２Ｍｅ／ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨが化合物７１１の還元のために使用される場合、８０％収率の化合物８１１が固体として得られた。Ｌｉ／ＮＨ_２Ｅｔ／ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨが化合物７１１の還元のために使用される場合、化合物８１１は、５０％〜７０％の収率で形成された。還流させながらＬｉ／ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２／ＴＨＦ系中の化合物７１１の反応によって、望ましくない化合物８１５が形成された。

本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素があることを意味すると意図される。「含む」、「含めた」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素がある場合があることを意味する。

上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることがわかるであろう。

上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができるため、上記の説明に含有されている全ての事柄は、例示的なものとして解釈され、限定的な意味としては解釈されないことを意図している。

Claims

明細書中に記載の発明。