CN88101833A - 取代吡唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种选择性烷基化吡唑的新方法，该方法包括3(5)-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯与C4-C11烯烃或C5-C6环烯烃和强酸在含强吸电子基团的溶剂中进行反应。本发明还提供新的3(5)-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯。
Description
本发明提供新的3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯及其烷基化的新方法。
美国专利4，589，905号介绍了1-烷基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯用作羧酰胺除草剂和杀藻剂的中间产品。该中间产品是采用多步法制备包括由烷基肼与α-乙酰-α-（二甲氨基亚甲基）乙酸烷酯反应，生成1-烷基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，接着把5-甲基转化为5-氰基。
遗憾的是美国专利4，589，905号介绍的这种方法所用的原料昂贵。当用这多步法进行制备预期的1-烷基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯中间产品时，由于原料的消耗导致最终产品羧酰胺的昂贵。
本发明公开了利用吡唑原料的直接烷基化，合成上述1-烷基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯中间产品的较为经济的方法。遗憾的是吡唑可用许多方法烷基化，其中多数方法是在两个环氮原子处烷基化，而往往由此产生难以分离的烷基化产品混合物。
根据本发明提供一种制备式（Ⅰ）的1-叔烷基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯的方法：
式中，R是C1-C6烷基;R1是C1-C4烷基;以及R2和R3分别是C1-C3烷基，或是当它们和与之相接的碳原子组合形成C5-C6环烷基，
该方法包括在强酸和含强吸电子基团的溶剂存在下，式 的3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯与C4-C11烯烃或用C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃反应。
本发明的新方法主要只在其中一个环氮原子处对3-（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯原料进行烷基化。这样，可用较之美国专利 4，589，905号介绍的更为廉价的合成方法，生成基本上纯的1-烷基-5-氰基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯。
上述方法的较佳实施例采用C4-C8烯烃，或是用C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃，以制备式Ⅰ的化合物，式中R是C1-C6烷基;R1是C1-C4烷基;以及R2和R3分别是C1-C3烷基，或是当它们和与之相接的碳原子组合形成C5-C6环烷基;但须R2和R3分别是C1-C3烷基时，在R1、R2和R3中所含碳原子的总数是C3-C7。
上述方法的另一个较佳实施例采用式 
的C4-C8烯烃，或由C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃，式中，当烯烃是C4-C8烯烃时，R1和R2的定义同上，R4是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3或C-（CH3）2，但这须在R1，R2和R4所含碳原子总数是C3-C7为前提，当烯烃是由C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃时，R1的定义同上，并且R2和R4当同他们相接的碳原子组合时，可形成C5-C6的环烯烃。
在较佳实施例中，该方法采用C4-C8烯烃，例如异丁烯（2-甲基-1-丙烯）、2-甲基-1-戊烯、3-乙基-2-戊烯，或环烯烃，例如1-甲基-1-环戊烯，可分别制备用叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二乙基丙基和1-甲基环戊基在1位烷基化的吡唑。在最佳方法中是采用异丁烯（2-甲基-1-丙烯）生成1-叔丁基吡唑。
本发明还提供新的式 的3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯，式中，R是C1-C6烷基。在本发明方法中，该新的化合物是用作为原料。本发明的最佳化合物是3（5）-氰基-1H-4-羧酸乙酯。
下述定义是涉及上文以及贯穿全文所用的各种术语。“C1-C3烷基”和“C1-C4烷基”分别是指1至3个碳原子和1至4个碳原子的直链脂族基和支链脂族基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、“C1-C6烷基”包括上述基团及C5和C6基团，例如正戊基、叔戊基、3-戊基、正己基和2，3-二甲丁基。
通过3（5）-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-羧酸酯与脱水剂反应，制备本发明的3（5-）氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯。氨基甲酰基原料如在文献Jones等人的J.Org.Chem.，20，1342页（1955年）中介绍可从市售得到，也可由现有技术的已知方法制备得到。适宜的脱水剂包括五氧化二磷、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷和亚硫酰。
按需要，3（5）-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-羧酸酯和脱水剂的反应可在溶剂中进行，也可没溶剂下进行。如果采用溶剂的话，其最好与用于下步烷基化反应的溶剂相同，从而可避免分离步骤。另外，可加入如碱金属碳酸盐的酸法除剂，中和在脱水反应期间产生的任何酸。
本发明的化合物在本发明的选择烷基化方法中用作原料。可在含强吸电子基团的溶剂中混合3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯完成烷基化。这类溶剂包括具有硝基或腈官能团的那些溶剂。常规采用的典型溶剂包括硝基烷烃例如硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷，以及烷基腈例如乙腈、丙腈和丁腈。最佳溶剂为乙腈。
当（3）-氰基-1H-吡唑-羧酸酯原料在进行烷基化反应时，其在此温度下于强吸电子基团溶剂中的溶介度差的情况下，可利用助溶剂。该助溶剂有助于溶解原料，使反应以较快速度进行。氯化烃类是较佳助溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。
对溶剂混合物中3（5）-氰基-1H-吡唑-羧酸酯原料的浓度并不苛求，但最好采用足够的溶剂量，确保在整个反应过程中烷基化产品能留于溶液中。
将C4-C11烯烃或用C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃与强酸一起加到溶剂混合物中，本发明所采用的C4-C11烯烃是现有技术中皆知的，它包括烯烃，例如异丁烯、2-甲基-1-丁烯、2-乙基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、3-甲基-2-戊烯、2，3-二甲基-1-丁烯、2，3-二甲基-2-丁烯、2-异丙基-1-丁烯、2，3，3-三甲基-1-丁烯、2-甲基-1-戊烯、2-乙基-1-戊烯、2-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-乙基-2-戊烯、2，3-二甲基-2-戊烯、3-乙基-2-甲基-2-戊烯、3，4，4-三甲基-2-戊烯、3-甲基-2-己烯、3，5-二甲基-2-己烯、4-甲基-3-庚烯。本发明采用的C5-C6环烯烃也是现有技术中所皆知的，它包括此类烯烃，例如1-甲基-1-环己烯、1-乙基-1-环戊烯和1-异丙基-1-环己烯。较佳烯烃是异丁烯。虽然反应剂的比率并不严格，但一般所采用的烯烃或环烯烃和未烷基化的吡唑原料的量，是约每摩尔吡唑为等摩尔量至50摩尔烯烃或环烯烃。常用的烯烃或环烯烃较之吡唑稍过量，例如每摩尔未烷基化吡唑用约2至8摩尔烯烃或环烯烃。
术语“强酸”指的是无机酸和有机酸，以及路易斯酸氯化锌。适用的强无机酸的实例包括硫酸、盐酸和氢溴酸。典型的强有机酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸。较佳强酸包括对甲苯磺酸和硫酸。由于对强酸使用量并不苛求，因此可用催化剂量也可用非催化量的强酸，一般根据未烷基化吡唑的量，所用强酸的摩尔量范围约为5.0%至200.0%。
一般在室温（25℃）至125℃左右，最理想的温度约70℃至120℃下进行烷基化反应。由于烯烃反应物的挥发性，故该反应通赏在压力下操作。对反应压力的要求并不严格，一般随所选择的反应温度而变化。
当反应在25℃至125℃左右下进行时，一般经2至40小时左右后基本完成。如有必要，可用标准高压液相色谱法（HPLC）分析技术跟踪反应进程。
如有必要，可用常规方法分离1-叔烷基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯，但一般不需分离。根据美国专利4，589，905号介绍的方法，烷基化吡唑与胺反应，就能快速转化成羧酰胺除草17着或杀藻剂。
下述实施例是说明本发明的具体内容，在任何方面都不限定本发明的范围，并不应作如此解释。
实施例1
3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将5.72l乙腈、1.048g（5.72摩尔）3（5）-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和791g（5.72摩尔）碳酸钾加到22l的三颈瓶中，加热该混合物至75～80℃，在1小时内加入1.316g（8.58摩尔）磷酰氯。
该混合物约在80℃搅拌3小时后，冷却至室温（25℃），并连续搅拌1小时，滤去该反应混合物中的氯化钾盐和过量的碳酸钾，滤饼用500ml乙腈洗涤。
滤液和乙腈洗涤液合并，所得溶液诚压浓缩至干燥，得到固体的3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸醚酯。将冷去离子水（3l）加到该固体中，先搅拌约15分钟后进行过滤，回收的固体用1l冷去离子水洗涤，并在40℃左右真空干燥，得到818g（86.5%得率）上述化合物。
m.p.149～152℃。
分析计算 C7H7N3O2
理论值：C，50.91;H，4.27;N，25.44;
实际值：C，51.15;H，4.39;N，25.63。
实施例2
3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将75ml（0.8摩尔）磷酰氯加到装有96.89g（0.5摩尔）94.5%（重量）纯的3（5）-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和35.0g（0.3摩尔）碳酸纳的500ml乙腈悬浮液的1l三颈瓶中，混合物加热至其回流，然后在该温度下搅拌90分钟左右，将反应混合物冷却至室温（25℃），滤去氯化钠盐和未反应碳酸钠。
滤液减压浓缩至干燥，得到一种固体。将去离子水（500ml）加到该固体中，搅拌该混合物约15分钟，然后过滤。回收的固体在40℃真空干燥，得到76.8g（93.1%得率）标题化合物。m.p.148-150℃。
1Hnmr（300MHZ，DMSO-d6，四甲基硅）：δ＝1.3（三重峰，2H）;4.3（四重峰，2H）;8.65（单峰，1H）。
分析计算 C7H7N3O2
理论值：C，50.91;H，4.27;N，25.44;
实际值：C，51.09;H，4.23;N，25.30;
实施例3
1-叔丁基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将含8.3g（0.05摩尔）3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、10ml（0.1摩尔）异丁烯和3.1g（0.05摩尔）对甲苯磺酸一水化物的100ml乙腈的冷（-70℃）混合物置于帕尔瓶中，逐渐加热该混合物至回流，并搅拌18小时左右，由HPLC分析得知该反应基本完成后，冷却反应器，并于大气（0磅/英寸2）放空。然后该溶液减压除去乙腈，浓缩得到油状物。
将该油状物溶于200ml乙醚，所得醚溶液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到8.4g（84.3%得率）1-叔丁基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯油状物。
1Hnmr（300MHZ，DMSO-d6，四甲基硅）：δ＝1.3（三重峰，3H），1.72（单峰，9H）;4.3（四重峰，2H）。
分析计算 C11H15N3O2
理论值：C，59.71，H，6.83;N，18.79;
实际值：C，59.50;H，6.57;N，18.84。
实施例4
1-叔丁基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将7.13g（127.0毫摩尔）异丁烯和0.2g（1.0毫摩尔）对甲苯磺酸一水化物加到装有0.5g（3.0毫摩尔）3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的100ml乙腈溶液的压力反应器中，加热该反应混合物至110℃（压力约50磅/英寸2），搅拌约24小时，由HPLC分析测得该反应基本完成，于是打开反应器通向大气（0磅/英寸2），该溶液经减压除去乙腈，浓缩得到油状物。
加入水（50ml）和乙醚（100ml）溶解该油状物，分离有机层并用硫酸钠干燥，过滤溶液并减压除去溶剂，得到0.66g1-叔丁基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（91.8%得率）油状物。该产品经下面所述的HPLC技术测定是93.2%纯的本标题化合物。
将25mg试样放入50ml容量瓶中，并用25ml甲醇稀释，由此得到HPLC测定试样。层板柱用10%（体积）甲醇、18%（体积）四氢呋喃和72%（体积）二乙胺/磷酸缓冲液（1%体积）二乙胺水溶液，用磷酸调至pH7.0）组成的洗脱溶剂进行洗脱。所用层析柱是25cm Zorbax CN。检测器的波长为254nm，层析柱流速是2.0ml/min，注射体积为10ml。
实施例5
1-叔丁基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将7.13g（127.0毫摩尔）异丁烯和0.2g（1.0毫摩尔）对甲苯磺酸一水化物加到装有0.5g（3.0毫摩尔）3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的50ml乙腈溶液的压力反应器中，加热该反应混合物至75～80℃（压力约45磅/英寸2）并搅拌约18小时，由HPLC分析测得该反应基本上完成，于是打开反应器通向大气（0磅/英寸2）。该溶液减压除去乙腈，浓缩得到油状物。
加入水（100ml）、乙醚（100ml）和饱和盐水溶液（100ml），使油状物溶解，分离有机层并用100ml水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到0.66g（91.8%）得率）1-叔丁基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯油状物。
实施例6
1-叔丁基-5-氰基-N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺
将2.900g（51.7摩尔）异丁烯和483.15g（2.54摩尔）对甲苯磺酸一水化物加到装有溶于17，300ml乙腈溶液的1，257g 96.1%的纯3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（76.62摩尔乙酯）的压力反应器中，加热该反应混合物至85～90℃（压力约45磅/英寸2）并搅拌约17.5小时由HPLC测定该反应基本上完成，于是打开反应器通向大气（0磅/英寸2）蒸馏去除乙腈。
加入甲胺〔3，300g 40%（重量）甲胺的水溶液;42.6摩尔甲胺〕和甲醇（3，810ml）水溶液，在50℃搅拌该混合物4小时左右，使其冷却至室温（25℃），同时搅拌过夜。减压除去未反应甲胺和甲醇，将冷水（7，600ml）加到该浓缩的溶液中，经过滤沉淀和回收1-叔丁基-5-氰基-N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺。该羧酰胺产品用7，600ml冷水洗涤，在40-50℃真空平干燥过夜，得到1.316g（84.7%得率）产物，经实施例4所述HOLC分析技术测定为基本上100%的纯产品。
分析计算 C10H14N4O
理论值：C，58.24;H，6.84;N，27.17;
实际值：C，58.14;H，6.84;N，27.44。
实施例7
5-氰基-1-（1，1-二甲基丁基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
将2-甲基-1-戊烯（6.1g;0.072摩尔）、3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（6.0g，0.036摩尔）和硫酸（5滴）在15ml乙腈中混合后置于密封管中。加热该溶液至120℃，并在该温度下放置约8小时后进行冷却，减压除去乙腈。
生成的油状物由HPLC提纯，先后用己烷和乙酸乙酯/己烷（1∶4）作洗脱液进行洗脱，减去除去溶剂，得到4.57g（50.9%得率）5-氰基-1-（1，1-二甲基丁基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯油状物。
1Hnmr（250HMZ，CDCl3）δ＝.90（二重峰，3H）;1.40（三重峰，3H）;1.75（单峰，6H）;2.05（宽带三重峰，4H）;4.30（四重峰，2H）。
分析计算 C13H19N3O2
理论值：C，62.63;H，7.68;N，16.85;
实际值：C，62.70;H，7.47;N，16.76。
实施例8
5-氰基-1-（1，1-二乙基丙基）-N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺。
将硫酸（4.7g;0.048摩尔）滴入8.0g（0.048摩尔）3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和9.5g（0.096摩尔）3-乙基-2-戊烯溶于40ml二氯甲烷和10ml乙腈溶液中。在整个滴入过程中，硫酸的滴入速度控制在使溶液温度维持在10℃以下。然后反应混合物升温至室温（25℃）并搅拌16小时左右。
16小时后再加入100ml二氯甲烷，该溶液用150ml 2N氢氧化钠和150ml饱和盐水溶液洗涤两次，然后用硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷和乙腈，得到油状物。
该油状物由HPLC提纯，先后用己烷和乙酸乙酯/己烷（1∶4）作洗脱液进行洗脱，再减压除去溶剂，得到6.3g（49.9%得率）5-氰基-1-（1，1-二乙基丙基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
1Hnmr（250MHZ，CDCl3）：δ＝0.75（三重峰，9H）;1.35（三重峰，3H）;2.15（四重峰，6H）;4.35（四重峰，2H）。
分析计算 C14H21N3O2
理论值：C，63.85，H，8.04;N，15.96;
实际值：C，64.09;H，7.98;N，16.26。
上述羧酸乙酯（2.5g;9.5毫摩水）和甲胺水溶液（4.5g40%（重量）甲胺的水溶液;57.0毫摩尔）在50ml甲醇中混合，加热回流该溶液8小时，然后冷却至室温（25℃）。
该溶液经减压除去未反应甲胺和甲醇而浓缩，生成的固体由甲苯/己烷再结晶，得到0.58g（26.4%得率）5-氰基-1-（1，1-二乙基丙基）-N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺。m.p.85～87℃。
分析计算 C13H20N4O
理论值：C，62.88;H，8.12;N，22.56;
实际值：C，62.63;H，7.99;N，22，30;
实施例9
5-氰基-1-（1-甲基环戊基）-N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺
将氯化锌（13.2g;0.096摩尔）、1-甲基-1-环戊烯（8.0g;0.096摩尔）和3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（8.0g;0.048摩尔）加到50ml乙腈中，该混合物约回流24小时后，冷却至室温（25℃），滤去氯化锌，减压除去溶剂，浓缩滤液得到油状物。
加入水（200ml）和乙酸乙酯（20ml）溶解油状物，分离有机层，用150ml2N氢氧化钠和150ml饱和盐水溶液洗涤两次，然后用硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，得到油状物。
这种油状物按实施7所述方法用HPLC纯化，再减压除去溶剂，得到4.2g（35.4%得率）5-氰基-1-（1-甲基环戊基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
1Hnmr（250MHZ，CDCl3）：δ＝1.30（三重峰，3H）：1.65（二重峰，3H）：2.25（宽带四重峰，4H），2.60（宽带二重峰，4H）4.35（四重峰，2H）。
分析计算 C13H17N3O2
理论值：C，63.14;H，6.93;N，16.99;
实际值：C，63.36;H，6.73;N.16.72。
上述羧酸乙基（2.0g;80毫摩尔）和甲胺水溶液（3.6g 40%（重量）甲胺的水溶液;48.5毫摩尔）在30ml甲醇中混合，加热回流该溶液7小时后，冷却至室温（25℃）。
减压除去甲醇和未反应甲胺，生成的固体由乙醇再结晶，得到1.3g（70.0%得率）5-氰基-1-（1-甲基环戊基）-N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺。m.p，139～141.℃。
分析计算 C12H16N4O
理论值：C，62.05;H，6.94;N，24.12;
实际值：C，61.83;H，6.95;N，23.93。
Claims (10)
1、制备式(Ⅰ)的1-叔烷基-5-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯的方法：
式中：
R是C1-C6烷基；R1是C1-C4烷基；R2和R3分别是C1-C3烷基，或是当它们和与之相接的碳原子组合形成C5-C6环烷基，
该方法包括在强酸和含强吸电子基团溶剂存在下， 
的3(5)-氰基-1H-吡唑-4-羧酸酯与C4-C11烯烃或C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃进行反应。
2、根据权利要求1所述方法，其中使用C4-C8烯烃，或由C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃来制备式（Ⅰ）的化合物，式中R是C1-C6烷基;R1是C1-C4烷基;以及R2和R3分别是C1-C3烷基，或是当它们和与之相接的碳原子组合形成C5-C6环烷基;但前提是当R2和R3分别是C1-C3烷基时，在R1、R2和R3中所含碳原子的总数须C3-C7。
3、根据权利要求2所述方法，其中使用式 
的C4-C8烯烃或由C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃，其中，当烯烃是C4-C8烯烃时，R1和R2的定义同上，并且R4是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3或C-（CH3）2，但前提是R1、R2和R4中所含碳原子总数是C3-C7;当烯烃是由C1-C4烷基在1位取代的C5-C6环烯烃时，R1的定义同上，并且R2和R4当同它们相连接的碳原子组合时，可形成环烯烃。
4、根据权利要求2或3所述方法，其中使用异丁烯（2-甲基-1-丙烯）、2-甲基-1-戊烯、3-乙基-2-戊烯或1-甲基-1-环戊烯作为C4-C8烯烃或C5-C6的取代环烯烃，分别制备由叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二乙基丙基和1-甲基环戊基在1位烷基化的吡唑。
5、根据权利要求4所述方法，其中使用异丁烯（2-甲基-1-丙烯）作为C4-C8烯烃，制备1-叔丁基吡唑。
6、根据权利要求1至5之一所述方法，其中使用3（5）-氰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
7、根据权利要求1至6之一所述方法，其中使用对甲苯磺酸作为强酸。
8、根据权利要求1至6之一所述方法，其中使用硫酸作为强酸。
9、根据权利要求1至8之一所述方法，其中使用乙腈作为溶剂。
10、一种制备下式化合物的方法，
该方法是将按权利要求1至9之一所述方法制备的式（Ⅰ）化合物与甲胺反应。
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