CN111057053B - 一种唑吡坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属制药领域，涉及了一种制备唑吡坦的方法，本方法采用马来酸酐和2‑氨基‑4‑甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应高收率制备唑吡坦；本方法的有益效果有：反应步骤短，工艺简单，仅四步反应获得目标产物唑吡坦，简化工艺流程；产品收率高；成本低，易于工业化：避免使用各种剧毒试剂，操作方便，工业化放大稳定。比较于现有技术，能减少对环境的污染。

Description

一种唑吡坦的制备方法
技术领域
本发明属制药领域，具体涉及一种制备唑吡坦的方法。本方法以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应制备唑吡坦。具有收率高，操作方便，成本低廉，且易于应用于工业化生产的优点。
背景技术
现有技术公开了唑吡坦是一种非苯二氮卓类的短效镇静催眠药，由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，1995年始正式进口进入我国。目前我国用药市场上常用的唑吡坦酒石酸盐，其商品名包括思诺思、乐坦、诺宾等。研究表明，唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，能够激活γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)；GABAA受体是一种配体门控型离子通道，激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用，与苯二氮卓类催眠药相比，唑吡坦具有更弱的抗焦虑、抗惊厥或肌肉松弛等作用，且没有肝肾功能、心血管疾病方面的不良影响，自上市以来，该唑吡坦受到了人们的广泛关注，成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。2010年，仅在美国的零售市场，赛诺菲便实现了9.5亿美元的销售额。
目前在公开的制备唑吡坦的技术路线中，大部分关于该种药物的合成工艺使用了剧毒品氰化钠或氰化钾和碘甲烷来实现咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的3位氰甲基化，例如，专利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180等。
U.S.Patent 6,407,240[P].2002.报道的方法中，其合成路线如下：
Figure BDA0001832267110000021
该方法合成路线长，收率低，多处使用剧毒试剂，如溴、碘甲烷、氰化钠等，部分反应条件难以放大。
ARKIVOC.2009Ⅱ,315-320.所报道的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001832267110000022
该工艺虽然进行改进，缩短了合成路线，但仍然使用了大量的碘甲烷和氰化钠，环境污染严重。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种原料制备简单，避免使用剧毒试剂以及操作简单的制备唑吡坦的方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的技术问题，提供一种唑吡坦的制备方法，本发明方法以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应制备唑吡坦；本方法采用的原料制备简单，避免使用到剧毒试剂，制备成本低，收率高，同时反应条件温和，操作简单，容易实现工业化。
具体的，本发明的一种唑吡坦的制备方法，其特征在于，按如下合成路线1，以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、卤化、偶联和酯胺交换反应合成唑吡坦，：
Figure BDA0001832267110000031
所述的R1为H、C1～C8的脂肪烷基、芳香基或苄基；
所述的卤素X为溴或氯；
本发明中：马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷、DMF中反应，其中马来酸酐的用量为1当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h，其中优选的溶剂是甲苯，优选的温度是25℃～35℃，优选的2-氨基-4-甲基吡啶当量是2.0当量，优选的反应时间是1～3h。
本发明中：6-甲基-2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸(Ⅱ)酯化、卤代生成类化合物(Ⅲ)过程中，酯化试剂为二氯亚砜或者三氯氧磷，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯甲醇等；卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷。
本发明中：6–甲基-2-(2–卤咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(Ⅲ)，Ni催化剂，K3PO4，对甲基苯硼酸在甲苯溶液中回流反应4～5h生成6–甲基-2-(2–(4-甲基)苯基咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(Ⅳ)。
本发明中：Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)、或NiCl2(PPh3)2，(注：NiCl2(dppf)指的是(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、NiCl2(dppp)指的是1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、NiCl2(dppe)指的是1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、NiCl2(PPh3)2指的是双(三苯基膦)氯化镍，下文将不再注释)，催化剂的用量是化合物(Ⅴ)的摩尔使用量的3mol％～5mol％；K3PO4的用量是化合物(Ⅲ)的0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量是化合物(Ⅲ)的1.5～5.0摩尔当量，其中Ni催化剂优选NiCl2(dppf)，催化剂用量优选4.0mol％，K3PO4的用量优选2.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量优选2.5摩尔当量。
本发明中：6–甲基-2-(2–(4-甲基)苯基咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(Ⅳ)在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成唑吡坦(Ⅰ)，上述溶液的浓度范围在0.5～10.0mol/L。
或，
按如下合成路线2，
以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、胺化、卤化和偶联反应合成唑吡坦，合成路线2如下：
Figure BDA0001832267110000041
其特征在于：其中卤素X为溴、氯；
其中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷、DMF中反应，马来酸酐的用量为1当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0当量，温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h，其中优选的溶剂是甲苯，优选的温度是25℃～35℃，优选的2-氨基-4-甲基吡啶当量是2.0当量，优选的反应时间是1～3h；
6–甲基-2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸(Ⅱ)在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物(Ⅴ)，上述溶液的浓度范围在0.5～10.0mol/L；
化合物(Ⅴ)生成化合物(Ⅵ)所使用的卤化试剂是三氯氧磷或者或者三溴氧磷；
化合物(Ⅴ)，Ni催化剂，K3PO4，对甲基苯硼酸在甲苯溶液中回流反应4～5h生成化合物(Ⅰ)；
所述Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)、或NiCl2(PPh3)2，催化剂的用量是化合物(Ⅴ)的摩尔使用量的3mol％～5mol％；K3PO4的用量是化合物(Ⅲ)的0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量是化合物(Ⅲ)的1.5～5.0摩尔当量，其中Ni催化剂优选NiCl2(dppf)，催化剂用量优选4.0mol％，K3PO4的用量优选2.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量优选2.5摩尔当量。
或，按如下合成路线3，
以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、卤化、胺化、偶联反应合成唑吡坦，
Figure BDA0001832267110000051
所述的R为C1～C8的脂肪烷基、芳香基或苄基；
所述的卤素X为溴或氯；
其中：马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷、DMF中反应，其中马来酸酐的用量为1当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0当量。温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h，其中优选的溶剂是甲苯，优选的温度是25℃～35℃，优选的2-氨基-4-甲基吡啶当量是2.0当量，优选的反应时间是1～3h；
6-甲基-2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸(Ⅱ)酯化、卤代生成6–甲基-2-(2–卤咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(Ⅲ)过程中，酯化试剂为二氯亚砜或者三氯氧磷，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯甲醇等；卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷；
6–甲基-2-(2–卤咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(Ⅲ)在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物(Ⅶ)，上述溶液的浓度范围在0.5～10.0mol/L；
化合物(Ⅶ)，Ni催化剂，K3PO4，对甲基苯硼酸在甲苯溶液中回流反应4～5h生成化合物(Ⅰ)；
所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)、或NiCl2(PPh3)2，催化剂的用量是化合物(Ⅴ)的摩尔使用量的3mol％～5mol％；K3PO4的用量是化合物(Ⅲ)的0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量是化合物(Ⅲ)的1.5～5.0摩尔当量，其中Ni催化剂优选NiCl2(dppf)，催化剂用量优选4.0mol％，K3PO4的用量优选2.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量优选2.5摩尔当量。
本发明提供了一种唑吡坦的制备方法，采用马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、氯化、偶联和酯胺交换等一系列反应高收率制备唑吡坦；本方法的有益效果有：反应步骤短，工艺简单，仅四步反应获得目标产物唑吡坦，简化工艺流程；产品收率高；成本低，易于工业化：避免使用各种剧毒试剂，操作方便，工业化放大稳定。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1化合物(Ⅱ)的合成
将19.6g的马来酸酐和21.6g的2-氨基-4-甲基吡啶分别溶解于200mL和400mL的甲苯中，常温下将马来酸酐的甲苯溶液缓慢滴入2-氨基-4-甲基吡啶的甲苯溶液中，35℃反应2h，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，将滤饼快速转入单口瓶中，加入400mL甲醇回流反应1h，冷却静置，过滤，烘干得到白色固体21.8g，结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 207(M+H)+；
化合物6–甲基-2-(2–氯咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸甲酯的合成
将21.8g的化合物(Ⅱ)溶于220mL的甲醇，冰浴搅拌0.5h后，低温下缓慢滴加15mL的SOCl2，0.5h滴完，继续保温反应1h后，常温反应直到反应液澄清透明；旋干反应液，加入80mL的POCl3，回流反应4h，蒸干POCl3，用Na2CO3饱和溶液调节pH大于7，乙酸乙酯萃取(150mL*3)，加入MgSO4干燥0.5h，旋干溶剂，得棕色固体22.8g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z239(M+H)+；
化合物6–甲基-2-(2–对甲苯基咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸甲酯的合成
在二口瓶中加入上一步所得22.8g的产物、3.4g的NiCl2dppf、干燥处理的42.5g的K3PO4、35g的对甲基苯硼酸以及300mL的无水甲苯，抽真空氩气保护，回流反应4h后，加入等体积的Na2CO3饱和溶液，乙酸乙酯萃取(150mL*3)，加入MgSO4干燥0.5h，旋干溶剂；加入250mL的36％HCl溶液，50℃反应5h后旋干溶剂，加入大量丙酮析出固体，过滤烘干，得到白色固体20.7g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 295(M+H)+；
化合物(Ⅰ)的合成
向上一步得到的20.7g的产物中加入250mL的二甲胺的甲醇溶液，40℃反应5h，逐渐析出固体，过滤烘干，得到淡黄色固体12.9g。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,3H),6.66(d,J＝4.3Hz,1H),4.11(s,2H),2.92(s,3H),2.84(s,3H),2.40(s,6H).ESI-MS:m/z 308(M+H)+。
实施例2化合物(Ⅱ)的合成
将19.6g的马来酸酐和21.6g的2-氨基-4-甲基吡啶分别溶解于200mL和400mL的甲苯中，常温下将马来酸酐的甲苯溶液缓慢滴入2-氨基-4-甲基吡啶的甲苯溶液中，35℃反应2h，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，将滤饼快速转入单口瓶中，加入400mL甲醇回流反应1h，冷却静置，过滤，烘干得到白色固体21.8g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 207(M+H)+；
化合物(Ⅴ)的合成
向21.8g的化合物(Ⅱ)中加入300mL的二甲胺的甲醇溶液，40℃反应5h，逐渐析出固体，过滤烘干，得到白色固体17.5g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 234(M+H)+；
化合物6–甲基-2-(2–氯咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸二甲胺的合成
向17.5g的化合物(Ⅴ)中加入60ml的POCl3，回流反应4h，蒸干POCl3，用Na2CO3饱和溶液调节pH大于7，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，加入MgSO4干燥0.5h，旋干溶剂，得棕色固体15.1g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 252(M+H)+；
化合物(Ⅰ)的合成
在二口瓶中加入上一步所得15.1g的产物、2.1g的NiCl2dppf、干燥处理的25.6g的K3PO4、24.5g的对甲基苯硼酸以及250mL的无水甲苯，抽真空氩气保护，回流反应4h后，加入等体积的Na2CO3饱和溶液，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，加入MgSO4干燥0.5h，旋干溶剂，过滤烘干，得到淡黄色固体12.2g。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,3H),6.66(d,J＝4.3Hz,1H),4.11(s,2H),2.92(s,3H),2.84(s,3H),2.40(s,6H).ESI-MS:m/z 308(M+H)+。
实施例3化合物(Ⅱ)的合成
将19.6g的马来酸酐和21.6g的2-氨基-4-甲基吡啶分别溶解于200mL和400mL的甲苯中，常温下将马来酸酐的甲苯溶液缓慢滴入2-氨基-4-甲基吡啶的甲苯溶液中，35℃反应2h，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，将滤饼快速转入单口瓶中，加入400mL甲醇回流反应1h，冷却静置，过滤，烘干得到白色固体21.8g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 207(M+H)+；
化合物6-甲基-2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸甲酯的合成
将21.8g的化合物(Ⅱ)溶于220mL的甲醇，冰浴搅拌0.5h后，低温下缓慢滴加15mL的SOCl2，0.5h滴完，继续保温反应1h后，常温反应直到反应液澄清透明；旋干反应液，加入80mL的POCl3，回流反应4h，蒸干POCl3，用Na2CO3饱和溶液调节pH大于7，乙酸乙酯萃取(150mL*3)，加入MgSO4干燥0.5h，旋干溶剂，得棕色固体22.8g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z239(M+H)+；
化合物6-甲基-2-(2-氯咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸二甲胺的合成
向上一步得到的22.8g的产物中加入300mL的二甲胺的甲醇溶液，40℃反应5h，逐渐析出固体，过滤烘干，得到淡黄色固体19.8g。结构鉴定数据：ESI-MS:m/z 252(M+H)+；
化合物(Ⅰ)的合成
在二口瓶中加入上一步所得22.8g的产物、3.1g的NiCl2dppf、干燥处理的38.3g的K3PO4、36.7g的对甲基苯硼酸以及300mL的无水甲苯，抽真空氩气保护，回流反应4h后，加入等体积的Na2CO3饱和溶液，乙酸乙酯萃取(150mL*3)，加入MgSO4干燥0.5h，旋干溶剂，过滤烘干，得到淡黄色固体20.8g。结构鉴定数据：1H NMR(400MHz,CDCL3)δ8.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,3H),6.66(d,J＝4.3Hz,1H),4.11(s,2H),2.92(s,3H),2.84(s,3H),2.40(s,6H).ESI-MS:m/z 308(M+H)+。

Claims (16)

1.一种唑吡坦的制备方法，其特征在于，按如下合成路线1，以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、卤化、偶联和酯胺交换反应合成唑吡坦：
Figure FDA0003619871440000011
在合成路线1中，所述的R1为H、C1～C8的脂肪烷基、C6～C10的芳香基或苄基；所述的卤素X为溴或氯；
在合成路线1中，所述的环合反应是指马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷或者DMF中反应生成化合物II，其中马来酸酐的用量为1摩尔当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0摩尔当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h；
在合成路线1中，所述的酯化和卤化反应是指化合物II在酯化试剂和卤化试剂作用下转化为化合物III，所述的酯化试剂为二氯亚砜或者三氯氧磷，其所用反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或苯甲醇；所述卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷；
在合成路线1中，所述的偶联反应是指在Ni催化剂和K3PO4存在下，化合物III与对甲基苯硼酸发生偶联反应而转化为化合物IV，所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)、或NiCl2(PPh3)2，催化剂的用量相对于化合物III的摩尔当量为3.0mol％～5.0mol％；K3PO4的用量相对于化合物III为0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量相对于化合物(III)为1.5～5.0摩尔当量；
在合成路线1中，所述的酯胺交换反应是指化合物IV在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物I(唑吡坦)；
或者按如下合成路线2，以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合，胺化，卤化和偶联反应合成唑吡坦：
在合成路线2中，其中卤素X为溴、氯；
在合成路线2中，所述的环合反应是指马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷或者DMF中反应生成化合物II，其中马来酸酐的用量为1摩尔当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0摩尔当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h；
在合成路线2中，所述的胺化反应是指化合物II在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物V；
在合成路线2中，所述的卤化反应是指化合物V在卤化试剂作用下转化为化合物VI，所述卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷；
在合成路线2中，所述的偶联反应是指在Ni催化剂和K3PO4存在下，化合物VI与对甲基苯硼酸发生偶联反应而转化为化合物I，所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)、或NiCl2(PPh3)2，催化剂的用量相对于化合物VI的摩尔当量为3.0mol％～5.0mol％；K3PO4的用量相对于化合物VI为0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量相对于化合物VI为1.5～5.0摩尔当量；
Figure FDA0003619871440000021
或者按如下合成路线3，以马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过环合、酯化、卤化、胺化、偶联反应合成唑吡坦：
在合成路线3中，所述的R1为H、C1～C8的脂肪烷基、C6～C10的芳香基或苄基；所述的卤素X为溴或氯；
在合成路线3中，所述的环合反应是指马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷或者DMF中反应生成化合物II，其中马来酸酐的用量为1摩尔当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0摩尔当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h；
在合成路线3中，所述的酯化和卤化反应是指化合物II在酯化试剂和卤化试剂作用下转化为化合物III，所述的酯化试剂为二氯亚砜或者三氯氧磷，其所用反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或苯甲醇；所述卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷；
在合成路线3中，所述的胺化反应是指化合物III在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物VII；
在合成路线3中，所述的偶联反应是指在Ni催化剂和K3PO4存在下，化合物VII与对甲基苯硼酸发生偶联反应而转化为化合物I，所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)、或NiCl2(PPh3)2，催化剂的用量相对于化合物VII的摩尔当量为3.0mol％～5.0mol％；K3PO4的用量相对于化合物VII为0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量相对于化合物VII为1.5～5.0摩尔当量；
Figure FDA0003619871440000031
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线1中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷或者DMF中反应，其中马来酸酐的用量为1摩尔当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0摩尔当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，合成路线1中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯中进行，反应温度是25℃～35℃，2-氨基-4-甲基吡啶的用量是马来酸酐的2.0摩尔当量，反应时间是1～3h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线1中，6-甲基-2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸(Ⅱ)酯化、卤代生成化合物(III)过程中，酯化试剂为二氯亚砜或者三氯氧磷，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或苯甲醇；卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线1中，在Ni催化剂和K3PO4存在下，6–甲基-2-(2–卤咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(III)与对甲基苯硼酸发生偶联反应而转化为化合物(IV)，所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)或NiCl2(PPh3)2，所述的NiCl2(dppf)是(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，NiCl2(dppp)是1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，NiCl2(dppe)是1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍，NiCl2(PPh3)2是双(三苯基膦)氯化镍；催化剂的用量相对于化合物(III)的摩尔当量为3.0mol％～5.0mol％；K3PO4的用量相对于化合物III为0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量相对于化合物(III)为1.5～5.0摩尔当量；反应在甲苯溶液中回流反应4～5h生成化合物化合物(IV)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线1中，6–甲基-2-(2–(4-甲基)苯基咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(Ⅳ)在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成唑吡坦(I)，上述溶液的浓度范围在0.5～10.0mol/L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线2中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷或者DMF中反应，其中马来酸酐的用量为1摩尔当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0摩尔当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，合成路线2中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶反应在甲苯中进行，反应温度是25℃～35℃，2-氨基-4-甲基吡啶的用量是马来酸酐的2.0摩尔当量，反应时间优选的是1～3。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线2中，6–甲基-2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸(Ⅱ)在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物(Ⅴ)，上述溶液的浓度范围在0.5～10.0mol/L。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线2中，化合物(Ⅴ)生成化合物(Ⅵ)所使用的卤化试剂是三氯氧磷或者三溴氧磷。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线2中，在Ni催化剂和K3PO4存在下，化合物(VI)与对甲基苯硼酸发生偶联反应而转化为化合物(I)，所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)或NiCl2(PPh3)2，所述的NiCl2(dppf)是(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，NiCl2(dppp)是1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，NiCl2(dppe)是1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍，NiCl2(PPh3)2是双(三苯基膦)氯化镍；催化剂的用量相对于化合物(VI)的摩尔当量为3.0mol％～5.0mol％；K3PO4的用量相对于化合物III为0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量相对于化合物(VI)为1.5～5.0摩尔当量；反应在甲苯溶液中回流反应4～5h生成化合物化合物(I)。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线3中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二恶烷、二氯甲烷或者DMF中反应，其中马来酸酐的用量为1摩尔当量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相对于马来酸酐为0.5～10.0摩尔当量；温度范围在25℃～50℃，反应时间在0.5～5h。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，合成路线3中，马来酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶的反应溶剂是甲苯，温度是25℃～35℃，2-氨基-4-甲基吡啶当量是2.0摩尔当量，反应时间是1～3h。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线3中，6-甲基-2-氧代-(2,3-二氢咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸(Ⅱ)酯化、卤代生成6–甲基-2-(2–卤咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(III)过程中，酯化试剂为二氯亚砜或者三氯氧磷，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或苯甲醇；卤化试剂为三氯氧磷或者三溴氧磷。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线3中，6–甲基-2-(2–卤咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸酯类化合物(III)在二甲胺的甲醇溶液或者二甲胺的乙醇溶液中反应生成化合物(Ⅶ)，上述溶液的浓度范围在0.5～10.0mol/L。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线3中，在Ni催化剂和K3PO4存在下，化合物(Ⅶ)与对甲基苯硼酸发生偶联反应而转化为化合物(I)，所述的Ni催化剂为NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppe)或NiCl2(PPh3)2，所述的NiCl2(dppf)是(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，NiCl2(dppp)是1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，NiCl2(dppe)是1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍，NiCl2(PPh3)2是双(三苯基膦)氯化镍；催化剂的用量相对于化合物(Ⅶ)的摩尔当量为3.0mol％～5.0mol％；K3PO4的用量相对于化合物Ⅶ为0.5～5.0摩尔当量，对甲基苯硼酸的用量相对于化合物(Ⅶ)为1.5～5.0摩尔当量；反应在甲苯溶液中回流反应4～5h生成化合物化合物(I)。
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