CN102746294A - (s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备新方法，包括：2，3-吡啶二甲酸衍生物与氨基化物缩合生成2，3-吡啶二甲酰亚胺；经保护和氢化还原后制成8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；在硼氢化物还原体系中还原后得到8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，经光活性有机酸拆分，脱除8位保护基后得到最终产品；或2，3-吡啶二甲酰亚胺直接氢化还原得到7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，在硼氢化物还原体系中直接还原为2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷经光活性有机酸拆分直接得到产品。本发明方法反应路线简单，原料价廉易得，反应条件温和易控制，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的新方法，所述化合物是用于构造具有抗菌功效的喹诺酮和萘啶衍生物(如莫西沙星)的有价值的中间体。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin，1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸)是第四代氟喹诺酮类抗菌药物，它具有广谱抗菌作用，已用作人类和动物的化学治疗剂，能有效的治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它由结构式为(I)的化合物(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷与结构式为(II)的化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸两部分合成。
关于化合物(I)(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的合成主要有如下的合成方法：
欧洲专利EP550903和EP0350733B1公开了如下方法：以2，3-吡啶二甲酸为起始原料，在醋酐中脱水，用苄胺氨解，在醋酐中环合，用钯碳催化还原，生成6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮；用四氢铝锂对羰基还原得到8-苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，用(D)-酒石酸作拆分试剂，拆分后经脱苄基得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，该方法可用如下反应式表示。
上述路线中采用四氢铝锂作为酰胺键转化为胺基的还原剂，在工业化生产时将出现操作困难，反应难以控制，后处理繁琐，污染严重等一系列实际困难，中国专利CN101591336A对其进行了改进，采用金属硼氢化物/三氟化硼还原体系对酰胺基进行还原，降低了生产成本，提高了操作的安全性，反应式如下：
德国专利DE4208792公开了如下方法：以N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯二羧酸亚胺为起始原料，经过Diels-Alder反应环合，脱二甲胺后得到6-苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮，后续反应及处理方式与专利EP550903相同，反应式如下：
美国专利US5770597公开了如下方法：在无水氯化氢的催化下，2，3-吡啶二甲酸与甲醇反应得到2，3-吡啶二甲酸二甲酯，经四氢铝锂还原后得到2，3-吡啶二羟甲基吡啶，与氯化亚砜反应得到2，3-二氯甲基吡啶，经与对甲基苯磺酰胺缩合，在溴化氢作用下脱除对甲苯磺酰基，然后氢化还原吡啶环得到2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，经拆分后得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，反应式如下：
在该工艺中，由于还原酯基用到价格昂贵且操作困难的四氢铝锂和N-保护基的脱除反应的操作条件也较为苛刻；中国专利CN101657448A对上述专利进行了改进，将6-取代磺酰基-6，7-二氢-5H吡咯并【3，4-b】吡啶先期氢化还原得到6-取代磺酰基-八氢吡咯并【3，4-b】吡啶，经拆分后再用氢溴酸/丙酸/苯酚裂解6-取代磺酰基-八氢吡咯并【3，4-b】吡啶的N-S键，碱化后得到目标化合物，反应式如下：
中国专利CN101514201A对该路线也进行了进一步的改进和简化，以硼氢化钠-氯化钙还原体系对2，3-吡啶二甲酸二甲酯进行还原得到2，3-吡啶二甲醇，氯化后得到2，3二氯甲基吡啶，与苄胺缩合得到6-苄基-6，7-二氢-5H吡咯并【3，4-b】吡啶，经氢化还原分子中吡啶环，拆分，脱苄得到目标化合物，反应式如下：
中国专利CN101830898A对上述路线进行了进一步的优化，将2，3-二羟甲基吡啶转化为反应活性更强的磺酸酯，通氨气环化，得到6，7-二氢-5H-吡咯并【3，4-b】吡啶，再经氢化还原得到八氢-1H-吡咯并【3，4-b】吡啶，拆分后得到目标化合物(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，反应式如下：
发明内容
深入研究上述各路线的优缺点后，本发明成功的开发出一条简便易行，经济可靠的(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的合成新方法，反应式如下：
本发明方法包括如下几个步骤：
1、一种(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备方法，包括下列步骤：
(a)在脱水性溶剂中，2，3-吡啶二羧酸衍生物如2，3-吡啶二甲酸或2，3-吡啶二甲酸酐与氨基化物缩合生成2，3-吡啶二甲酰亚胺；
(B)2，3-吡啶二甲酰亚胺制成8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
(d)8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷经氢化铝锂或硼氢化钠-复合还原体系还原8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
(e)8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷经光活性有机酸拆分，脱除8位保护基 后得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
所述步骤(B)2，3-吡啶二甲酰亚胺制成8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷步骤包括下述两种情况的步骤：
(b)2，3-吡啶二甲酰亚胺与氨基保护试剂作用后得到6-保护吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮，经氢化还原后得到8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
(c)将2，3-吡啶二甲酰亚胺氢化还原成7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，再与氨基保护试剂缩合得到8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
进一步来说：所述步骤(a)中所述的脱水溶剂为有机酸酐；氨基化物为有机酸的酰胺或含铵根的无机铵盐；所述的2，3吡啶二甲酸衍生物为2，3吡啶二甲酸、2，3-吡啶二甲酸酐、吡啶二甲酸二烷基酯；
所述的保护基为苄基，取代苄基，烷氧基羰基，烷基酰基，，烷基或芳基磺酰基；所述的N-保护反应的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，乙腈，乙二醇二甲醚，甲醇，乙醇及它们中任意两种或多种的的混合物；
步骤(b)和(c)中所述的氢化反应所用的溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，水中的任意一种或多种；
所述的氢化反应的催化剂选自由催化剂载体负载的5％或10％的钯，铂，铑或它们的混合物。
更进一步的，所述有机酸酐为乙酸酐，甲乙酸酐，丙酸酐；所述有机酸的酰胺为甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺；所述含铵根的无机铵盐为醋酸铵，碳酸铵；
所述的2，3吡啶二甲酸或2，3-吡啶二甲酸酐，氨基化物及脱水溶剂的摩尔比为1∶1-10∶2-100；
所述的苄基，取代苄基为对甲氧基苄基、对氯苄基、对硝基苄基；烷氧基羰基为甲氧基羰基，乙氧基羰基；烷基酰基为甲酰基，乙酰基；烷基或芳基磺酰基为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基。
所述的N-保护反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺与乙二醇二甲醚体积比为1-50∶1混合物，最优体积比为1∶1的混合物；甲醇和乙醇体积比为1-50∶1的混合物；乙腈和乙二醇二甲醚的1-50∶1混合物，最优体积比为1∶1的混合物；体积比为10∶1的N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的混合物。
所述的氢化反应所用的溶剂为四氢呋喃和水的体积比为1∶1的混合物；体积比为1∶1的水和乙醇的混合物；体积比为2∶1的甲醇和水的混合物；
所述催化剂载体为活性碳，氧化铝，二氧化钛。
再进一步的，所述有机酸酐为乙酸酐；
所述催化剂为重量比为1-50∶1的氧化铝负载的5％的钯和5％的铂的混合物；重量比为1-30∶1的二氧化钛负载的10％的钯和5％的铑的混合物；重量比为1-20∶1的活性炭负载的10％的钯和10％的铂的混合物。
所述的硼氢化钠-复合还原体系为硼氢化钠-碘甲烷体系，硼氢化钠-三氟化硼还原体系，硼氢化钠-吡啶还原体系，硼氢化钠-乙酸还原体系，硼氢化钠-碘还原体系，硼氢化钠-硫酸还原体系或它们的混合物；硼氢化钠-乙酸与硼氢化锌混合物的还原体系，硼氢化钠-乙酸与硼氢化钠-硫酸混合的还原体系；所述的还原反应的溶剂为醚类溶剂或烃类溶剂；
所述的硼氢化钠-复合还原体系为如硼氢化钠-碘和吡啶的混合物还原体系；
所述的还原反应的溶剂中醚类溶剂为乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚或它们的混合物；烃类溶剂为正己烷，正庚烷，环己烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯或它们的混合物；
所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚与四氢呋喃的混合物，2-甲基四氢呋喃与乙二醇二甲醚，异丙醚与甲基叔丁基醚的混合物；所述烃类溶剂体积比为1-20∶1的如正己烷与石油醚的混合物；体积比为1-50∶1的环己烷与苯的混合物；体积比为1-10∶1的甲苯与二甲苯的混合物。
所述拆分剂为对映异构纯的有机羧酸和磺酸，步骤(e)中所述拆分剂与8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷之间的摩尔比为1.0∶1.0-1.5范围内拆分所用的溶剂可选自醇、丙酮、水、乙腈、四氢呋喃、或由以上所列溶剂组成的溶剂混合物。
步骤(e)中所述拆分剂所述有机羧酸为(D)-扁桃酸、(D)-酒石酸、(D)-苹果酸、O，O-二苯甲酰基-酒石酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸；对映异构纯的磺酸如樟脑-3磺酸、顺樟脑酸、(D)-樟脑-10-磺酸；优选(D)-扁桃酸和(D)-苹果酸及(D)-酒石酸；
步骤(c)中所述拆分剂与8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷之间的摩尔比为1.0∶1.25；拆分所用的溶剂为醇或水/醇混合物；在形成盐的方法中，温度在20-100摄氏度范围内，过滤收集所分离的对应异构晶体的温度在0-20摄氏度范围内。
所述拆分所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇；醇或水/醇混合物的体积与拆分剂的重量比在10-100∶1的范围内。
所述拆分所用溶剂为乙醇、甲醇，80-95％乙醇和80-95％甲醇；醇或水/醇混合物的体积与拆分剂的重量比在20-30∶1的范围内；在形成盐的方法中，温度在50-80摄氏度范围内。
氢化反应的温度在50-150℃，优选50-100℃。
过滤收集所分离的对应异构晶体的温度在0-20℃范围内。
8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的脱保护的方法视保护基的结构而定，对于保护剂是苄基或取代苄基时，一般采用催化氢化脱保护基的方法，所用的催化剂、溶剂、温度和压力等条件与上述权利要求书的第7、8条基本一致；如果保护基是烷氧基羰基是采用浓盐酸、浓氢溴酸等脱保护，方法参照一般脱保护的方法。如果保护基为磺酰基类，则采用氢溴酸/丙酸/苯酚裂解保护基，用碱中和生成的氢溴酸盐，用有机溶剂提取出游离碱。
更为优选的工艺方法：由步骤(f)代替步骤(c)(d)(e)：
步骤(f)：将2，3-吡啶二甲酰亚胺氢化还原成7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷在硼氢化物还原体系中直接还原为2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷后经光活性有机酸拆分直接得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
这样，本发明工艺简化为：
(a)在脱水性溶剂中，2，3-吡啶二羧酸衍生物如2，3-吡啶二甲酸或2，3-吡啶二甲酸酐与氨基化物缩合生成2，3-吡啶二甲酰亚胺；
(f)：将2，3-吡啶二甲酰亚胺氢化还原成7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷在硼氢化物还原体系中直接还原为2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷后经光活性有机酸拆分直接得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入167克2，3-吡啶二甲酸(1.0摩尔)和147.5克乙酰胺(2.5摩尔)，加入乙酸酐204克(2.0摩尔)，搅拌下，于140摄氏度回流6小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料2，3-吡啶二甲酸反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到118克灰色粉末，收率为80％，测质谱MS：149(M+1)核磁共振HNMR：(DMSO-D6)：11.7(s，1H，NH)；8.94(dd，J＝5.09Hz，1.17Hz，1H)；8.24(dd，J＝7.63Hz，1.57Hz，1H)；7.72-7,78(q，J＝5.09，1H)，经光谱数据分析，该产物即为吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例2：八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
向1000毫升高压釜中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和15克5％钯碳，加入四氢呋喃500毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用300毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体138.6克，收率为90％，测质谱MS：155(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例3：2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入154克八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢滴加硼氢化钠-氯化镁的四氢呋喃溶液500毫升(含氯化镁304克，3.2摩尔)，滴加完毕，保持0-5度2小时，然后升温到40-50度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后减压精馏得到浅黄色液体113克，收率为90％，测质谱MS：127(M+1)，经光谱数据分析，该产物即2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例4：(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入126克2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷(1.0摩尔)和混合溶剂1000毫升(混合溶剂组成为乙醇800毫升和去离子水200毫升)，升温到60摄氏度，加入D-酒石酸165克(1.1摩尔)，待固体全部溶解后，缓慢降温到30摄氏度，析出大量结晶，保温30摄氏度搅拌2小时，过滤，用少量混合溶剂淋洗滤饼一次，得到白色固体粉末116克，收率为40％。
将上述得到的固体物投入到1000毫升的三口烧瓶中，加入去离子水200毫升和300毫升甲苯，冷却到10摄氏度，搅拌下，缓慢滴加10％碳酸钠水溶液，调PH＝9，然后搅拌1小时，静置分层，分去水层，有机层用100毫升水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得浅黄色油状物60克，收率95％，【a】D 23＝-2.25(净液)
实施例5 6-苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和 500毫升N，N二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺110克(1.1摩尔)，升温至40摄氏度，缓慢滴加188克溴苄(1.1摩尔)，保温40摄氏度搅拌下2小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到214克类白色粉末，收率为90％，测质谱(MS)：239(M+1)，核磁共振(HNMR)：(CDCl3)：8.98(d，J＝4.88Hz，1H)；8.18(d，J＝7.63Hz，1H)；7.6(dd，J＝7.64Hz，4.89Hz，1H)；7.42-7,50(q，2H)；7.21-7.28(m，3H)；4.9(s，2H，-CH2)；经光谱数据分析，该产物即为6-苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮.
实施例6：6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向2000毫升高压釜中加入238克6-苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和24克5％钯碳，加入四氢呋喃1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料6-苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体219.6克，收率为90％，测质谱MS：245(M+1)，核磁共振(HNMR)：(CDCl3)：7.20-7.27(m，5HAr-H)；4.58(s，2H)；3.82(dd，1H)；3.84-3.90(m，1H)；2.42-2.60(m，2H)；1.60-1.80(m，2H)；1.20-1.25(m，1H)；1.35-1.40(m，1H)；经光谱数据分析，该产物即为6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例7：8-苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入244克6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢滴加硼氢化钠-氯化镁的四氢呋喃溶液500毫升(含氯化镁304克，3.2摩尔)，滴加完毕，保持0-5度2小时，然后升温到40-50度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后减压精馏得到浅黄色液体183克，收率为85％，测质谱MS：217(M+1)，经光谱数据分析，该产物即8-苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例8：2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升高压釜中加入216克8-苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷(1.0摩尔)和21克5％钯碳，加入四氢呋喃1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料8-苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体119.6克，收率为95％，测质谱MS：217(M+1)，核磁共振(HNMR)：(CDCl3)：7.20-7.27(m，5HAr-H)；4.58(s，2H)；3.82(dd，1H)；3.84-3.90(m，1H)；2.42-2.60(m，2H)；1.60-1.80(m，2H)；1.20-1.25(m，1H)；1.35-1.40(m，1H)；经光谱数据分析，该产物即为2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例9：吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入167克2，3-吡啶二甲酸(1.0摩尔)和300毫升浓氨水(28％)，搅拌下，于140摄氏度回流6小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料2，3-吡啶二甲酸反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到125克灰色粉末，收率为84％，测质谱MS：149(M+1)核磁共振HNMR：(DMSO-D6)：11.7(s，1H，NH)；8.94(dd，J＝5.09Hz，1.17Hz，1H)；8.24(dd，J＝7.63Hz，1.57Hz，1H)；7.72-7,78(q，J＝5.09，1H)，经光谱数据分析，该产物即为吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例10：吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入167克2，3-吡啶二甲酸(1.0摩尔)和158克(2.0摩尔)的碳酸氢铵，搅拌下，于140摄氏度反应6小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料2，3-吡啶二甲酸反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到120克灰色粉末，收率为81％，测质谱MS：149(M+1)核磁共振HNMR：(DMSO-D6)：11.7(s，1H，NH)；8.94(dd，J＝5.09Hz，1.17Hz，1H)；8.24(dd，J＝7.63Hz，1.57Hz，1H)；7.72-7,78(q，J＝5.09，1H)，经光谱数据分析，该产物即为吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例11：吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入167克2，3-吡啶二甲酸(1.0摩尔)和120克(2.0摩尔)尿素，搅拌下，于140摄氏度反应5小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料2，3-吡啶二甲酸反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到110克灰色粉末，收率为74％，测质谱MS：149(M+1)核磁共振HNMR：(DMSO-D6)：11.7(s，1H，NH)；8.94(dd，J＝5.09Hz，1.17Hz，1H)；8.24(dd，J＝7.63Hz，1.57Hz，1H)；7.72-7,78(q，J＝5.09，1H)，经光谱数据分析，该产物即为吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例12：吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入167克2，3-吡啶二甲酸(1.0摩尔)和126克(2.0摩尔)甲酸铵，搅拌下，于130-150摄氏度反应7小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料2，3-吡啶二甲酸反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到118克灰色粉末，收率为79％，测质谱MS：149(M+1)核磁共振HNMR：(DMSO-D6)：11.7(s，1H，NH)；8.94(dd，J＝5.09Hz，1.17Hz，1H)；8.24(dd，J＝7.63Hz，1.57Hz，1H)；7.72-7,78(q，J＝5.09，1H)，经光谱数据分析，该产物即为吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例13：八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
向1000毫升高压釜中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和10克5％钯碳和5克10％铂碳，加入甲醇500毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯 并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用300毫升甲醇洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体135克，收率为87％，测质谱MS：155(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例14：八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
向1000毫升高压釜中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和15克5％钯碳，加入体积比为1∶1四氢呋喃和甲醇混合溶剂500毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下9小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用300毫升四氢呋喃和甲醇混合溶剂洗涤，合并四氢呋喃和甲醇混合溶剂，减压除去溶剂，得黄色固体140克，收率为91％，测质谱MS：155(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例15：八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
向1000毫升高压釜中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和15克氧化铝负载的钯(10％)，加入体积比为10∶1四氢呋喃和乙醇混合溶剂500毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下10小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用300毫升四氢呋喃和乙醇混合溶剂洗涤，合并四氢呋喃和乙醇混合溶剂，减压除去溶剂，得黄色固体136克，收率为88％，测质谱MS：155(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例16 6-对甲氧基苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备向1000毫升三口烧瓶中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和500毫升N，N二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺110克(1.1摩尔)，升温至40摄氏度，缓慢滴加188克对甲氧基氯苄(1.2摩尔)，保温40摄氏度搅拌下2小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到220克类白色粉末，收率为82％，测质谱(MS)：269(M+1)，核磁共振(HNMR)：(CDCl3)：8.98(d，J＝4.88Hz，1H)；8.18(d，J＝7.63Hz，1H)；7.6(dd，J＝7.64Hz，4.89Hz，1H)；7.42-7，50(q，2H)；7.21-7.28(q，2H)；3.85(s，3H，-CH3)；经光谱数据分析，该产物即为6-对甲氧基苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮.
实施例17 6-乙氧基羰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入148.12克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和500毫升N，N二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺110克(1.1摩尔)，升温至40摄氏度，缓慢滴加162克氯甲酸乙酯(1.5摩尔)，保温40摄氏度搅拌下2小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到215克类白色粉末，收率为98％，测质谱(MS)：221(M+1)，经 光谱数据分析，该产物即为6-乙氧基羰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮.
实施例18 6-甲基磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和500毫升N，N二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺110克(1.1摩尔)，降温至0摄氏度，缓慢滴加160克甲烷磺酰氯(1.4摩尔)，加毕，0摄氏度搅拌2小时，升温至40摄氏度再搅拌下2小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到210克类白色粉末，收率为93％，测质谱(MS)：226(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为6-甲基磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮.
实施例19 6-对甲基苯磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备向1000毫升三口烧瓶中加入148克吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和500毫升N，N二甲基甲酰胺溶解，加入三乙胺110克(1.1摩尔)，降温至0摄氏度，缓慢滴加228克对甲苯磺酰氯(1.2摩尔)，加毕，0摄氏度搅拌2小时，升温至40摄氏度再搅拌下2小时，反应化合物变成深褐色液体，薄板层析跟踪反应，当原料吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，搅拌下，将冷却后的反应混合物缓慢倾如到500毫升冷水中，立即有大量的灰白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤，60摄氏度真空干燥过夜，得到280克类白色粉末，收率为92.7％，测质谱(MS)：302(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为6-对甲苯磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮.
实施例20：6-对甲氧基苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向2000毫升高压釜中加入268克6-对甲氧基苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和24克5％钯碳，加入四氢呋喃1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料6-苄基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体233克，收率为85％，测质谱MS：275(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为6-对甲氧基苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例21：8-对甲氧基苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入274克6-对甲氧基苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢滴加硼氢化钠-氯化镁的四氢呋喃溶液500毫升(含氯化镁304克，3.2摩尔)，滴加完毕，保持0-5度2小时，然后升温到40-50度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后减压精馏得到浅黄色液体221克，收率为90％，测质谱MS：247(M+1)，经光谱数据分析，该产物即8-对甲氧基苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例22：8-对甲氧基苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入274克6-对甲氧基苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢分批加入青化铝锂76克(2.0摩尔)，加毕，保持0-5度2小时，然后升温到80度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料6-苄基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后减压精馏得到浅黄色液体233.7克，收率为95％，测质谱MS：247(M+1)，经光谱数据分析，该产物即8-对甲氧基苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例23：2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升高压釜中加入246克8-对甲氧基苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷(1.0摩尔)和21克5％钯碳，加入四氢呋喃1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料8-苄基-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体120.96克，收率为96％，测质谱MS：127(M+1)，核磁共振(HNMR)：(CDCl3)：7.20-7.27(m，5H Ar-H)；4.58(s，2H)；3.82(dd，1H)；3.84-3.90(m，1H)；2.42-2.60(m，2H)；1.60-1.80(m，2H)；1.20-1.25(m，1H)；1.35-1.40(m，1H)；经光谱数据分析，该产物即为2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例24：(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入126克2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷(1.0摩尔)和混合溶剂1000毫升(混合溶剂组成为乙醇800毫升和去离子水200毫升)，升温到60摄氏度，加入D-苹果酸147克(1.1摩尔)，待固体全部溶解后，缓慢降温到30摄氏度，析出大量结晶，保温30摄氏度搅拌2小时，过滤，用少量混合溶剂淋洗滤饼一次，得到白色固体粉末109克，收率为42％。
将上述得到的固体物投入到1000毫升的三口烧瓶中，加入去离子水200毫升和300毫升甲苯，冷却到10摄氏度，搅拌下，缓慢滴加10％碳酸钠水溶液，调PH＝9，然后搅拌1小时，静置分层，分去水层，有机层用100毫升水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得浅黄色油状物56.7克，收率90％，【a】D 23＝-2.25(净液)
实施例25：6-乙氧基羰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向2000毫升高压釜中加入220克6-乙氧基羰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和24克5％钯碳，加入四氢呋喃1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料6-乙氧基羰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体233克，收率为85％，测质谱MS：227(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为6-乙氧基羰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例26：2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入226克6-乙氧基羰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢滴加硼氢化钠-氯化镁的四氢呋喃溶液500毫升(含氯化镁304克，3.2摩尔)，滴加完毕，保持0-5度2小时，然后升温到40-50度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料6-乙氧基羰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后减压精馏得到浅黄色液体113克，收率为90％，测质谱MS：127(M+1)，经光谱数据分析，该产物即2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例27：(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入126克2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷(1.0摩尔)和混合溶剂1000毫升(混合溶剂组成为乙醇800毫升和去离子水200毫升)，升温到60摄氏度，加入D-扁桃酸167克(1.1摩尔)，待固体全部溶解后，缓慢降温到30摄氏度，析出大量结晶，保温30摄氏度搅拌2小时，过滤，用少量混合溶剂淋洗滤饼一次，得到白色固体粉末125克，收率为45％。
将上述得到的固体物投入到1000毫升的三口烧瓶中，加入去离子水200毫升和300毫升甲苯，冷却到10摄氏度，搅拌下，缓慢滴加10％碳酸钠水溶液，调PH＝9，然后搅拌1小时，静置分层，分去水层，有机层用100毫升水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得浅黄色油状物55克，收率88％，【a】D 23＝-2.25(净液)
实施例28：6-甲磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向2000毫升高压釜中加入226克6-甲磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和24克5％钯碳，加入体积比为2∶1的四氢呋喃和甲醇混合溶剂1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料6-甲磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体204克，收率为88％，测质谱MS：233(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为6-甲磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例29：2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入232克6-甲磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢滴加硼氢化钠-碘甲烷的四氢呋喃溶液500毫升(含碘甲烷284克，2.0摩尔)，滴加完毕，保持0-5度2小时，然后升温到40-50度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料6-甲磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，残余物中加入300毫升无水乙腈和10克四丁基氟化铵，回流5小时，减压蒸馏除去乙腈，然后减压精馏得到浅黄色液体113克，收率为90％，测质谱MS：127(M+1)，经光谱数据分析，该产物即2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
实施例30：6-对甲苯磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮的制备
向2000毫升高压釜中加入337.5克6-对甲苯磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)和24克5％钯碳，加入四氢呋喃1000毫升，在80-100个大气压下，80-90摄氏度搅拌下8小时，反应化合物变成亮黄色液体，薄板层析跟踪反应，当原料6-对甲苯磺酰基吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮反应完毕时，冷却反应混合物至室温，过滤，滤饼用500毫升四氢呋喃洗涤，合并四氢呋喃，减压除去溶剂，得黄色固体295克，收率为86％，测质谱MS：344(M+1)，经光谱数据分析，该产物即为6-对甲苯磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮。
实施例31：2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备
向2000毫升三口烧瓶中加入343.5克6-对甲苯磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮(1.0摩尔)，四氢呋喃600毫升，搅拌下冷却到0摄氏度，加入121克(3.2摩尔)，保持0度下搅拌2小时，然后，缓慢滴加硼氢化钠-碘甲烷的四氢呋喃溶液500毫升(含碘甲烷284克，2.0摩尔)，滴加完毕，保持0-5度2小时，然后升温到40-50度反应6小时，TLC(薄板层析)跟踪反应，直到原料6-对甲苯磺酰基八氢吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮消失为止，冷却至室温，滴加200毫升浓盐酸，继续搅拌1小时，滤液减压浓缩，然后加入甲苯500毫升和20％氢氧化钠水溶液500毫升，搅拌0.5小时，甲苯层用去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，残余物中加入300毫升乙酸酐和100毫升吡啶，回流5小时，减压蒸馏除去乙酸酐和吡啶，然后减压精馏得到浅黄色液体108克，收率为86％，测质谱MS：127(M+1)，经光谱数据分析，该产物即2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
Claims (10)
1.一种(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷的制备方法，包括下列步骤：
(a)在脱水性溶剂中，2，3-吡啶二羧酸衍生物如2，3-吡啶二甲酸或2，3-吡啶二甲酸酐与氨基化物缩合生成2，3-吡啶二甲酰亚胺；
(B)2，3-吡啶二甲酰亚胺制成8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
(d)8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷经氢化铝锂或硼氢化钠-复合还原体系还原8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
(e)8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷经光活性有机酸拆分，脱除8位保护基后得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(B)2，3-吡啶二甲酰亚胺制成8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷步骤包括下述两种情况的步骤：
(b)2，3-吡啶二甲酰亚胺与氨基保护试剂作用后得到6-保护吡咯并【3，4-b】吡啶-5，7-二酮，经氢化还原后得到8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷；
(c)将2，3-吡啶二甲酰亚胺氢化还原成7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，再与氨基保护试剂缩合得到8-取代-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的脱水溶剂为有机酸酐；氨基化物为有机酸的酰胺或含铵根的无机铵盐；所述的2，3吡啶二甲酸衍生物为2，3吡啶二甲酸、2，3-吡啶二甲酸酐、吡啶二甲酸二烷基酯；
所述的保护基为苄基，取代苄基，烷氧基羰基，烷基酰基，，烷基或芳基磺酰基；所述的N-保护反应的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，乙腈，乙二醇二甲醚，甲醇，乙醇及它们中任意两种或多种的的混合物；
所述的氢化反应所用的溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，水中的任意一种或多种；
所述的氢化反应的催化剂选自由催化剂载体负载的5％或10％的钯，铂，铑或它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机酸酐为乙酸酐，甲乙酸酐，丙酸酐；所述有机酸的酰胺为甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺；所述含铵根的无机铵盐为醋酸铵，碳酸铵；
所述的2，3吡啶二甲酸或2，3-吡啶二甲酸酐，氨基化物及脱水溶剂的摩尔比为1∶1-10∶2-100；
所述的苄基，取代苄基为对甲氧基苄基、对氯苄基、对硝基苄基；烷氧基羰基为甲氧基羰基，乙氧基羰基；烷基酰基为甲酰基，乙酰基；烷基或芳基磺酰基为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基；
所述的N-保护反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺与乙二醇二甲醚体积比为1-50∶1混合物，最优体积比为1∶1的混合物；甲醇和乙醇体积比为1-50∶1的混合物；乙腈和乙二醇二甲醚的1-50∶1混合物，最优体积比为1∶1的混合物；体积比为10∶1的N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的混合物；
所述的氢化反应所用的溶剂为四氢呋喃和水的体积比为1∶1的混合物；体积比为1∶1的水和乙醇的混合物；体积比为2∶1的甲醇和水的混合物；
所述催化剂载体为活性碳，氧化铝，二氧化钛。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机酸酐为乙酸酐；
所述催化剂为重量比为1-50∶1的氧化铝负载的5％的钯和5％的铂的混合物；重量比为1-30∶1的二氧化钛负载的10％的钯和5％的铑的混合物；重量比为1-20∶1的活性炭负载的10％的钯和10％的铂的混合物；
所述的N-保护反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺与乙二醇二甲醚体积比为1∶1的混合物；乙腈和乙二醇二甲醚的体积比为1∶1的混合物。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中的硼氢化钠-复合还原体系为硼氢化钠-碘甲烷体系，硼氢化钠-三氟化硼还原体系，硼氢化钠-吡啶还原体系，硼氢化钠-乙酸还原体系，硼氢化钠-碘还原体系，硼氢化钠-硫酸还原体系或它们的混合物；硼氢化钠-乙酸与硼氢化锌混合物的还原体系，硼氢化钠-乙酸与硼氢化钠-硫酸混合的还原体系；所述的还原反应的溶剂为醚类溶剂或烃类溶剂；所述步骤(e)中拆分剂为对映异构纯的有机羧酸和磺酸，所述拆分剂与8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷之间的摩尔比为1.0∶1.0-1.5范围内拆分所用的溶剂可选自醇、丙酮、水、乙腈、四氢呋喃、或由以上所列溶剂组成的溶剂混合物；步骤(e)中所述拆分剂所述有机羧酸例为(D)-扁桃酸、(D)-酒石酸、(D)-苹果酸、O，O-二苯甲酰基-酒石酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸；对映异构纯的磺酸如樟脑-3磺酸、顺樟脑酸、(D)-樟脑-10-磺酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，
所述的硼氢化钠-复合还原体系为如硼氢化钠-碘和吡啶的混合物还原体系；
所述的还原反应的溶剂中醚类溶剂为乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚或它们的混合物；烃类溶剂为正己烷，正庚烷，环己烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯或它们的混合物；
所述拆分所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇；醇或水/醇混合物的体积与拆分剂的重量比在10-100∶1的范围内；
步骤(e)中所述拆分剂所述有机羧酸例为(D)-扁桃酸和(D)-苹果酸及(D)-酒石酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚与四氢呋喃的混合物，2-甲基四氢呋喃与乙二醇二甲醚的混合物，异丙醚与甲基叔丁基醚的混合物；所述烃类溶剂体积比为1-20∶1的如正己烷与石油醚的混合物；体积比为1-50∶1的环己烷与苯的混合物；体积比为1-10∶1的甲苯与二甲苯的混合物；步骤
(c)中所述拆分所用溶剂为乙醇、甲醇，80-95％乙醇和80-95％甲醇；醇或水/醇混合物的体积与拆分剂的重量比在20-30∶1的范围内；在形成盐的方法中，温度在50-80摄氏度范围内。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，
步骤(c)中所述拆分剂与8-取代2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷之间的摩尔比为1.0∶1.25；拆分所用的溶剂为醇或水/醇混合物；在形成盐的方法中，温度在20-100摄氏度范围内，过滤收集所分离的对应异构晶体的温度在0-20摄氏度范围内。
10.根据权利要求2-9任意所述的方法，其特征在于，由步骤(f)代替步骤(c)(d)(e)：
步骤(f)：将2，3-吡啶二甲酰亚胺氢化还原成7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷，7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷在硼氢化物还原体系中直接还原为2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷后经光活性有机酸拆分直接得到(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷。
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