CN102746142A - 一种2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法 - Google Patents
一种2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，在现有工艺基础上以邻氯苯乙酮为原料，尝试多条线路的同时优化合成线路，得到了合成阿森纳平关键中间体2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸。本发明主要对2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成线路进行改进，降低了反应条件的苛刻性，同时提高了2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术
2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸是合成阿森纳平的重要的中间原料。
发明内容
本发明在以邻氯苯乙酮与对氯苯酚为原料的前提下，尝试了三个条件后，最终确定了本专利的工艺线路。第一条尝试线路是，用氢化钠做碱在四氢呋喃溶液中将对氯苯酚做成对氯苯酚钠，然后将对氯苯酚钠与邻氯苯乙酮在铜粉的条件下加热生成1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，此方法效果虽然较好，但是成本太高并且操作起来危险性较大。第二条尝试条件是，用碳酸钾做碱，将对氯苯酚，邻氯苯乙酮，铜粉，碳酸钾混合物在氮气保护的条件下直接加热生成1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，此方法虽然操作简单，但是反应效果很差，产率很低。总结以上两个条件，改用氢氧化钠做碱，将氢氧化钠，邻氯苯乙酮，对氯苯酚，铜粉在氮气保护的条件下加热到125度到130度反应10小时，能得到纯度较好的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，该条件下不仅反应好而且操作简单成本低廉。由得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮与升华硫和吗啡啉加热回流五小时，然后用浓盐酸与冰醋酸的混合溶液水解就得到2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸。
本发明所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，是采用取使用氢氧化钠代替了氢化钠，使原先做对氯苯酚钠的一步反应直接省略掉，采用一步反应直接得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮。
上述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，其特征在于：所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法制得：取500克邻氯苯乙酮，1000克对氯苯酚，250克氢氧化钠，40克铜粉氮气保护条件下，加热搅拌10小时，冷却至室温，将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中，乙酸乙酯与石油醚的混合溶液提取得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，不需要纯化。将得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮粗品与250克升华硫粉，1000克吗啡啉加热回流5小时，冷却至室温。将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18个小时，然后减压旋蒸到60%左右的溶液，将残液倒入到4000毫升的水中，机械搅拌，有固体析出，过滤，所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠，搅拌10分钟，分液。有机相旋干，得到黑色固体，将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液提出杂质，水相用浓盐酸调到酸度到3左右，有褐色固体析出，褐色固体用石油醚与甲苯的混合溶液煮2小时，冷却到室温，过滤得黄褐色固体431克，即是2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的纯品。
上述以对氯苯酚，邻氯苯乙酮，氢氧化钠，铜粉等为原料合成2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的化学反应及反应式如下：
（1）合成1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的反应方程式为：
（2）反应完成，不纯化直接反应得到2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的反应方程式为：
具体实施方式
实施例：
所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法制得：在3000毫升的三口瓶中加入500克邻氯苯乙酮，1000克对氯苯酚，250克氢氧化钠，40克铜粉，氮气保护条件下，磁力搅拌，加热搅拌10小时，冷却至室温，将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中，乙酸乙酯与石油醚的混合溶液（乙酸乙酯为20%）提取得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，旋干得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，不需要纯化。将得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮粗品与250克升华硫粉，1000克吗啡啉加热回流5小时，冷却至室温。将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中，机械搅拌，加热回流18个小时，然后减压旋蒸到60%左右的溶液，将残液倒入到4000毫升的水中，机械搅拌，有固体析出，过滤，所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠，搅拌10分钟，分液。有机相旋干，得到黑色固体，将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液（乙酸乙酯15%）提出杂质，水相用浓盐酸调到酸度到3左右，有褐色固体析出，褐色固体用石油醚与甲苯（甲苯10%）的混合溶液3500毫升煮2小时，冷却到室温，过滤得黄褐色固体431克，即是2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的纯品。
Claims (4)
1.2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，是采用邻氯苯乙酮与对氯苯酚为初始原料与强碱、铜粉在氮气保护下加热得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮与升华硫粉，吗啡啉回流，然后在盐酸与醋酸的混合溶液中水解得到2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸。
2.如权利要求所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，其特征在于：所述的强碱是指氢氧化钠，氢氧化钾。
3.如权利要求所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，其特征在于：所述加热的温度为125度到130度之间。
4.如权利要求所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，其特征在于：所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法制得：取500克邻氯苯乙酮，1000克对氯苯酚，250克氢氧化钠，40克铜粉，氮气保护条件下，加热搅拌10小时，冷却至室温，将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中，乙酸乙酯与石油醚的混合溶液提取得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，不需要纯化，将得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮粗品与250克升华硫粉，1000克吗啡啉加热回流5小时，冷却至室温，将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18个小时，然后减压旋蒸到60%左右的溶液，将残液倒入到4000毫升的水中，机械搅拌，有固体析出，过滤，所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠，搅拌10分钟，分液，有机相旋干，得到黑色固体，将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液提出杂质，水相用浓盐酸调到酸度到3左右，有褐色固体析出，褐色固体用石油醚与甲苯的混合溶液煮2小时，冷却到室温，过滤得黄褐色固体431克，即是2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的纯品。
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