CN102399219A - 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法，它包括如下步骤：在反应容器中加入甲胺、2,3-吡啶二羧酸，回流反应至2,3-吡啶二羧酸反应完毕，后处理得到中间体A；将中间体A溶于醇，边搅拌边加入Pd-C，在3Mpa、65℃的高压釜中催化氢化至中间体A反应完毕，后处理得到中间体B；在反应容器中加入四氢呋喃，冰浴冷却至5℃以下，加入硼氢化钠和三氟化硼乙醚，且控制温度小于15℃，加入中间体B，回流反应至中间体B反应消失，后处理得到中间体C。本发明提供的盐酸莫西沙星中间体的制备方法操作简单，步骤少，收率高、易于实现工业化生产。

Description

一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，尤其涉及一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。盐酸莫西沙星剂型多，市场用量大，前景广阔。现在技术中，喹诺酮类抗生素的合成难点在于侧链，其中，莫西沙星的侧链合成工艺复杂，操作繁琐、步骤多，收率低。
发明内容
本发明正是为了克服上述不足，所要解决的技术问题是提供一种合成工艺简单，操
作容易、步骤少，收率高的盐酸莫西沙星中间体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
1、在反应容器中加入甲胺、2,3-吡啶二羧酸，回流反应至2,3-吡啶二羧酸反应完毕，后处理得到中间体A；
2、将中间体A溶于醇，边搅拌边加入Pd-C，在3Mpa、65℃的高压釜中催化氢化至中间体A反应完毕，后处理得到中间体B；
3、在反应容器中加入四氢呋喃，冰浴冷却至5℃以下，加入硼氢化钠和三氟化硼乙醚，且控制温度小于15℃，加入中间体B，回流反应至中间体B反应消失，后处理得到中间体C；
其中，中间体A为：吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮；
中间体B为：六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮；
中间体C为：2,8-二氮杂双环-[4,3,0]-壬烷；
反应式如下： 
Figure 583434DEST_PATH_IMAGE001
步骤1中所述的后处理的方法为：将反应物冷却至室温，倒入冰水混合物中，边搅拌边析出固体物，采用二氯甲烷萃取，将有机层洗涤、干燥、浓缩至干得黄色油状物中间体A。
步骤2中所述的后处理的方法为：滤除Pd-C，减压浓缩至干，得到油状物中间体B。
步骤3中所述的后处理的方法为：将反应物冷却至室温，加入至冰水混合物中，调节pH 值至1～3，搅拌1～2h，抽滤，调节滤液pH值至8～9，萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩至干得到黄色油状物中间体C。
所述醇为甲醇。
有益效果：本发明提供的盐酸莫西沙星中间体的制备方法操作简单，步骤少，收率高、易于实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在500ml三口烧瓶中加入200ml甲胺，边搅拌边加入80g2,3-吡啶二羧酸，加热慢慢溶清至回流反应48h，TLC检测2,3-吡啶二羧酸反应完毕，冷却至室温，慢慢倒入冰水中，边搅拌边有大量固体析出，采用二氯甲烷萃取3次，有机层用水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干得50g黄色油状物中间体A，收率为75%。
将50g中间体A溶于375ml甲醇中，搅拌，加入5%Pd-C 10g，于3Mpa、65℃的1L高压釜中催化氢化4h，TLC检测中间体A反应完毕，停止加热，滤除Pd-C，减压浓缩至干，得到45g油状物中间体B。
向1L三口瓶中加入THF0.45L，冰浴冷却至5℃，缓慢加入硼氢化钠23g，同时加入三氟化硼乙醚溶液67.5g，控制温度不超过15℃。然后缓慢加入45g中间体B，加热至回流反应24h，TLC检测中间体B反应完毕，降温至室温，缓慢加入0.3L冰水中，用浓盐酸调pH 至2，搅拌1h，抽滤，滤液用30% NaOH调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤１次，无水Na2SO4减干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干得到黄色油状物中间体C 36g，收率为98%。
实施例2
在1L三口烧瓶中加入550ml甲胺，边搅拌边加入220g2,3-吡啶二羧酸，加热慢慢溶清至回流反应50h，TLC检测2,3-吡啶二羧酸反应完毕，冷却至室温，慢慢倒入冰水中，边搅拌边有大量固体析出，采用二氯甲烷萃取3次，有机层用水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干得200g黄色油状物中间体A，收率为80%。
将200g中间体A溶于1500ml甲醇中，搅拌，加入5%Pd-C 40g，于3Mpa、65℃的1L高压釜中催化氢化6h，TLC检测中间体A反应完毕，停止加热，滤除Pd-C，减压浓缩至干，得到190g油状物中间体B。
向3L三口瓶中加入THF1.9L，冰浴冷却至5℃，缓慢加入硼氢化钠98g，同时加入三氟化硼乙醚溶液293g，控制温度不超过15℃。然后缓慢加入190g中间体B，加热至回流反应28h，TLC检测中间体B反应完毕，降温至室温，缓慢加入1.2L冰水中，用浓盐酸调pH 至2，搅拌1h，抽滤，滤液用30% NaOH调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤１次，无水Na2SO4减干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干得到黄色油状物中间体C 172g，收率为97%。
实施例3
在2L三口烧瓶中加入950ml甲胺，边搅拌边加入380g2,3-吡啶二羧酸，加热慢慢溶清至回流反应48h，TLC检测2,3-吡啶二羧酸反应完毕，冷却至室温，慢慢倒入冰水中，边搅拌边有大量固体析出，采用二氯甲烷萃取3次，有机层用水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干得362g黄色油状物中间体A，收率为82%。
将362g中间体A溶于2715ml甲醇中，搅拌，加入5%Pd-C 72g，于3Mpa、65℃的1L高压釜中催化氢化6h，TLC检测中间体A反应完毕，停止加热，滤除Pd-C，减压浓缩至干，得到350g油状物中间体B。
向5L三口瓶中加入THF3.5L，冰浴冷却至5℃，缓慢加入硼氢化钠180g，同时加入三氟化硼乙醚溶液540g，控制温度不超过15℃。然后缓慢加入350g中间体B，加热至回流反应28h，TLC检测中间体B反应完毕，降温至室温，缓慢加入2.4L冰水中，用浓盐酸调pH 至3，搅拌1h，抽滤，滤液用30% NaOH调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤１次，无水Na2SO4减干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干得到黄色油状物中间体C 320g，收率为95%。

Claims (5)

1.一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：
（1）在反应容器中加入甲胺、2,3-吡啶二羧酸，回流反应至2,3-吡啶二羧酸反应完毕，后处理得到中间体A；
（2）将中间体A溶于醇，边搅拌边加入Pd-C，在3Mpa、65℃的高压釜中催化氢化至中间体A反应完毕，后处理得到中间体B；
（3）在反应容器中加入四氢呋喃，冰浴冷却至5℃以下，加入硼氢化钠和三氟化硼乙醚，且控制温度小于15℃，加入中间体B，回流反应至中间体B反应消失，后处理得到中间体C；
其中，中间体A为：吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮；
中间体B为：六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮；
中间体C为：2,8-二氮杂双环-[4,3,0]-壬烷；
反应式如下：
                                                        
Figure 590440DEST_PATH_IMAGE001
                                                                                                                                                 。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的后处理的方法为：将反应物冷却至室温，倒入冰水混合物中，边搅拌边析出固体物，采用二氯甲烷萃取，将有机层洗涤、干燥、浓缩至干得黄色油状物中间体A。
3.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的后处理的方法为：滤除Pd-C，减压浓缩至干，得到油状物中间体B。
4.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的后处理的方法为：将反应物冷却至室温，加入至冰水混合物中，调节pH 值至1～3，搅拌1～2h，抽滤，调节滤液pH值至8～9，萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩至干得到黄色油状物中间体C。
5.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述醇为甲醇。
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