CN114989168B - 一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法 - Google Patents

一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，可广泛应用于有机合成技术领域，其解决了现有制备方法不合理，存在原料价格昂贵、操作复杂、成本高、三废产量大、收率低、不适合工业化生产的技术问题，本发明的2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，是向反应容器内，分别投加四氢呋喃和吡啶‑2,3‑二甲腈，搅拌形成混合料液，再向所述混合料液中加入钌碳催化剂，持续通入氢气，在反应温度为90‑120℃，压力为4‑6Mpa的条件下，发生催化加氢反应，后减压蒸馏得到2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。

Description

一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，更具体地说，是涉及一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法。
背景技术
2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的合成，一般用喹啉酸为原料，脱水后，与苄胺发生加成反应，然后再经历脱水，吡啶环加氢，羰基还原，脱苄等一系列反应后，生成产物。此工艺路线，路线较长，且在羰基还原步骤中，使用性质活泼，价格昂贵的四氢铝锂，会导致本工艺的成本提升，同时有一定的安全性问题。有文献提出，用易操作的硼氢化钠/氯化锌体系、硼烷体系，替代易燃易爆且价格昂贵的氢化铝锂，或者用价格较便宜的酒石酸替代价格较贵的扁桃酸完成拆分等等，但总体路线过长，收率不高，且在此过程中，产生了较难处理的三废，环保压力大。
在专利US5770597A中，使用吡啶二羧酸为原料的工艺路线，进行酯化、羰基还原、氯代、对甲苯磺酰胺环合、溴化，加氢等方式，同样可以得到2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，但使用溴等难处理物质，环境不友好，同时也存在路线过长，所用试剂种类多的问题。在专利CN101830898A中，使用2,3-吡啶二羧酸酯化，还原，然后进行双烷基磺酰酯化，氨气关环，还原得到2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，也没有避开使用硼氢化钠等昂贵的还原剂。
在专利CN107286155A中，使用呋喃并[3,4-b]吡啶-5，7-二酮为原料，经过内酰胺化、羰基还原等步骤，可以合成出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的类似结构，但并没有绕开酰胺的还原步骤，使用四氢铝锂进行还原，先进性不足。
在专利CN104262225A中，使用酶法合成出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，但其合成路线长，且使用了昂贵的原料试剂，成本较高，而且在酶法合成中，使用大量的水，水的利用率较低。
在专利US20080221329A1中，同样可以合成制备出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，但原料2，3-二甲基吡啶不易得，且反应的活性不高，限制其在工业化中的应用。
在文献“（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷新路线设计及关键中间体的合成”（晋继增，重庆医科大学，2013年5月，第10-11页）中，以廉价的L-天门冬氨酸为原料，经过6步反应成功合成出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷结构，反应条件温和，操作简单，路线具有首创性，提供了新的合成思路，但收率不足，目前还不具备工业化生产条件。
发明内容
本发明就是为了解决上述背景技术的不足，提供了一种全新的合成路线，原料廉价易得、安全性高，成本低，反应条件温和，产物总收率显著提高、较高的经济效益、三废量显著降低的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法。
为此，本发明提供了一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，反应式为：
Figure 129079DEST_PATH_IMAGE001
优选的，具体包括如下步骤：
向反应容器内，分别投加四氢呋喃和吡啶-2,3-二甲腈，搅拌形成混合料液，再向所述混合料液中加入催化剂钌碳，持续通入氢气，在反应温度为90-120℃，压力为4-6Mpa的条件下，发生催化加氢反应，后减压蒸馏得到2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。
优选的，催化剂钌碳占吡啶-2,3-二甲腈质量的5%-10%。
优选的，加入催化剂钌碳后，需要对所述反应容器进行氮气置换操作。
优选的，催化加氢反应时间为8-12h。
优选的，反应结束后，需先在压力为3000-5000pa，温度为60℃的条件下减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂。
优选的，反应容器为高压釜。
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供了一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，为一种新的工艺合成路线，是以吡啶-2,3-二甲腈为原料，以钌碳为催化剂，催化加氢的作用下，氰基转化为亚胺结构，然后具有高电子云密度的N原子，进攻低电子云密度的C原子，连接后，离去一分子氨气，同时吡啶环加氢，生成目标产物2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明原料易得，生产工艺流程短；避免使用四氢铝锂、硼烷等危险试剂，并且降低氟硼酸盐等废盐的产生，工艺相对安全，环境友好，具有工业化推广价值。
（2）与现有技术相比，使用本发明的工艺路线，原料利用率高，产物成本低，反应总收率在92%以上。另外，通过本发明的制备方法制备2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷拆分得到莫西沙星小环，不仅工艺流程简单、路线短，而且用其制备的莫西沙星小环的总收率可提高至40%-45%，相对传统工艺路线制备莫西沙星小环的35%收率，总收率可提升5%以上，适用于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中实施例1制备的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的气相色谱法（GC）检测结果图；
图2为本发明中实施例13制备的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的GC检测结果图；
图3为本发明中2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的质谱图谱；
图4为本发明中莫西沙星小环的检测结果图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
实施例1
在1 L高压釜中，投加500.26g四氢呋喃，投加100.04g吡啶-2,3-二甲腈，混合搅拌，然后称量投加8.00g，5%钌碳催化剂（干基），关闭高压釜。使用0.5MPa氮气置换高压釜中空气三次，然后使用0.5MPa氢气置换一次高压釜中的氮气，继续加压氢气，至5MPa，并在反应过程中，维持此压力值，升温至105℃，开启搅拌进行反应10h，过程中，维持温度在104-106℃。反应结束后，反应釜降温至常温，释放出高压釜内的气体。开釜，将釜内物料，全部转料至蒸馏瓶中，在水泵抽真空，在压力为3000-5000Pa下，升温至60℃，减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，然后使用油泵抽真空，在压力为100-150Pa下，油浴加热至120℃，减压蒸馏出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产物，共计91.19g，利用GC检测产物纯度为99.56%，检测结果如图1所示，计算产物收率为92.85%。
实施例2
在1 L高压釜中，投加500.12g四氢呋喃，投加100.11g吡啶-2,3-二甲腈，混合搅拌，然后称量投加3.00g，5%钌碳催化剂（干基），关闭高压釜。使用氮气置换高压釜中空气三次，然后使用氢气置换一次高压釜中的氮气，继续加压氢气，至5Mpa，并在反应过程中，维持此压力值，升温至105℃，开启搅拌进行反应10h，过程中，维持温度在104-106℃。反应结束后，反应釜降温至常温，释放出高压釜内的气体。开釜，将釜内物料，全部转料至蒸馏瓶中，在水泵抽真空，在压力为3000-5000Pa下，升温至60℃，减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，然后使用油泵抽真空，在压力为100-150Pa下，油浴加热至120℃，减压蒸馏出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产物，共计89.06g，利用GC检测产物纯度为98.02%，计算产物收率为89.22%。
实施例3
在1 L高压釜中，投加500.08g四氢呋喃，投加100.14g吡啶-2,3-二甲腈，混合搅拌，然后称量投加8.01g，5%钌碳催化剂（干基），关闭高压釜。使用氮气置换高压釜中空气三次，然后使用氢气置换一次高压釜中的氮气，继续加压氢气，至5Mpa，并在反应过程中，维持此压力值，升温至80℃，开启搅拌进行反应10h，过程中，维持温度在79-81℃。反应结束后，反应釜降温至常温，释放出高压釜内的气体。开釜，将釜内物料，全部转料至蒸馏瓶中，在水泵抽真空，在压力为3000-5000Pa下，升温至60℃，减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，然后使用油泵抽真空，在压力为100-150Pa下，油浴加热至120℃，减压蒸馏出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产物，共计89.15g，利用GC检测产物纯度为97.21%，计算产物收率88.54%。
实施例4
在1 L高压釜中，投加500.23g四氢呋喃，投加100.16g吡啶-2,3-二甲腈，混合搅拌，然后称量投加8.01g，5%钌碳催化剂（干基），关闭高压釜。使用氮气置换高压釜中空气三次，然后使用氢气置换一次高压釜中的氮气，继续加压氢气，至3Mpa，并在反应过程中，维持此压力值，升温至105℃，开启搅拌进行反应10h，过程中，维持温度在104-106℃。反应结束后，反应釜降温至常温，释放出高压釜内的气体。开釜，将釜内物料，全部转料至蒸馏瓶中，在水泵抽真空，在压力为3000-5000Pa下，升温至60℃，减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，然后使用油泵抽真空，在压力为100-150Pa下，油浴加热至120℃，减压蒸馏出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产物，共计88.63g，利用GC检测产物纯度为96.35%，计算产物收率为87.23%。
实施例5
在1 L高压釜中，投加500.15g四氢呋喃，投加100.02g吡啶-2,3-二甲腈，混合搅拌，然后称量投加8.00g，5%钌碳催化剂（干基），关闭高压釜。使用氮气置换高压釜中空气三次，然后使用氢气置换一次高压釜中的氮气，继续加压氢气，至5Mpa，并在反应过程中，维持此压力值，升温至105℃，开启搅拌进行反应6h，过程中，维持温度在104-106℃。反应结束后，反应釜降温至常温，释放出高压釜内的气体。开釜，将釜内物料，全部转料至蒸馏瓶中，在水泵抽真空，在压力为3000-5000Pa下，升温至60℃，减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，然后使用油泵抽真空，在压力为100-150Pa下，油浴加热至120℃，减压蒸馏出2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产物，共计89.58g，利用GC检测产物纯度为97.65%，计算产物收率为89.48%。
下面对以上实施例中的实验数据与收率统计结果作进一步分析总结如下：
（1）对实施例1-实施例5实验数据参数与结果汇总如下，见表1：
表1实施例1-实施例5实验数据参数与结果汇总
Figure 524288DEST_PATH_IMAGE002
表1中，原料质量表示为吡啶-2,3-二甲腈的质量，钌碳表示为钌碳占吡啶-2,3-二甲腈的质量分数，产物质量表示为2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷质量。
由以上实施例1-实施例5的实验参数与结果汇总表中数据结果可知，①钌碳占吡啶-2,3-二甲腈的质量分数，②反应压力，③反应温度，④反应时间对反应的收率有一定的影响。其中，反应温度和反应压力对收率影响最大。
（2）实施例6-实施例13由于整体反应步骤以及反应参数与实施例1反应步骤以及反应参数相近似，只是参数改变，所以没有一一详述具体实验步骤，对实施例1和实施例6-实施例13实验数据参数与结果汇总如下，见表2：
表2 实施例1和实施例6-实施例13实验数据参数与结果汇总
Figure 338661DEST_PATH_IMAGE003
表2中，原料质量表示为吡啶-2,3-二甲腈的质量，钌碳表示为钌碳占吡啶-2,3-二甲腈的质量分数，产物质量表示为2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷质量。
由以上实施例1和实施例6-实施例13实验数据参数与结果汇总表中数据结果可知，①钌碳占吡啶-2,3-二甲腈的质量分数为5%-10%，②反应温度为90℃-120℃，③反应压力为4-6MPa，④反应时间为8-12h等范围内改变各个参数时，均可以实现本发明的高收率的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其中实施例13中的实验参数组合较优，其收率高达到93.61%，利用GC检测产物纯度为99.52%，检测结果如图2所示。
其中，实施例1-13中使用的原料吡啶-2,3-二甲腈，可以通过喹啉酸为原料，进行酯化，氨化再脱水方式进行制备（Bulletin des SocietesChimiquesBelges，89（3），205-231；1980）。
另外，实施例1-13制备方法制备的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，其质谱图谱如图3所示，纵坐标表示离子碎片强度。图中，43.1和84.1都是离子碎片的分子量，126.1为2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的分子量。
将本发明制备的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷经过拆分，可以得到莫西沙星小环（专利CN 1192440 A已经公开拆分方法：产物与纯的对映体酸反应，对应体酸包括羧酸或磺酸，如N-乙酰基-L-谷氨酸，N-苯甲酰基-L-丙氨酸，樟脑-10-磺酸等，得到非对映体盐的混合物，通过分级结晶，得到纯的对映体盐。然后用碱金属或碱金属氢氧化物，处理这些盐，可游离出纯的对映体胺）。
利用乙酰葡萄糖异硫氰酸酯（GITC）衍生法检测莫西沙星小环纯度，检测结果如图4所示（GITC衍生剂等物质的出峰已经进行了删峰处理），并计算莫西沙星小环的收率在40-45%（本收率计算不包含光学异构体的消旋，再拆分部分）。
综上所述，本发明提供了一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，为一种新的工艺合成路线，是以吡啶-2,3-二甲腈为原料，以钌碳为催化剂，催化加氢的作用下，氰基转化为亚胺结构，然后具有高电子云密度的N原子，进攻低电子云密度的C原子，连接后，离去一分子氨气，同时吡啶环加氢，生成目标产物2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明原料易得，生产工艺流程短；避免使用四氢铝锂，硼烷等危险试剂，以及其产生的三废，氟硼酸盐等废盐等物质，工艺相对安全，环境友好，并具有工业化推广价值。
与现有技术相比，使用本发明的工艺路线，原料利用率高，产物成本低，反应总收率在92%以上。另外，通过本发明的制备方法制备2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷拆分得到莫西沙星小环，不仅工艺流程简单、路线短，而且制备的莫西沙星小环的总收率提高至40%-45%，相对传统工艺路线制备莫西沙星小环的35%收率，总收率可提升5%以上，适用于工业化生产。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，其
包括以下步骤：
向反应容器内，分别投加四氢呋喃和吡啶-2,3-二甲腈，搅拌形成混合料液，再向所述混合料液中加入催化剂钌碳，持续通入氢气，在反应温度为90-120℃，压力为4-6Mpa的条件下，发生催化加氢反应，后减压蒸馏得到2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，反应式如下：
Figure 421074DEST_PATH_IMAGE001
2.根据权利要求1所述的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，催化剂钌碳占吡啶-2,3-二甲腈质量的5%-10%。
3.根据权利要求1所述的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，加入催化剂钌碳后，需要对所述反应容器进行氮气置换操作。
4.根据权利要求1所述的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，催化加氢反应时间为8-12h。
5.根据权利要求1所述的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，反应结束后，需先在压力为3000-5000pa，温度为60℃的条件下减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂。
6.根据权利要求1所述的2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其特征在于，反应容器为高压釜。
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