CN101006039A - 生产2－（4－氟－苄基）－苯基－乙酸的方法 - Google Patents

生产2－（4－氟－苄基）－苯基－乙酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生产[2－(4－氟－苄基)－苯基]－乙酸的新颖方法，该化合物可以由邻苯二甲酸酐得到。该方法包括以下步骤a)～e)：a)使邻苯二甲酸酐与氟苯或者其衍生物在适当的反应条件中反应；b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；c)用二氢－二(2－甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red－Al)将步骤b)中获得的产品还原成相应的醇；d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；e)通过适当的含Pd的催化剂体系，将CO插入到步骤d)中获得的产品中。在另一实施方案中，步骤e)被替换为步骤f1)和f2)。f1)使步骤d)中获得的产品与氰化钠反应；f2)对步骤f1)中获得的产品进行水解。本发明提供了适用于工业规模反应器的生产[2－(4－氟－苄基)－苯基]－乙酸的方法(例如，该方法更为清洁和更为有效)。此外，[2－(4－氟－苄基)－苯基]－乙酸被作为纯度＞95％的晶体物质获得。

Description

生产2-（4-氟-苄基）-苯基-乙酸的方法
本发明涉及生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的新颖方法，该化合物可以由邻苯二甲酸酐得到。
该衍生物是合成公开于WO 97/38991中的通式(A)的系列化合物的重要中间体，其中R1和R2尤其是氢和/或甲基，R3和R4为氢或者卤素，X为CH2、O或者S，n为1，p和q为0、1或者2。
Figure A20058002861200041
已经发现，根据式(A)的化合物可以用于治疗和/或预防CNS病症、心血管病症和胃肠机能紊乱。它们的合成尤其描述在W0 03/048146和WO 03/048147中。在后一文献中(参见方案1)，已经公开了根据式(I)的[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸可以通过对本领域已知合成顺序进行适应性修改而得到制备(法国专利No.4395M，记载于1966年10月10日；Can.J.Chem.，1971，49，746-754)，首先使用氟苯和邻苯二甲酸酐进行Friedel-Crafts酰基化反应，从而形成根据式(IV)的酮酸，随后还原除去酮基和实现羧酸官能团的同系化。
方案1
Figure A20058002861200042
利用该反应方案的问题在于，其中的数个合成步骤具有以下不利的缺点：溶剂不环境友好、产率低、应用了复杂溶剂和形成了不期望的盐混合物，比如，例如为Et3NH+Cl-。
本发明的目的是提供适用于工业规模反应器的生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的方法(例如，该方法更为清洁和更为有效)。本发明的另一目的是提供一种方法，从而使得[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸被作为纯度＞95％的晶体物质获得。
本发明的发明人现已惊人地发现，通过包括以下步骤a)～e)的方法，已知方法的缺点可以得到克服：
a)使邻苯二甲酸酐与氟苯或者其衍生物在适当的反应条件中反应；
b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；
c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获得的产品还原成相应的醇；
d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；
e)通过应用适当的催化剂体系，将CO插入到步骤d)中获得的产品中。
类似的反应步骤e)本质上已经在EP1 207 148 A1(ClariantGmbH，2002年5月22日)中得到了公开。
根据本发明的方法可以示意地描述如下(参见方案2)：
方案2
Figure A20058002861200051
优选在步骤a)中应用Friedel Crafts反应，将氟苯本身用作Friedel-Crafts反应的溶剂和将氯化铝用作该反应的路易斯酸。优选以相对于邻苯二甲酸酐＞2∶1的摩尔比应用氯化铝。使用较少量的氯化铝会导致转化不完全。在步骤a)中，优选反应在氟苯的回流温度下进行，回流温度为约75-80℃。当反应在较低温度下进行时，反应速率会降低。优选用含水盐酸对步骤a)中获得的含有许多铝盐的反应混合物进行水解。
优选在步骤b)中，使用氢气，任选地在Pd/C催化剂的存在下并且使用异丙醇(iPrOH)作为溶剂进行反应。使用甲醇(MeOH)替换将会导致反应速率降低。使用水将会导致杂质形成。优选在步骤b)中，反应在45℃以上的温度下进行。低于45℃，反应将会过于缓慢。
优选在步骤c)中，使用2.3当量的二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(“RedAl”)。使用的还原剂较少将会导致较低的转化率。优选在步骤c)中，将甲苯用作溶剂。甲苯是其中溶解市售二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(“RedAl”)的溶剂。由于该还原剂的反应性质，因此不能使用质子性溶剂。此外，在后处理之后不必分离在步骤c)中获得的产品，因为含有产品的甲苯溶液可以以其获得形式进行应用。
优选在步骤d)中，将含水盐酸用作氯化剂。优选在步骤d)中，反应在90℃下进行。当温度较低时，反应速率将会降低。优选在步骤d)中，反应在密闭容器中进行(其中压力升高至约1.5大气压)。在开放的容器中，盐酸将会部分地挥发。
优选在步骤e)中，使用含Pd的催化剂体系使步骤d)中获得的产品与CO在THF和H2O的混合物中反应，优选以1∶1的比例进行反应。为了使中间体钯配合物发生水解，需要使用水。其与THF联用将获得最高的转化率。优选将乙酸钠用作该反应步骤的催化剂体系。如果不使用乙酸钠，将几乎没有反应发生。其它催化剂体系包括碳酸钾或者三乙胺。优选在步骤e)中，使用三苯膦(Ph3P)作为钯的配体进行反应。对其它配体也进行了试验，但是没有得到更好的结果。Ph3P是更通用的一种配体并且优选使用它。优选在步骤e)中，反应的4巴的压力下进行。在大气压下，反应非常缓慢。优选在步骤e)中，反应在80℃的温度下进行。在较低的温度下，反应会变慢。
根据与本发明相关的另一实施方案，所述方法包括以下步骤a)～f2)，其与上述方法的区别在于步骤e)被替换成了步骤f1)和f2)：
a)在回流温度下使邻苯二甲酸酐与氟苯反应，使用氟苯本身作为Friedel-Crafts反应的溶剂和使用氯化铝作为该反应的路易斯酸；
b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；
c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获得的产品还原成相应的醇；
d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；
f1)使步骤d)中获得的产品与氰化钠反应；
f2)对步骤f1)中获得的产品进行水解。
根据本发明的方法可以被描绘如下(参见方案3)：
方案3
Figure A20058002861200071
对于步骤a)～d)，优选的实施方案如上所述。
优选在步骤f1)中，在相转移催化剂(比如硫酸氢四丁基铵(TBAHS))存在下，反应在70℃下在甲苯/水混合物中进行。优选在步骤f1)中，反应在乙酸、硫酸和水的混合物中在回流下进行。
现在将使用以下实施例对根据本发明的方法进行说明，但是并不意图将其限于这些实施例。
试验
所有物质都由商业供应商处购买得到并且未经进一步纯化即进行使用。必要时，反应在氮气气氛下进行。在实验室中，仅仅使用玻璃容器；在中试中，使用钢或者玻璃内衬容器。对于各个反应，通过HPLC对反应混合物样品进行收集和分析。
实施例
步骤a)2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸(化合物IV)
1.将对-氟苯溴化镁溶液(在THF中为1.2 M溶液，1当量)加入到0.4M的邻苯二甲酸酐的THF溶液中，使得温度保持在30℃下。1小时之后，将一半溶剂蒸出，并且在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。将所得沉淀滤出并且将其吸收在水中(0.3L/mol)。将甲苯(1L/mol)和HClcp加入其中，使得温度保持在35℃下。搅拌1小时之后，对有机层进行蒸发(50℃，真空)，并且在50℃下，在真空中对上述所得固体进行干燥。有效产率：69％。
2.另外，可以进行Friedel-Crafts反应。在含有邻苯二甲酸酐的惰性化的烧瓶中，加入氟苯(1.8L/mol)，随后小心地加入氯化铝(2.1当量)。将上述反应混合物加热至高达75℃(观察到HCl挥发)。在75℃下加热3小时之后，将水加入其中(1L/mol)。将有机层分离，并且将浓盐酸(0.1L/mol)加入其中。将氟苯蒸出并且将混合物冷却至10℃。将沉淀滤出、用水洗涤并且在65-70℃下对其进行干燥。有效产率：85％。注意：通过用碱性溶液洗涤和除去水层，氟苯可以得到再生。
步骤b)2-(4-氟-苄基)-苯甲酸(化合物V)
向氢化烧瓶中加入2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸、丙二醇单甲醚(1L/mol)和10％湿的Pd/C(15g/mol)。在50℃下，将氢化反应进行18小时。将噻吩(0.3kg/mol)加入其中并且将催化剂滤出。将所得滤液加热至高达80℃并且在此温度下将水(1.12L/mol)加入其中。将上述混合物加热至回流，然后将其冷却至25℃，并且在此温度下将其搅拌1小时。将沉淀滤出、用水洗涤(1L/mol)并且在50℃下将其干燥18小时。有效产率：83％。
步骤c)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-甲醇(化合物VI)
向含有2-(4-氟-苄基)-苯甲酸(1当量)的惰性化的烧瓶中加入甲苯(0.8L/mol)，并且将该容器冷却至0-5℃。将二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(“RedAl”)(在甲苯中为1M，2.3当量)滴加加入其中，并且在5℃下将上述反应混合物搅拌16小时。在5℃下将丙酮(3当量)滴加加入其中，将所得混合物搅拌15分钟。使混合物温度上升至25℃。将氢氧化钠溶液(5当量)加入其中并且将所得混合物剧烈搅拌20分钟。将有机层分离并且用弱酸性水溶液对其进行重复洗涤。将有机层滤过Dicalite并且在下一步骤中对其进行进一步应用。
步骤d)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-氯代甲烷(化合物VII)
向含有[2-(4-氟-苄基)-苯基]-甲醇的甲苯溶液的惰性化的容器中加入HClcp(5当量)，对该容器进行封闭并且将上述混合物搅拌至90℃(产生1.54巴的压力)。在90℃下6小时之后，将反应混合物冷却至25℃并且将容器打开。将各层分离，用水洗涤所得有机层、然后用弱碱性溶液洗涤，在下一步骤中进行进一步应用。
步骤e)[2-(4-氟-苄基)-苯基]乙酸(化合物I)
将[2-(4-氟-苄基)-苯基]-氯代甲烷(1当量)、THF(1L/mol)、水(0.7L/mol)、Pd(OAc)2(1.3mol％)、dppp(2.6mol％)和乙酸钠(2.5当量)置于惰性化的反应器中。将上述反应混合物置于4巴的CO压力下，并且在80℃下将其搅拌20小时。将有机层分离并且在减压下对其进行蒸发。将甲苯(0.75L/mol)加入到所得残余物中，并且用2N氢氧化钠溶液对羧酸进行提取(0.75L/mol)。通过滤过硅藻土将黑色的钯颗粒除去。将所得水层置于烧瓶中并且将乙酸(0.9L/mol)加入其中。使上述混合物升温至80℃，然后使其自然地冷却下来。在50℃左右开始结晶。在室温下将晶体滤出、用水洗涤并且对其进行干燥，从而得到黑色的[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸(91％)。在25ml乙酸和水的混合物(7/3)中用活性炭对5g黑色的[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸进行处理，从而分离得到[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的纯白色晶体。该步骤可以在第一次加入乙酸之前进行。
步骤f1)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙腈(化合物VIII)
将2-(4-氟-苄基)-苯甲酸溶于甲苯(1.5L/mol)中并且将DMF(1ml/mol)加入其中。将上述反应混合物加热至40℃并且将亚硫酰氯(1.1当量)加入其中。在加入期间，将反应混合物进一步加热至50℃。在50℃下将上述反应混合物搅拌2.5小时，然后在真空中在50℃下对其进行蒸发。将THF(0.3L/mol)加入其中，并且将所得溶液投入到2MNaBH4的THF溶液(1.5当量)中。将其温度升高至回流温度(67℃)，在回流下将反应混合物搅拌2小时。将上述反应混合物冷却至室温。将丙酮(350ml/mol)加入其中(温度升高至40℃)，将所得反应混合物搅拌30分钟，随后将甲苯(1L/mol)和水(1.5L/mol)加入其中。将上述反应混合物加热至50℃，并且在真空中在50℃下对有机层进行蒸发。将CH2Cl2(3L/mol)加入其中，随后将三乙胺(1.1当量)加入其中。将SOCl2(1.1当量)滴加加入其中，温度上升至回流温度。将上述反应混合物搅拌45分钟，将其冷却至室温。将水(1L/mol)加入其中并且将所得反应混合物剧烈搅拌15分钟。用水(1L/mol)对所得有机层进行第二次洗涤并且对其进行蒸发(40℃，真空)。将所得产品溶于甲苯(2.5L/mol)中，在70℃下将硫酸氢四丁基铵(相转移催化剂)(0.1当量)加入其中，在剧烈搅拌下，在70℃下将氰化钠6M(1.6当量)加入其中。然后，将所得反应混合物加热至回流并且将其搅拌3小时。将其冷却至室温后，将水(0.5L/mol)加入其中并且将所得反应混合物搅拌30分钟。用水(0.5L/mol)进行第二次洗涤、用硫酸镁干燥和蒸发溶剂之后，得到[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙腈。有效产率：94％。注意：该产品可以利用例如薄膜蒸馏进行纯化。
步骤f2)[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸(化合物I)
将2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙腈悬浮在乙酸(0.5L/mol)、水(0.3L/mol)和硫酸(0.35L/mol)中。回流5小时之后，将上述混合物冷却下来，将水(1.2L/mol)和二氯甲烷(0.3L/mol)加入其中。用水(1.3L/mol)和50％氢氧化钠(0.15L/mol)对有机提取物进行洗涤。将其搅拌20分钟之后，将水层分离并且用CH2Cl2(0.1L/mol)对其进行洗涤，将CH2Cl2除去。用浓盐酸(2当量)对所得水层进行酸化。将该混合物搅拌3小时，然后将沉淀滤出并且用水(0.1L/mol)对其进行洗涤。产率：74％。
在实验室中已经对各个步骤进行了优化，然后在中试中成功对其进行了按比例放大。

Claims (10)

1、生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的方法，包括以下步骤a)～e)：
a)使邻苯二甲酸酐与氟苯或者其衍生物在适当的反应条件中反应；
b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；
c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获得的产品还原成相应的醇；
d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；
e)通过适当的含Pd的催化剂体系，将CO插入到步骤d)中获得的产品中。
2、生产[2-(4-氟-苄基)-苯基]-乙酸的方法，包括以下步骤a)～f2)：
a)使邻苯二甲酸酐与氟苯或者其衍生物在适当的反应条件中反应；
b)完全还原步骤a)中获得的产品的酮部分；
c)用二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al)将步骤b)中获得的产品还原成相应的醇；
d)对步骤c)中获得的醇进行氯化；
f1)使步骤d)中获得的产品与氰化钠反应；
f2)对步骤f1)中获得的产品进行水解。
3、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤a)中应用Friedel Crafts反应，使用氟苯自身作为溶剂并且使用氯化铝作为路易斯酸。
4、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤a)中，以相对于邻苯二甲酸酐＞2∶1的摩尔比使用氯化铝。
5、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤b)中，利用氢气，任选地在Pd/C催化剂的存在下并且使用异丙醇(iPrOH)作为溶剂来进行反应。
6、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤c)中使用2.3当量的二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(“RedAl”)。
7、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤d)中将含水盐酸用作氯化剂。
8、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤e)中，在乙酸钠和三苯基膦存在下，使步骤e)中获得的产品与CO在THF和H2O的混合物中反应。
9、根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于，在步骤f1)中，在相转移催化剂的存在下，在甲苯/水混合物中在70℃下进行反应。
10、通过根据权利要求1～9中任一项的方法获得的产品。
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