CN103030638A - (S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用(R)-2-苯基甘氨醇为手性诱导试剂，对映选择性的合成(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其包括以(R)-2-苯基甘氨醇为原料，通过一步Michael加成同时酯交换合成中间体2，再与丙烯酰氯缩合构建双环中间体3，接着经过氢化还原高立体选择性的获得中间体4;其特点在于操作简单，立体选择性好，收率高。中间体4与苄胺一步胺酯交换得到中间体5，然后水解得到中间体6，接着经过关环，还原，脱除氮上保护基得到最终产物II。本发明的制备方法相比与传统的方法，由于不需要高压氢化还原吡啶环，不需要拆分等特点，因此操作简便，产率高达20%-30%，成本低，安全可靠，适合于工业生产。

Description

(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种莫西沙星的侧链（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法。 

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin，式I)，化学名为1-环丙基-6氟-1,4-二氢-7-[(4as,7as)-八氢-6H-吡咯并[3,5-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德国Bayer公司研发的氟诺酮类抗菌药，临床用其盐酸盐。本品特点是治疗呼吸道感染较好的药物之一。式II是莫西沙星的侧链，即合成莫西沙星的关键中间体。 

至今，制备莫西沙星侧链中间体II仍然是各国研究的热门课题。现有的合成方法主要有三大类（参见Scheme 1）： 

其一是从2,3-吡啶二羧酸出发，先经过脱水生成酸酐，苄胺对酸酐的开环，再在乙酸酐的作用下关环得到酰亚胺，然后经过氢化吡啶环，还原酰基，拆分，脱苄基就得到莫西沙星的关键侧链II。 

其二是由2，3-二甲基吡啶为起始原料，先上氯，然后再用苄胺，或 者磺酰胺关环成酰亚胺，最后氢化吡啶环，还原酰基，拆分，脱苄基或者磺酰基得产物。 

其三是用一步杂DA反应构建中间体r9，然后再按照前两种类似的方法合成最终产物。 

纵观三类方法，主要的区别在于构建两个杂环方法不同，但均采用拆分方法制备最终产物，因此，总收率较低。迄今为止，制备莫西沙星的关键中间体II仍然是各国研究的热门课题，而对映选择性的合成该中间体具有非常重要的意义。 

Scheme 1 现有技术的莫西沙星侧链II的合成路线 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的对映选择性的合成莫西沙星药物的中间体（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，由于不需要传统的拆分方法以及高压氢化等过程，因此该方法简便，产率高，成本低，安全可靠，适合于工业化。 

本发明的（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法是利用(R)-2-苯基甘氨醇为手性诱导试剂来对映选择性合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于所述方法包括： 

以(R)-2-苯基甘氨醇为原料（化合物1），通过一步Michael加成同时酯交换合成中间体2，中间体2再与丙烯酰氯缩合构建双环中间体3，接着经过氢化还原高立体选择性的获得中间体4；中间体4与苄胺或者对甲氧基苄胺一步胺酯交换得到中间体5，然后用碱来水解中间体5得到中间体6，接着经过脱水来关环得到中间体化合物7，中间体化合物7还原得到中间体化合物8，中间体化合物8脱除氮原子上保护基得到最终产物II，即（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶。其具体流程如下Scheme 2。 

Scheme 2 本发明莫西沙星侧链化合物II的合成路线 

其中，在本发明的上述方法中：其中所述的化合物5-8中R为苄基或对甲氧基苄基；中间体4与苄胺或者对甲氧基苄胺反应得到中间体5。 

另外，水解中间体5时使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂 或碳酸钾；使用的溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、丙酮或乙腈。 

中间体6脱水关环中使用的脱水试剂为醋酸酐或醋酸锂；将中间体7还原成中间体8中使用的还原体系为四氢铝锂、硼氢化钠/碘或者硼氢化钠/四氯化钛；中间体8脱除氮原子上保护基生成化合物II中使用的催化剂为：醋酸/钯碳、三氟醋酸/钯碳或者氢氧化钯。 

具体地，本发明方法的各中间体及最终产品II（（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶）的具体制备步骤如下： 

其中中间体2的具体制备步骤为：将(R)-2-苯基甘氨醇（化合物1）溶解于甲醇中，逐滴加入丁炔二甲酸二甲酯的甲醇溶液，约1小时滴加完毕，然后于室温搅拌6小时。反应完成后，经过常规后处理得粗产物，然后通过重结晶得纯品中间体2。 

中间体3的具体制备步骤为：将中间体2溶解于四氢呋喃中，室温下缓慢滴加丙烯酰氯，待滴加完成后，将反应温度升到70℃回流3小时，然后将反应液冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，然后用二氯甲烷萃取，减压浓缩后，无水乙醚重结晶得产物中间体3。 

中间体4的具体制备步骤为：将中间体3溶解于甲醇中，加入催化量的钯碳，常压室温加氢气反应12小时，硅藻土抽滤，减压浓缩滤液后得产物中间体4。 

中间体5的具体制备步骤为：氮气保护下，将中间体4溶解于甲苯中，然后依次加入苄胺或对甲氧基苄胺，以及三乙胺，然后加热到100℃反应6-8小时，待反应完成后冷却到室温，减压浓缩除去甲苯，然后 用乙酸乙酯溶解后，稀盐酸溶液洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得产物中间体5。 

中间体6的具体制备步骤为：取中间体5溶解于甲醇中，加入氢氧化锂，室温搅拌2-4小时，待反应完全后，于0℃加入2N盐酸溶液，调pH约3-4左右，然后用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物中间体6。 

中间体7的具体制备步骤为：将中间体6溶解于醋酸酐中，加入醋酸锂，然后将反应温度升至100℃回流反应10h，待反应结束后，抽滤除去醋酸锂，减压浓缩除去醋酸酐，然后重结晶得产物中间体7。 

中间体8的制备具体制备步骤为：将中间体7溶解于无水四氢呋喃中，然后于0℃缓慢地滴加入四氢铝锂的无水四氢呋喃悬浊液中，滴加完后，缓慢升至室温反应半小时，再升高到50℃反应10小时，反应完后，冷却到0℃，加入十水硫酸钠，并剧烈搅拌1小时，然后加入氢氧化钠溶液，继续搅拌半小时，然后加入二氯甲烷提取，减压浓缩得产物中间体8。 

最终产物II（（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶）的具体制备步骤为：将中间体8溶解于甲醇中，加入催化量的氢氧化钯，于10MP氢气压力环境下脱除化合物8氮上的取代基后，硅藻土过滤除去氢氧化钯，然后减压浓缩得粗产物，粗产物经过酸碱倒置纯化后得产物化合物II。 

本发明使用的原料或试剂均市售可得。 

本发明的积极进步效果在于提供了一种全新的对映选择性的制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其具有方法简便，产率高达20%-30%，成本低，安全可靠等优点，且ee值达99%以上。 

具体实施方式

下面通过具体实施例来帮助具体理解本发明，以下都只是举例说明，但不是仅有的。其他任何类似本发明原理下所做的修改与修饰、替代、组合、简化均应为本发明的简单置换，均在本发明的保护范围内。 

实施例1：中间体2的制备 

将13.7g(R)-2-苯基甘氨醇溶解于50毫升甲醇中，逐滴加入14.2g丁炔二甲酸二甲酯的150毫升甲醇溶液，约1小时滴加完毕，然后于室温搅拌6小时。反应完成后，减压浓缩尽甲醇，产物经放入冰箱0℃结晶，然后用乙醚石/油醚重结晶得无色针状晶体（中间体2）。收率为85%，M.P 67-68℃,

(c=0.59，CHCl₃); 

实施例2：中间体3的制备 

称取16g中间体2置于500毫升圆底烧瓶中，加入300毫升THF溶解，室温下缓慢滴加7.5g丙烯酰氯，待滴加完成后，将反应温度升到70℃回流3小时，然后将反应液冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，然后用二氯甲烷萃取，减压浓缩后，无水乙醚重结晶得产物17.6g（中间体3）。收率为90%。M.P 128℃,

(C=0.5,CHCl₃); 

实施例3：中间体4的制备 

称取1.5g中间体3置于50毫升的圆底烧瓶中，加入150毫克10% 钯碳，20毫升的甲醇，常压室温加氢气反应12小时，硅藻土抽滤得滤液，减压浓缩后得产物（中间体4），直接用于下一步反应。M.P 108℃, 

(C=1.05,CHCl₃); 

实施例4：中间体5的制备 

氮气保护下，将3.01g中间体4、1.2g苄胺、2.02g三乙胺和30毫升甲苯加入100毫升圆底烧瓶中，加热到100℃过夜，待反应完成后冷却到室温，减压浓缩溶剂，然后加入100毫升乙酸乙酯，50毫升水分层，再用50毫升二氯甲烷萃取水层，合并二氯甲烷，5%盐酸溶液100毫升洗涤，饱和食盐水50毫升洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，粗产物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色固体2.5g（中间体5）。收率为80%。¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.24(s,1H),7.36-7.27(m,8H),7.09-7.07(m,2H),6.07-6.02(dd,1H),4.53-4.40(m,2H),4.26(s,1H),4.06-4.02(m,1H),4.02-4.00(m,1H),3.91(s,2H),3.18(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.92-1.85(m,1H)。 

实施例5：中间体6的制备 

称取2.05g中间体5和氢氧化锂0.4g，置于50毫升圆底烧瓶内，加入20毫升四氢呋喃，室温搅拌3h，待反应完全后，于0℃加入2N盐酸溶液，调pH约3-4左右，然后用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物（中间体6），直接用于下一步反应。 

实施例6：中间体7的制备 

称取3.96g中间体6和醋酸锂1.3g置于50毫升圆底烧瓶内，氮气保护下，加入20毫升醋酸酐，将反应温度升至100℃回流反应10h，待反应结束后，抽滤除去醋酸锂，减压浓缩尽醋酸酐，然后加入甲醇/乙醚重结晶得产物3.4g（中间体7）。收率90%。HR-MS:443.1574(M+Na); ¹H-NMR  (CDCl₃)δ:7.39-7.22(m,10H),6.13-6.08(m,1H),4.93-4.86(m,1H),4.67-4.61(m,3H),4.11-4.08(d,1H),2.85-2.80(m,1H),2.47-2.42(d,1H),2.27-2.23(d,1H),2.00(s,3H),1.87-1.75(m,3H)。 

实施例7：中间体8的制备 

称取950毫克四氢铝锂，缓慢加入到冰浴冷却的无水THF溶液中，然后再将2.1g中间体7溶解于15毫升THF，缓慢滴加到上述溶液中，待滴加完后，缓慢升至室温反应半小时，然后升温到50℃反应10小时，反应完后，冷却到0℃，加入5g十水硫酸钠，并剧烈搅拌1小时，然后加入5%氢氧化钠溶液20毫升，并且剧烈搅拌10分钟，然后用100毫升二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得油状产物1.52g（中间体8），收率90%。直接用于下一步反应。 

实施例8：（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶（化合物II）的制备 

称取1g中间体8，加入50毫克氢氧化钯和30毫升甲醇，于10MP氢气压力环境下反应16小时。待反应完后，硅藻土过滤除去氢氧化钯，然后减压浓缩尽溶剂，在0℃，缓慢滴加入乙酸乙酯的饱和氯化氢溶液约20毫升，然后再加入20毫升无水乙醚，随着乙醚的加入产生大量白色沉淀，过滤，干燥得产物盐酸盐。将产物盐酸盐溶解于10毫升甲醇中， 加入2毫升10%氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后，浓缩尽甲醇，加入20毫升水，用20毫升二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，减压浓缩得油状产物（化合物II）。

(c＝1.0,H₂O).¹H-NMR(600M,CDCl₃)δ=1.40(m,1H),1.51(m,1H),1.62(m,2H),2.21(br,2H),2.49(m,1H),2.57(td,1H),2.74(d,1H),2.93(m,4H),3.13(t,1H)。 

Claims (6)

1.一种利用(R)-2-苯基甘氨醇为手性诱导试剂来对映选择性合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于所述方法包括：

以(R)-2-苯基甘氨醇为原料，通过一步Michael加成同时酯交换合成中间体2，中间体2再与丙烯酰氯缩合构建双环中间体3，接着经过氢化还原高立体选择性的获得中间体4；中间体4与苄胺或者对甲氧基苄胺一步胺酯交换得到中间体5，然后用碱来水解中间体5得到中间体6，接着经过脱水来关环得到中间体化合物7，中间体化合物7还原得到中间体化合物8，中间体化合物8脱除氮上保护基得到最终产物II，即（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶；其反应路线如下所示,其中所述的化合物5-8中R为苄基或对甲氧基苄基。

2.如权利要求1所述的合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中水解中间体5时使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾。

3.如权利要求1所述的合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中水解中间体5时使用的溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、丙酮或乙腈。

4.如权利要求1所述的合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中中间体6脱水关环中使用的脱水试剂为醋酸酐或醋酸锂。

5.如权利要求1所述的合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中将中间体7还原成中间体8中使用的还原体系为四氢铝锂、硼氢化钠/碘或者硼氢化钠/四氯化钛。

6.如权利要求1所述的合成（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中中间体8脱除氮上保护基生成化合物II中使用的催化剂为：醋酸/钯碳、三氟醋酸/钯碳或者氢氧化钯。