CN110683986B - （s）1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 - Google Patents

（s）1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的合成方法，所述合成方法的反应路线如下；所述合成方法包括如下步骤：1)将原料1以溶剂溶解，加入碱和催化剂；2)采用氢气进行气体置换形成氢气氛围，进行加压反应，得(S)1‑苯基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉2；其中，所述催化剂为BIAMH体系催化剂、D‑BIMAH体系催化剂或P‑BIMAH体系催化剂。

Description

（S）1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法。
背景技术
索菲那新是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，主要用于治疗尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。索菲那新的化学名为(3R)-1-氮杂二环[2，2，2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-1，4-二氢异奎啉-2-(1H)-羧酸酯，结构如下式(1)所示：
Figure BDA0002259595610000011
由如上结构式可以知道，索非那新包含两个手性中心，一个手性中心位于异喹啉(2)结构单元上，另一手性中心位于奎宁环醇结构单元。因此索非那新的合成方法通常是以(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式(2))与奎宁环醇(式 (3))为原料制备，其中(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉是制备索菲那新的重要中间体。
Figure BDA0002259595610000012
目前，(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成主要通过硼氢化物还原，再通过拆分剂，如酒石酸或生物拆分剂进行拆分获得。但是该方法不仅收率较低，而且产物光学纯度较差，需多次进行纯化。
发明内容
基于此，有必要提供一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法。该合成方法可以一步生成高手性纯度的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，同时产物易于分离纯化，且产物易于分离纯化，收率高。
一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
Figure BDA0002259595610000021
所述合成方法包括如下步骤：
1)将原料1以溶剂溶解，加入碱和催化剂；
2)采用氢气进行气体置换形成氢气氛围，进行加压反应，得(S)1-苯基 -1,2,3,4-四氢异喹啉2；
其中，所述催化剂为BIAMH体系催化剂、D-BIMAH体系催化剂或 P-BIMAH体系催化剂。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，该方法以1- 苯基-二氢喹啉作为反应原料，配合合适的催化剂进行氢化还原，在该氢化还原的过程中即可一步生成高手性纯度的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，同时产物易于分离纯化，产率高。
另外，上述合成方法反应条件温和，工艺稳定，反应操作简便安全，三废处理简单易行，环境友好，反应过程中使用的设备简单，原料易得，生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法作进一步详细的说明。
本发明的实施例提供一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
Figure BDA0002259595610000031
所述合成方法包括如下步骤：
1)将原料1以溶剂溶解，加入碱和催化剂；
2)采用氢气进行气体置换形成氢气氛围，进行加压反应，得(S)1-苯基 -1,2,3,4-四氢异喹啉2；
其中，所述催化剂为BIAMH体系催化剂、D-BIMAH体系催化剂或 P-BIMAH体系催化剂。
上述合成方法中，采用的BIAMH体系催化剂的结构通式为：
Figure BDA0002259595610000032
D-BIMAH体系催化剂的结构通式为：
Figure BDA0002259595610000033
P-BIMAH体系催化剂的结构通式为：
Figure BDA0002259595610000041
其中，R1为高分子聚合物。
作为优选地，步骤2)中，所述催化剂为P-BIMAH体系催化剂。以该类催化剂进行催化，能够提高产品的收率和手性纯度，同时该类催化剂易于回收、可循环利用，由此可降低生产成本。
在其中一个具体的实施例中，步骤2)中，所述加压反应为加压至压力为 1～100atm。作为优选地，所述加压反应为加压至压力为10～40atm，在该压力条件下，反应的效率较高，能够提高产品的收率和纯度，同时产品手性纯度也更高。更为优选地，所述加压反应为加压至压力为25～35atm。
在其中一个具体的实施例中，步骤2)中，所述加压反应过程中，保持温度为10～60℃。作为优选地，所述加压反应过程中，保持温度为25～35℃，在该温度条件下，反应的转化效率高，提高产品的收率和手性纯度。
在其中一个具体的实施例中，步骤1)中，所述的碱为叔丁醇钾、乙醇钾或乙醇钠。作为优选地，所述的碱为叔丁醇钾。采用叔丁醇钾作为碱，能够提高反应的手性转化率，产物的手性纯度高。
在其中一个具体的实施例中，步骤1)中，所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯或二氯甲烷。作为优选地，所述溶剂为乙醇，反应效率较高，同时环境友好。
在其中一个具体的实施例中，所述搅拌的时间为0.5～1h。
在其中一个具体的实施例中，在进行所述气体置换之前，所有步骤均在惰性气体保护下进行操作。更为具体地，所述惰性气体为氩气。
在其中一个具体的实施例中，步骤2)中，所述加压反应过程中，加压至所述压力后，随着反应的进行压力自然下降，至压力下降至维持不变时，停止反应。
在其中一个具体的实施例中，所述催化剂与原料1的重量比为1:100～10000，所述碱与原料1的重量比为1:4～10。
以下为具体的实施例，如无特别说明，实施例中采用的原料均为市售产品。
实施例中(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的通用合成路线如下：
Figure BDA0002259595610000051
实施例1
本实施例一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，步骤如下：
1)在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g原料反应物1-苯基- 二氢喹啉(1)，再加入1L乙醇对原料(1)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；
2)然后在氩气氛围下，从加料口加入0.5g催化剂(S)-diopRuCl2(R) -P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口；用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至30atm，关闭充气阀，在25～35℃搅拌反应；当压力下降至维持不变时，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率，当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
3)反应结束后，将体系抽滤，除去催化剂，滤液进行减压浓缩，抽滤，得到到95g(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉产品，收率95％，纯度99.5％，手性纯度99.7％。
实施例2
本实施例一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，步骤同实施例1，区别在于：采用的催化剂为(S)-diopRuCl2(R)-Me-BIMAH(BIAMH体系催化剂)。
具体步骤如下：
1)在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g原料反应物1-苯基- 二氢喹啉(1)，再加入1L乙醇对原料(1)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；
2)然后在氩气氛围下，从加料口加入0.5g催化剂(S)-diopRuCl2(R) -Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口；用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至30atm，关闭充气阀，在25-35℃搅拌反应；当压力下降至维持不变时，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率，当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
3)反应结束后，将体系抽滤，滤液进行减压浓缩，抽滤，得到93g(S)1- 苯基-1,2,3,4-四氢喹啉产品，收率93％，纯度99.1％，手性纯度99.5％。
实施例3
本实施例一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，步骤同实施例1，区别在于：采用的催化剂为(S)-diopRuCl2(R)-D-Me-BIMAH(D-BIAMH体系催化剂)。
具体步骤如下：
1)在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g原料反应物1-苯基- 二氢喹啉(1)，再加入1L乙醇对原料(1)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；
2)然后在氩气氛围下，从加料口加入0.5g催化剂(S)-diopRuCl2(R) -D-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口；用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至30atm，关闭充气阀，在25-35℃搅拌反应；当压力下降至维持不变时，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率，当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
3)反应结束后，将体系抽滤，滤液进行减压浓缩，抽滤，得到92g(S)1- 苯基-1,2,3,4-四氢喹啉产品，收率92％，纯度99％，手性纯度99.1％。
实施例4
本实施例一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，步骤同实施例1，区别在于：所述加压反应为通入氢气至40atm。
具体步骤如下：
1)在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g原料反应物1-苯基- 二氢喹啉(1)，再加入1L乙醇对原料(1)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；
2)然后在氩气氛围下，从加料口加入0.5g催化剂(S)-diopRuCl2(R) -P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口；用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至40atm，关闭充气阀，在25-35℃快速搅拌反应；当压力下降至维持不变时，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率，当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
3)反应结束后，将体系抽滤，除去催化剂，滤液进行减压浓缩，抽滤，得到93g(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉产品，收率93％，纯度99.8％，手性纯度99.3％。
实施例5
本实施例一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，步骤同实施例1，区别在于：所述加压反应过程中，在40～50℃快速搅拌反应。
具体步骤如下：
1)在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g原料反应物1-苯基- 二氢喹啉(1)，再加入1L乙醇对原料(1)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；
2)然后在氩气氛围下，从加料口加入0.5g催化剂(S)-diopRuCl2(R) -P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，最后加入12g叔丁醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口；用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至30atm，关闭充气阀，在40～50℃搅拌反应；当压力下降至维持不变时，视为反应停止，取样当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
3)反应结束后，将体系抽滤，除去催化剂，滤液进行减压浓缩，抽滤，得到94g(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉产品，收率94％，纯度99.6％，手性纯度99.4％。
实施例6
本实施例一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，步骤同实施例1，区别在于：所述的碱为乙醇钾。
具体步骤如下：
1)在5L高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入100g原料反应物1-苯基- 二氢喹啉(1)，再加入1L乙醇对原料(1)进行充分溶解，继续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕；
2)然后在氩气氛围下，从加料口加入0.5g催化剂(S)-diopRuCl2(R) -P-Me-BIMAH(购自中山奕安泰医药科技有限公司)，最后加入12g乙醇钾，加料完毕后，迅速关闭加料口；用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至30atm，关闭充气阀，在25～35℃快速搅拌反应；当压力下降至维持不变时，视为反应停止，取样送检液相分析确认转化率，当转化率大于99.5％时，视为反应结束。
3)反应结束后，将体系抽滤，除去催化剂，滤液进行减压浓缩，抽滤，得到95g(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉产品，收率95，纯度99.6％，手性纯度99.5％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应路线包括：
Figure FDA0002899449020000011
所述合成方法包括如下步骤：
1)将原料1以溶剂溶解，加入碱和催化剂；
2)采用氢气进行气体置换形成氢气氛围，进行加压反应，得(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉2；
其中，所述催化剂选自如下化合物中的一种：
Figure FDA0002899449020000012
2.根据权利要求1所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述催化剂为
Figure FDA0002899449020000013
3.根据权利要求1所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述加压反应为加压至压力为1～100atm进行反应。
4.根据权利要求3所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述加压反应为加压至压力为10～40atm进行反应。
5.根据权利要求1所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述加压反应过程中，保持温度为10～60℃。
6.根据权利要求5所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述加压反应过程中，保持温度为25～35℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的碱为叔丁醇钾、乙醇钾或乙醇钠。
8.根据权利要求7所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的碱为叔丁醇钾。
9.根据权利要求1-6任一项所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯或二氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为乙醇。
11.根据权利要求1-6任一项所述的(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，其特征在于，在进行所述气体置换之前，所述步骤均在惰性气体保护下进行操作。
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