CN1690042A - 2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的方法，以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行付—克反应得到2－对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2－对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成2－氨基－4′－氟－二苯甲酮，并对反应条件进行优化，其总收率达到78.6％以上。
Description
技术领域：
本发明涉及一种2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备方法。
背景技术：
2-氨基-4′-氟-二苯甲酮是用于生产ITAVASTATIN的中间体，它是一种制备抗胆固醇类药物(anti cholesterol drug)的中间体。
目前，制备2-氨基-4′-氟-二苯甲酮拟有三种合成方法：
第一种是以靛红酸酐为原料，先与甲氧基甲胺反应，然后与对氟溴苯进行格氏反应，再与丁基锂存在下重排制得；
第二种是以靛红酸酐为原料，先与氯化亚砜作用生成异氰酸邻氯甲酰基苯酯，再与氟苯进行付—克反应制得；
第三种是以氨茴酸为原料，先以对甲苯磺酰氯对氨基进行保护，然后氯化得酰氯，再与氟苯进行付—克反应并脱保护基制得。
在上述三种制备方法中，第一种方法要用格氏试剂和丁基锂，反应条件苛刻，操作要求严格，工业化生产困难，且收率41.2％；第二种方法付—克反应副反应多，收率亦只有44％；第三种方法的反应步骤长，总也只有收率49％。
发明内容：
本发明提供一种2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备方法。
本发明的制备方法是：以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行付—克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成2-氨基-4′-氟-二苯甲酮，并对反应条件进行优化，其总收率达到78.6％。
本发明中所用到化学物品为邻苯二甲酸酐(C8H4O3)、氟苯(C6H5F)、无水三氯化铝(AlCl3)、甲苯(C7H8)、氯化亚砜(SOCl2)、氢氧化钠溶液(NaOH)、次氯酸钠(NaClO)等，这些均为常规市购化学品。
其反应式为
本发明的制备步骤如下：
第一步：2-对氟苯甲酰基苯甲酸的制备
将邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝加入氟苯中，反应立即发生，放出氯化氢气体，此时反应液呈橘黄色，缓慢加热，反应剧烈进行，反应液逐渐变成暗红色，继续保温3～4h，冷至室温，在搅拌状态下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，将反应液调至PH1～PH3，分出有机层，水洗，减压回收过量氟苯，冷至室温，析出大量固体，过滤、水洗、烘干，得白色粉末的2-对氟苯甲酰基苯甲酸mp136～138℃。
第二步：2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨的制备
将第一步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酸加至甲苯中，再加入DMF适量，加热搅拌至固体全溶，在45℃～50℃滴加氯化亚砜，在0.5h内滴毕，有气体放出，继续保温反应3h～6h，无尾气放出时，反应结束，减压回收氯化亚砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，剧烈搅拌，在15℃～27℃温度范围内通入氨气，立即产生大量白色固体，继续通氨气至固体完全析出为止，冷至0℃，过滤、处理，烘干得2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨mp173℃～175℃。
第三步：2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备
将第二步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨加至氢氧化钠溶液中，冰水浴冷却下滴加NaClO水溶液，滴毕，固体逐渐溶解，当溶液变澄清时加入适量水，逐渐升温，大量黄色固体产生，保温、冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脱色重结晶得菊黄色晶体2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～129℃，含量99％以上，用HPLC法测定。
具体实施方式：
下面例说明本发明的具体实施方法
第一步：2-对氟苯甲酰基苯甲酸的制备
将邻苯二甲酸酐25g(0.17mol)和无水三氯化铝50g(0.375mol)加至氟苯120g(1.25mol)中，反应立即发生，放出氯化氢气体，用水吸收，此时反应液呈橘黄色，缓慢加热至55℃～70℃，反应剧烈进行，反应液逐渐变成暗红色，继续保温4h，冷至室温，在搅拌状态下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，将反应液调至PH1，分出有机层，水洗，减压回收过量氟苯，冷至室温，析出大量固体，经过滤、水洗、烘干得白色粉末40g，收率97.2％，mp136℃～138℃。
第二步：2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨的制备
将第一步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酸25g(0.103mol)加至甲苯95g中，再加入DMF1ml，加热搅拌至固体全溶，在45℃～50℃滴加氯化亚砜13.5g(0.114mol)，0.5h滴毕，有气体放出，继续保温反应5h，无尾气放出，反应结束，减压回收氯化亚砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯125g，剧烈搅拌，15℃～27℃通入氨气，立即产生大量白色固体，继续通氨气1h，冷至0℃，过滤、处理、烘干得2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨23.7g收率95.2％，mp173℃～175℃。
第三步：2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备
将第二步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨23.7g(0.0975mol)加至10％氢氧化钠溶液114mol中，冰水浴冷却，在0℃～5℃滴加12％的NaClO66g(0.106mol)水溶液，滴毕，固体逐渐溶解，当溶液变澄清时，加水63ml，逐渐升温至75℃，大量黄色固体产生，保温1h，冷至20℃，过滤、水洗、烘干得粗品19.5g，粗品用50ml乙醇加活性炭脱色重结晶得菊黄色晶体17.8g，收率为85％，mp128℃～130℃，用HPLC法可测定其含量为99.6％。
Claims (1)
1、一种制备2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的方法，其特征是以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行付—克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成2-氨基4′-氟-二苯甲酮，其反应式为：
其具体制备步骤如下：
第一步：2-对氟苯甲酰基苯甲酸的制备
将邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝加入氟苯中，反应立即发生，放出氯化氢气体，此时反应液呈橘黄色，缓慢加热，反应剧烈进行，反应液逐渐变成暗红色，继续保温3h～4h，冷至室温，在搅拌状态下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调至PH1～PH3，分出有机层，水洗，减压回收过量氟苯，冷至室温，析出大量固体，过滤、水洗、烘干，得白色粉末的2-对氟苯甲酰基苯甲酸mp136～138℃；
第二步：2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨的制备
将第一步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酸加至甲苯中，再加入DMF适量，加热搅拌至固体全溶，在45℃～50℃滴加氯化亚砜，在0.5h内滴毕，有气体放出，继续保温反应4h～6h，无尾气放出时，反应结束，减压回收氯化亚砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，剧烈搅拌，在15℃～27℃温度范围内通入氨气，立即产生大量白色固体，继续通氨气至固体完全析出为止，冷至0℃，过滤、处理，烘干得2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨mp173℃～175℃；
第三步：2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备
将第二步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨加至氢氧化钠溶液中，冰水浴冷却下滴加NaClO水溶液，滴毕，固体逐渐溶解，当溶液变澄清时加入适量水，逐渐升温，大量黄色固体产生，保温、冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脱色重结晶得菊黄色晶体2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～130℃，含量99％以上。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |