CN102229613B

CN102229613B - 阿森纳平的合成工艺

Info

Publication number: CN102229613B
Application number: CN 201110106551
Authority: CN
Inventors: 肖锋; 楼旭初; 张淑彦; 龚明明
Original assignee: GROWINGCHEM CO Ltd
Current assignee: Anqing moisten biological medicine technology Co., Ltd.
Priority date: 2011-04-27
Filing date: 2011-04-27
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2031-04-27
Also published as: CN102229613A

Abstract

本发明公开了一种阿森纳平的合成工艺，该方法以化合物18为关键中间体通过如下步骤制备：步骤1.1，化合物18在碱性条件下，以铜粉做催化剂，经乌尔曼反应，生成醚19；步骤1.2，醚19经还原羰基得到目标化合物阿森纳平1。本发明采用便宜易得的邻溴苯甲醛为起始原料，经缩合、加成、还原胺化并内关环、胺基甲基化、开环转位后再闭环、去甲基及乌尔曼闭环反应合成了阿森纳平1。本发明提供的方法巧妙地对顺反异构体进行了转位，得到了反式产物，简化了工艺，便于操作；原料易得，价格便宜，每步反应均为常规反应，条件温和，总收率大大提高，降低生产的成本，且产品纯度高，经HPLC检测，产品纯度大于99%。

Description

阿森纳平的合成工艺

技术领域

本发明涉及用于制备抗精神抑郁药物的阿森纳平，即反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a，12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂卓并[4,5-C]吡咯的制备方法，及其所涉及的中间体。

背景技术

阿森纳平(asenapine)，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂卓并[4,5-C]吡咯的马来酸盐是一种具有中枢神经系统抑制活性，且具有抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物。研究已经证实阿森纳平马来酸盐是一种广谱高效的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的拮抗剂，具有较强的抗精神病活性，并且可以用于治疗抑郁症。已经有报道描述阿森纳平的制剂用于精神病类疾病的临床治疗，因此大规模合成该药是必需的。

目前，阿森纳平的合成方法已有多篇文献报道。美国专利US4145434中描述了阿森纳平的一般合成方法，其合成路线如下所示：

在该合成路线中，取代苯乙酸2首先和氯化亚砜（SOCl2）反应，生成酰氯后与N-甲基肌氨酸甲酯反应生成酰胺化合物3；该酰胺化合物3随后在叔丁醇钾（KOtBu）存在的条件下，在甲苯中闭环得到二酮化合物4；该二酮化合物4在PPA作用下在闭环得到烯酰胺5。然后，在甲醇中，用金属镁还原双键得到顺式内酰胺cis-6和反式内酰胺trans-6的混合物，二者通过柱层析分离，其中，顺式内酰胺占优；然后分别用四氢铝锂/三氯化铝（LiAlH₄/AlCl₃）还原得到顺式产物1a和目标的反式产物1，即化合物asenapine。由于顺式产物占优，所以本路线收率极低，成本高，不适合工业大生产。

后有文献报道，通过还原反式酰胺trans-6得到阿森纳平，因此化合物trans-6

trans-6

成了合成阿森纳平的关键中间体。

文献EP1710241报道了合成化合物trans-6的新方法，其合成路线如下：

本路线的一个缺点是在酰胺甲基化的反应中，仍然会有一部分化合物转化成了不需要的顺式结构。

而CN101484456,WO2008003460报道：以邻溴苄溴为原料，在有或无溶剂的条件下与亚磷酸三乙酯反应得到磷酸酯衍生物，再与三甲胺-N-氧化物.二水合物反应得到闭环产物。最后通过乌尔曼反应在闭环得到目标化合物。

这条工艺的主要问题是：（1）反应总收率不高；（2）有多步反应，例如在三甲胺-N-氧化物的制备过程中，反应进程较难监测等缺点。

另外，WO2008081010报道以化合物7为起始原料，经双键还原后得到化合物8，化合物8经过经硼氢化钠还原得到二醇9，随后在二醇的羟基上引入离去基团后得到化合物10，再和甲胺反应即得到目标化合物。但是由于该方法的中的起始原料化合物7不易得到，因此该反应也难以工业化。

因此，希望开发一种新的工艺生产阿森纳平，新工艺应该具有成本低廉、产率和纯度高、易于工业生产且避免使用高毒性的溶剂或试剂等特征。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成阿森纳平的新工艺，通过简单、易于工业化生产的工艺，以较高收率，较低成本，合成了高纯度的阿森阿平，从而为阿森纳平的临床应用研究提供可靠的原料。

为了达到上述目的，本发明提供了一种阿森纳平的合成新工艺，该工艺路线如下：

其中，2-溴-β-硝基苯乙烯11是以邻溴苯甲醛与硝基甲烷进行缩合反应以高收率制得。

本发明的具体内容为：

（1）由邻溴苯甲醛为原料，与硝基甲烷发生缩合反应，高收率的得到化合物11。

（2）将化合物11溶解在有机溶剂中，加入取代的苯乙酸甲酯12，双键加成反应，经TLC检测反应完成后，加入饱和氯化铵溶液洗涤，浓缩蒸干得到化合物13。所述的有机溶剂选择异丙醇、四氢呋喃等。

（3）将化合物13溶解在有机溶剂中，经催化加氢还原硝基，生成的胺基进攻酯基直接闭环，经TLC检测反应完成后，过滤去除催化剂，减压浓缩溶剂得到内酰胺化合物14。所述的催化剂选择，例如钯碳，雷尼镍（Raney Ni）等。

（4）将内酰胺化合物14溶解在有机溶剂中，在合适碱存在的条件下，滴加碘甲烷，反应完成后，水洗，浓缩有机层得到化合物15。所述的碱选择碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱或者三乙胺、吡啶等有机碱。

（5）在惰性气体保护下，将化合物15溶解在乙醇中，加入强碱，加热水解开环转位，主要得到反位产物，转位完成后，蒸去一部分乙醇，加入适量水，甲苯萃取，浓盐酸酸化，析晶，经抽滤、重结晶后得到16。所述的强碱是指氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。

（6）化合物16溶入甲苯中，加入适量催化剂，回流脱水反应，闭环得到反式产物17。所述的催化剂是指醋酸钠。

（7）化合物17悬于甲苯中，三氯化铝存在的条件下，回流脱甲基，反应完毕后，滴加稀盐酸溶液，搅拌均匀后过滤得到化合物18。

（8）化合18在合适的溶剂中，以碳酸钾做碱，铜粉作为催化剂发生乌尔曼反应（Ullmann Reaction）成醚，反应完毕后先加入甲苯，再加入水，搅拌，过滤，静置分层，甲苯层分别用10%氢氧化钠水溶液，饱和盐水洗涤，蒸干甲苯层，乙醇活性炭脱色，浓缩乙醇得关键中间体19。

（9）化合19在合适的溶剂中，用合适的还原剂还原酰胺键的羰基后得到目标化合物1（asenapine）。

本发明采用便宜易得的邻溴苯甲醛为原料，经缩合、加成、还原胺化并内关环、胺基甲基化、开环转位后再闭环、去甲基及乌尔曼闭环反应合成了阿森纳平1。

本发明的新工艺的核心在于：（1）通过化合物11和12的加成反应，得到硝基化合物13经过还原胺化，并进一步关环形成吡咯环结构，得到化合物14，胺基甲基化得到化合物15；（2）化合物15在合适的溶剂中，经强碱水解开环转位后再闭环得到重要的中间体17，此步反应转位效果好，收率高，解决了以前合成路线中常有顺式产物生成的缺点。

本发明的优点在于：（1）起始原料易得且价格便宜，每步反应均为常规反应，反应条件温和，使该工艺符合药品生产的要求。（2）巧妙地对顺反异构体进行了转位，得到了反式产物，简化了工艺，便于操作。（3）本工艺总收率大大提高，降低生产的成本，且产品纯度高，经HPLC检测，产品纯度大于99%。

具体实施方式

以下将通过实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1：化合物11的制备

将68g邻溴苯甲醛、200毫升硝基甲烷和40g乙酸铵在50毫升冰醋酸中回流2小时，反应完毕后，向体系中加入1300毫升水，搅拌均匀后过滤，得到的黄色粗品在乙醇中重结晶，得到78克2-溴-β-硝基苯乙烯，即化合物11，收率87.2%。

实施例2:化合物13的制备

将38.6g干燥异丙醇溶于150毫升的干燥四氢呋喃（THF）中，体系冷却至-60摄氏度以下，搅拌下滴加192毫升的正丁基锂的正己烷溶液。搅拌反应30分钟后，滴加94.5g的2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯于300ml干燥THF形成的溶液。再搅拌15分钟后，在搅拌条件下滴加64.4g2-溴-β-硝基苯乙烯（11）在600毫升干燥THF中形成的溶液，保持温度低于50摄氏度。加完后搅拌反应30分钟，加入少量水淬灭反应，减压蒸除大部分THF，残液中加入适量6N的盐酸溶液使溶液酸化，二氯甲烷萃取两到三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得油状化合物13，无需纯化，可直接投入下一步反应。

实施例3:化合物14的制备

将上步反应所得油状化合物13溶解于1000ml乙醇中，加入10g的10%的Pd/C，加氢反应过夜，反应完毕后过滤去除催化剂，减压浓缩滤液，加入适量乙醚，得灰白色固体，乙醇重结晶得酰胺化合物14的精品103g（顺反异构混合物），两步收率76.4%。

实施例4:化合物15的制备

将76.0g的酰胺化合物14及41.0g无水碳酸钾溶于500毫升DMF中，冰浴，滴加29.6g碘甲烷，滴加完毕后撤去冰浴继续反应1小时，反应完毕后倒入2000水中，稀盐酸调节至弱酸性，搅拌均匀，过滤，干燥得75.0g化合物15，收率95.0%。

实施例5:化合物16的制备

将75.0g化合物15的顺反异构混合物加入到600mL乙醇中，溶清后加入20.0g的氢氧化钾（KOH），加热回流反应5小时，反应完毕后冷却至室温。加入500ml甲苯，5M的盐酸调节pH到1，析出固体，过滤，得固体。水相以甲苯萃取，弃去有机相，水相减压蒸除乙醇至固体析出，放置，室温析晶，合并，得固体化合物16，备用。

实施例6:化合物17的制备

将上步固体化合物16加到500mL反应瓶内，加入300ml甲苯，无水乙酸钠2.0g。加热升温，使用分水器，使其回流分水，无水分出时反应结束，冷却至室温，加入水200ml；搅拌30min；滤去固体。滤液分去水层后；甲苯层水洗一次。甲苯层浓缩至微量，冷却析晶，过滤得到化合物17计51.0g，两步收率68.0%。

实施例7:化合物18的制备

将12.0g的无水三氯化铝加到500mL反应瓶内，加入200ml甲苯，分批加入30.0g的化合物17，回流反应2小时，反应完毕后滴加稀盐酸100ml淬灭反应，搅拌均匀后过滤，滤渣水洗至中性，干燥得化合物18计25.1g，收率90.1%。

实施例8:化合物19的制备

将9.8g碳酸钾及1.5g的铜粉悬浮于40毫升的DMF中，氮气保护，加热至140摄氏度，加入上步产物23.5g，充分搅拌反应约20个小时，反应完毕后过滤除去不溶物，滤液倒入水中，过滤，乙醇重结晶得化合物19计13.7g，收率75.1%。

实施例9：阿森纳平1的制备

在0℃条件下，将6.9g的三氯化铝分批加入100ml的干燥THF中，继续搅拌的条件下添加2.5g的LiAlH₄，加完后冷却体系至0℃，搅拌15分钟。将10.0g的化合物19溶解于100ml的干燥THF中，滴加于上述体系中，保持温度低于15℃。搅拌反应1小时，反应完毕后滴加1N的氢氧化钠溶液60ml，加入150ml甲苯及100ml水，保持体系温度低于15度，搅拌15分钟。分离有机层，水层用甲苯萃取两次，每次50ml，合并有机层，减压蒸去溶剂，得到9.3g的阿森纳平1，收率97.9%。

尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims

1.一种阿森纳平的合成工艺，其特征在于，该方法以化合物（18）为关键中间体通过如下步骤制备：

Figure DEST_PATH_329037DEST_PATH_IMAGE001

步骤1.1，化合物（18）在碱性条件下，以铜粉做催化剂，经乌尔曼反应，生成醚（19）；

步骤1.2，醚（19）经还原羰基得到目标化合物阿森纳平（1）；

其中，所述的关键中间体化合物（18）是中间体化合物（15）通过如下步骤制得：

Figure DEST_PATH_308494DEST_PATH_IMAGE002

步骤3.1，中间体化合物（15）在碱性条件下，加热，水解开环转位，得到反式化合物（16）；

步骤3.2，加入适量催化剂，回流脱水，关环成内酰胺化合物（17）；

步骤3.3，内酰胺化合物（17）在三氯化铝存在下，回流脱去甲基得到化合物（18）。

2.如权利要求1所述的阿森纳平的合成工艺，其特征在于，在所述的步骤1.2，是采用三氯化铝及四氢铝锂作为还原剂还原羰基。

3.如权利要求1所述的阿森纳平的合成工艺，其特征在于，所述的中间体化合物（15）是以化合物（13）通过如下步骤制得：

步骤4.1，化合物（13）经催化氢化还原反应，将硝基还原为胺基，该胺基同时与酯基反应，关环成内酰胺化合物（14）；

步骤4.2，内酰胺化合物（14）在碱性条件下，与碘甲烷反应，在胺基上引入甲基，得到化合物（15）。

4.如权利要求3所述的阿森纳平的合成工艺，其特征在于，所述的中间体化合物（13）是2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯（12）为原料，与2-溴-β-硝基苯乙烯（11）通过双键加成反应制得。

5.如权利要求4所述的阿森纳平的合成工艺，其特征在于，所述的2-溴-β-硝基苯乙烯（11）是以邻溴苯甲醛与硝基甲烷进行缩合反应制得。