CN1284939A - 用于制备某些苯甲酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备2,4－二氟－3－Q1－苯甲酸的方法,其中Q1来自亲电试剂,该方法包括如下步骤:(a)用非亲核强碱处理1－溴－2,4－二氟苯;然后用提供Q1或能转化成Q1的官能团的亲电试剂进行处理,产生1－溴－2,4－二氟－3－Q1－苯;(b)用碱金属或碱土金属或有机金属试剂处理1－溴－2,4－二氟－3－Q1－苯;然后用二氧化碳或用甲酰化剂处理,再进行氧化,产生2,4－二氟－3－Q1－苯甲酸。本发明还涉及任选的外加步骤,进一步修饰Q1,或在2,4－二氟－3－Q1－苯甲酸苯环的5－位和/或6－位上作非氢基团取代。

Description

用于制备某些苯甲酸化合物的方法
发明的领域
本发明涉及用于制备具有某些取代基的苯甲酸化合物的方法。
背景
具有某些取代基的苯甲酸化合物在制备其它化合物(包括抗微生物的喹诺酮化合物等)的方法中用作中间体。
发明的概述
本发明涉及制备2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的方法：
Figure 9881366900061
其中Q1来自亲电试剂，包括如下步骤：
(a)用非亲核强碱处理1-溴-2,4-二氟苯；
然后用提供Q1或能转化成Q1的官能团的亲电试剂进行处理，产生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯：
(b)用碱金属或碱土金属或有机金属试剂处理该1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯；然后用二氧化碳或用甲酰化剂处理，再进行氧化，产生2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。本发明还涉及用非氢基团取代2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的苯环上所附的一个或两个氢原子的任选的外加步骤，从而产生：
发明的描述
术语汇编
除非另指，下面的术语用在本申请中时具有所指明的意义。
“链烷基”是具有1至约8个碳原子(较佳为1至约4个碳原子)的未取代或取代的直链或支链饱和烃链基团。较佳的链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“链烯基”是具有2至约8个碳原子(较佳为2至约4个碳原子)和至少一个碳-碳双键的未取代或取代的直链或支链烃链基团。
“炔基”是具有2至约8个碳原子(较佳为2至约4个碳原子)和至少一个碳-碳三键的未取代或取代的直链或支链烃链基团。
“烷基”包括此处限定的链烷基、链烯基、炔基和环烷基，除非另外的具体或必要的结构限定或其它限制。烷基用作另一个词的一部分时保持其意义，下面提供例子(如亚烷基、卤代烷基)。如此说来，烷基可被链烷基、链烯基或炔基替代，从而缩小这些词的意义。如本文所指，“低级”烷基是由1个至约4个(较佳为1个至约2个)碳原子组成的烃链。较佳的烷基是链烷基或链烯基；更佳的为链烷基。
“亚烷基”是烃双基。较佳的亚烷基包括亚乙基和亚甲基。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含一个或一个以上杂原子的基团可包含不同的杂原子。
“杂烷基”是具有包含碳原子和至少一个杂原子的2至约8元的未取代或取代的链状基团。
“碳环”是未取代或取代的饱和或不饱和或芳香族烃环基团。碳环是单环或稠环、桥连或螺接多环系统。单环包含3个至约9个碳原子，较佳为3个至约6个碳原子。多环包含7个至约17个碳原子，较佳为7个至约13个碳原子。
“环烷基”是饱和或不饱和的但不是芳香族的碳环基团。较佳的环烷基是饱和的，包括环丙基、环丁基和环戊基，特别是环丙基。
“杂环”是环中包含碳原子和一个或一个以上杂原子的未取代或取代的饱和或不饱和或芳香族烃环基团。杂环是单环或稠环、桥连或螺接多环系统。单环包含3个至约9个碳原子和杂原子，较佳为3个至约6个碳原子和杂原子。多环包含7个至约17个碳原子和杂原子，较佳为7个至约13个碳原子和杂原子。
“芳基”是未取代或取代的芳香族碳环基团。较佳的芳基包括苯基、2,4-二氟苯基、4-羟基苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。较佳的芳基的取代基包括氟和羟基。
“杂芳基”是未取代或取代的芳香族杂环基团。较佳的杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”是具有碳链取代基的氧基团，其中碳链是烷基(即-O-烷基或-O-链烷基)。较佳的烷氧基是饱和的，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“酰基”是从羧酸除去羟基而形成的基团(即R-羰基或R-C(O)-)。较佳的酰基包括例如乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“卤代”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘基团。
本文所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准的技术识别意义(Cf.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionarv.第11版)。
制备化合物的方法
人们认识到，有机化学领域熟练技术人员可容易地进行标准有机化合物操作而无需进一步指导；即进行这样的操作是在熟练技术人员的范围和实践中的。这些操作包括(但不限于)羰基化合物还原成相应的醇、氧化、酰化、芳族取代(亲电性和亲核性)、醚化、酯化和皂化等。这些操作的例子在标准教科书中进行了讨论，如March，高等有机化学(Wiley),Carely & Sundberg，高等有机化学(第二卷)，Fieser & Fieser，有机合成试剂(第16卷)，L.Paquette，有机合成试剂百科全书(第8卷)，Frost & Fleming，综合有机合成(第9卷)等。
熟练技术人员会容易地认识到，某些反应最好在分子中其它官能团被隐蔽或保护时进行，以避免不合需要的副反应和/或增加了反应的得率。熟练技术人员经常利用保护基来完成这样的增加得率或避免副反应。这些反应在文献中可发现，也在熟练技术人员的范围内。这些操作中很多例子可在例如T.Greene，有机合成中的保护基中发现。当然，具有反应性侧链的用作起始物质的氨基酸最好封闭以防止副反应。
本发明方法的起始物质是1-溴-2,4-二氟苯：
Figure 9881366900091
本发明方法的第一步是在起始物质的3-位上提供非氢基团(Q1)，以产生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯：
Figure 9881366900092
用非亲核性强碱，典型地在非质子溶剂中，对1-溴-2,4-二氟苯进行处理。此碱可以是在氢-金属取代交换中有用的任何碱。较佳的碱包括二异丙基胺化锂(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶化锂(LiTMP)、双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(LTSA)、叔丁氧化物，或其它用于此目的的碱。合适的碱见于文献中，并可在普通参考书中作为非亲核性碱出现。最佳的为LDA，它产生在一定的时间和温度范围内相当稳定的中间体。较佳的是此反应在约-80℃以上、不高于约40℃的温度下进行，更佳的是不高于约室温，最佳的是不高于约-40℃。温度可随所用的碱而异。例如，用LDA时，最佳的反应温度约为-65℃。反应时间可以是≤24小时，更佳的是约2小时。最佳的是该方法在所产生的苯衍生物明显地可进行下一步时立即进行。较佳的还有此反应在惰性氛围气下进行。
碱与1-溴-2-二氟苯反应后，亲电试剂提供所需要的Q1取代基或可转化为Q1取代基的官能团。亲电试剂和所得的Q1取代基的非限制性例子见下表：                                表1
Q1                    亲电试剂链烷基(-R)          R-I,R-Br,ROS(O2)OR,ROSO2R’氟(-F)              FClO3氯(-Cl)             (CCl3)2,(CCl3)2CO,N-氯代琥珀酰亚胺溴(-Br)             Br2,(CH2Br)2碘(-I)              I2,(CH2I)2羟基(-OH)           O2，氢过氧化叔丁基，BR3/H2O2
                (MeO)3B/H2O2烷硫基(-SH)         BSSR甲酰基(-C(O)H)      DMF,HC(O)-NR2羧基(-COOH)         CO2羧酸酯(-COOR)       Cl-COOR羟基链烷基(-CHOHR)  HC(O)R,R2C(O)芳基(-Ar)           过渡金属(如Pd)/Ar-I或Ar-Br链烯基(-CH=CH-R)    过渡金属/R-CH=CHI或R-CH=CHBr
典型地，将亲电试剂加到前述反应混合物中，该混合物仍然在上面关于该反应所指定的温度下。在环境条件下使所得的混合物升温至室温，这典型地进行至少约10分钟，但不长于约24小时，通常为不长于2小时。在该时间内反应完全。
适用于这些第一步反应的溶剂典型地为非质子溶剂。这些溶剂以与反应中所用的碱相适配为宜。较佳的溶剂包括醚(如乙醚)、甘醇二甲醚、二噁烷，特别是四氢呋喃(THF)。这些溶剂是本领域中已知的，根据所用的碱、亲电试剂、反应剂和生成物的极性和溶解性，进行合适的取代。
用有经验的化学家熟知的其它反应步骤，可从上表所列基团得到其它Q1基团。非限制性的例子包括从羟基得到的烷氧基或酰氧基Q1基团；从甲酰基得到的链烯基、羟基烷基和氨基烷基；从羧基得到的三氟烷基、酰氨基和咪唑基。
较佳的Q1基团包括链烷基、链烯基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基；更好的是链烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基。还要好的Q1基团包括链烷基、卤素、羟基、烷氧基和烷硫基。较佳的Q1链烷基具有1至约2个碳原子：以甲基为佳。较佳的Q1链烯基具有2至约4个碳原子；以乙烯基为佳。所有烷基Q1基团均以未被取代或被1至约3个氟基团取代为佳。更佳的Q1选自氟、氯、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。Q1选自甲基、甲氧基和氯则更佳；特别是甲氧基或氯。
上述第一步中产生的1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯可任选地再用常规的纯化步骤进行纯化：如蒸馏、萃取、色谱法或其结合，或与其它已知步骤的结合。在本发明方法的这一阶段，蒸馏是较佳的纯化步骤。
在本发明方法的第二步中，将从上述第一步中得到的1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯转化为相应的苯甲酸，2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸：
Figure 9881366900111
此苯甲酸系典型地在非质子溶剂(较佳为与第一步所用溶剂相同)中、用等当量碱金属或碱土金属或卤素-金属置换中有用的有机金属试剂对1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯进行处理而制成。合适的试剂是文献中已知的，可在普通参考书中发现。较佳的强碱试剂包括锂、钠、钾和镁等金属；及低级链烷基锂，如甲基锂、乙基锂和正丁基锂。对此反应来说，最佳的强碱是正丁基锂，它可产生在一段时间和温度范围内相当稳定的中间体。此反应最佳的温度是至少约-80℃、不高于约40℃；更佳为不高于约室温；最佳为不高于约-40℃。温度可随所用碱而异，例如用正丁基锂时最佳的温度约为-70℃。反应时间可为≤约24小时；更佳的为至少约10分钟、不多于约30分钟。
最佳的是，一旦明确所生成的中间体衍生物可进行下一步反应时即进行该反应。反应在惰性氛围中进行也是较佳的。
然后将所得的反应混合物用二氧化碳处理为宜，以产生靶化合物2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。或者，将反应混合物用甲酰化试剂(如甲酰胺，较佳为N,N-二甲基甲酰胺(DMF))进行处理。这些反应通常是放热和快速进行的。为了预防副反应，较佳为将反应混合物冷却使其维持在前一段所指出的温度。此反应所需时间主要受设备冷却能力和所用方法的限制。二氧化碳或DMF必须加得足够慢以保证反应混合物不过热。如果使用二氧化碳，在典型的后处理后无需进一步纯化就可使用所生成的苯甲酸化合物。
如果使用DMF或类似的甲酰化化合物，将生成的苯甲醛化合物氧化成相应的苯甲酸。可将苯甲醛化合物暴露于空气中或用其它已知的氧化剂(如铬酸或高锰酸钾)达到此目的。氧化反应在非醚溶剂中进行为宜，较佳的溶剂包括卤化溶剂(如二氯甲烷和氯仿)及芳族溶剂(如苯和甲苯)。氧化反应以在约室温条件下进行为宜，但可在高达溶剂回流温度下进行。在典型的后处理后，同样所生成的苯甲酸化合物无需进一步纯化而加以使用。
本发明还涉及从上述2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸(结构式(3))制备如下2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-6-Q3-苯甲酸的方法：
Figure 9881366900121
其中Q2和Q3中一个或两个为不是氢的基团。
较佳的Q2基团包括Q2选自氢、碘、溴、氯、羟基、烷氧基、硝基、氨基、烷基、氰基和酰基，更佳的Q2包括氢、溴、氯、羟基、烷氧基、氨基、烷基、烯基和氰基。还要更佳的Q2包括氢、溴、羟基、烷氧基、链烷基和氰基。链烷基、链烯基和烷氧基较佳为未被取代或被1至约3个氟原子取代，或链烷基和链烯基可被一个氨基或一个羟基或低级烷氧基取代。更佳的还有Q2包括氢、羟基、溴、未被取代的甲基和被1个至约3个氟原子取代的甲基。
较佳的Q3包括氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、烷硫基、甲酰基、羧基、羧酸酯基和芳基。更佳的Q3包括氢、卤素、烷基、低级烷氧基和低级链烷基。
对于上述Q3而言，链烷基和烷氧基以未被取代的或被1至约3个氟原子取代的为佳，或链烷基可被一个氨基或一个氰基取代。还要更佳的Q3包括氢、氨基、羟基、氯、未被取代的甲基和被1个至3个氟原子取代的甲基。
在本发明方法的可任选的第三步中，上述第二步中制备的2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸化合物可修饰为5-位衍生物，从而产生5-Q2-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。较佳为在6-位衍生之前进行5-位衍生；试剂的量宜作限制，以便仅5-位发生衍生。如果5-位和6-位需要同样的基团，则在该可任选的第三步中使用过量反应剂，从而产生5,6-二Q2-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
如果需要在5-位进行衍生，或在5-位和6-位同时进行衍生，则选择反应依赖于所需官能团，例如：
卤素：
Figure 9881366900131
其中Z为卤素，较佳为溴。此反应在酸性条件下进行，如在乙酸中，较佳为使用卤化物激活试剂(如银试剂(如AgNO3))。
羟基和烷氧基：
将如上所述制得的5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸用正丁基锂处理，然后用过氧化氢叔丁基锂处理，后处理后，得到5-羟基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。通过任何已知方法(如在碱存在下在丙酮/水中与烷基碘或硫酸二烷基酯反应)将羟基转化为烷氧基，可容易地制得相应的烷氧基化合物。
烷基和芳基：
Figure 9881366900133
将5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸用正丁基锂处理，然后用链烷基(R)碘处理，得到5-链烷基基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。或者，在二甲基甲酰胺中，在钯Ⅱ或O催化剂存在下，将5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸乙酯用R-三链烷基锡(其中R为链烷基(较佳为三链烷基)、链烯基或芳基)处理，得到5-烷基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸乙酯或5-芳基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸乙酯。
硝基或氨基：
Figure 9881366900141
经用活化的硝酸(如在硝酸和硫酸的混合物中)处理，发生硝化反应。经适当的还原方法可进行硝基还原反应形成氨基。
氰基：
Figure 9881366900142
在偶极非质子溶剂中将5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸用氰化亚铜处理，得到5-氰基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
Figure 9881366900143
或者，在硫酸溶液中用亚硝酸钠处理5-氨基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后将所得的重氮盐用氰化亚铜处理，得到5-氰基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
酰基：
Figure 9881366900144
较佳为在路易斯酸(如AlCl3)存在下，引入酰化剂，如R’COCl(其中R’为烷基或芳基)，完成酰基化合物的制备。
如果需要，一旦5-位用不是氢原子的Q2衍生，则6-位可用不是氢原子的Q3衍生。因此，本发明方法的可任选的第四步中，可插入非氢Q3基团，从而产生如下结构式所示的苯甲酸化合物：
用类似于前面关于Q2的适当方法的反应条件可进行此反应，从而得到所需的Q3基团：卤素、羟基、烷氧基、链烷基、硝基、氨基、氰基或酰基。
如果需要非氢Q3基团而保留Q2为氢原子，则用本发明方法可任选的不同的第三步衍生6-位而非5-位，从而产生6-Q3-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
衍生6-位而非5-位的较佳方法的一个例子是采用如下流程：用亚硫酰氯处理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到相应的苯甲酰氯，然后将其用2-氨基-2-甲基-1-丙醇处理，得到相应的酰胺。用亚硫酰氯再将此酰胺环化成2-噁唑啉。用LDA将所得的化合物邻位锂化，所得锂化化合物用所需要的亲电试剂处理。最后，将2-噁唑啉水解再产生羧基。
上述流程中所用的较佳的亲电试剂为上述表1中所列的试剂，其中每种亲电试剂产生的Q3即表中列为Q1的基团。
下面提供制备苯甲酸化合物的方法的实施例作为阐述之用，这些实施例并不表示为限制性的。
实施例A
3-氯-2,4-二氟溴苯
向冷却于-20℃的二异丙胺(19ml,0.135摩尔)在125ml四氢呋喃(THF)中的溶液中加入正丁基锂(80ml,1.6M己烷溶液)。温度维持于0℃5分钟，然后降至-78℃。再加入25g(0.129摩尔)2,4-二氟溴苯，将反应液于-65℃搅拌2小时。加入25ml(0.164mole)六氯丙酮，使反应液于室温下保温。蒸去溶剂后，将残渣真空蒸馏，得到所需的产物。
3-氯-2,4-二氟苯甲酸
于-78℃，向21.5g(0.0945mole)_3-氯-2,4-二氟溴苯在220ml乙醚中的溶液中加入59ml 1.6M正丁基锂以60ml乙醚稀释所得溶液，使温度保持在-70℃以下。15分钟后，在反应液中通入CO2，温度保持在-70℃以下。升温至室温后，加入水和盐酸，分离有机相，干燥。除去溶剂，得到所需产物。
实施例B
3-甲基-2,4-二氟溴苯
将二异丙胺(11.9ml,85mmol)溶于50ml无水THF，并冷却在干冰/丙酮浴中。滴加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液34ml,85mmol)。15分钟后，以使温度维持于-65℃以下的速度加入1-溴-2,4-二氟溴苯(16g,83mmol)在8ml THF中的溶液。将反应液搅拌2.5小时，然后向反应液中加入碘甲烷(10.3ml,166mmol)在8ml THF中的溶液。移去冰浴，使反应液升温至室温。2小时后，用水和1N HCl淬灭反应。将水层用乙醚萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤、硫酸钠干燥。除去溶剂，得到所需产物。
3-甲基-2,4-二氟苯甲酸
将3-甲基-2,4-二氟溴苯(16.07g,77.6mmol)溶于120ml无水乙醚，在干冰/丙酮浴中冷却。以使温度维持于-65℃以下的速度滴加正丁基锂(20.5ml,2.5M己烷溶液，76.2mmol)在15ml乙醚中的溶液。45分钟后，向溶液中通入CO2，保持温度于-65℃。待温度稳定后，继续通入CO2，使反应液升温至室温。用30ml水淬灭混合物，用1N HCl酸化至pH2。分层，水层用乙醚萃取，合并有机层，用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤。然后用1N HCl将碳酸氢盐层酸化成pH3。将所得固体过滤，水洗，真空干燥。
实施例C
3-羟基-2,4-二氟溴苯
于-78℃将2.0M二异丙胺化锂(LDA)40.2ml溶于80ml THF，加入15.4g 2,4-二氟溴苯，温度保持在-65℃以下。将反应液与-65℃搅拌2小时，加入6M无水过氧化氢叔丁基6.6ml。升温至室温后，加入100ml水，将混合物酸化。蒸去溶剂，水层用乙醚萃取，萃取液干燥，浓缩，得到所需产物。
3-甲氧基-2,4-二氟溴苯
将3.7g 3-羟基-2,4-二氟溴苯溶于25ml丙酮，加入2.5g碳酸钾，然后加入2.2ml甲基碘。将混合物于20℃搅拌6小时，蒸去溶剂。加入二氯甲烷后，将悬浮液过滤。蒸发溶剂，得到所需产物。
3-甲氧基-2,4-二氟苯甲酸
从3-甲氧基-2,4-二氟溴苯开始，使用类似于3-氯-2,4-二氟苯甲酸制备的方法进行制备。
实施例D
5-溴-3-氯-2,4-二氟苯甲酸
在50ml乙酸、10ml水和13ml硝酸的混合物中溶解2g(0.014mole)3-氯-2,4-二氟苯甲酸和3.64ml(0.028mole)溴。然后缓慢加入3.52g(0.0208mole)硝酸银的10ml水溶液。20℃、14小时后，过滤沉淀，用乙醚淋洗。有机相用亚硫酸氢钠、再用水洗涤，干燥。除去溶剂，得到所需产物。
实施例E
5-硝基-3-氯-2,4-二氟苯甲酸
于0℃下，将1g 3-氯-2,4-二氟苯甲酸加到1ml发烟硝酸和1.3ml硫酸的混合物中。然后将混合物室温搅拌30分钟，倾倒在冰上。过滤，得到所需产物。
实施例F
5-(1-乙氧基乙烯基)-3-氯-2,4-二氟苯甲酸乙酯
在室温下，将含228mg 5-溴-3-氯-2,4-二氟苯甲酸乙酯、38mg三(二亚丙苄基丙酮)合二钯、30mg三-邻甲苯基膦、4ml无水甲苯的烧瓶用氩气吹扫并搅拌20分钟。然后加入400μl纯三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，将混合物加热至80℃过夜。用色谱法将粗品混合物纯化，得到所需产物，为一白色固体。
用如下面的流程所示的已知方法，可用本发明方法制备的苯甲酸化合物制备很多有用的化合物，包括喹诺酮化合物。
Figure 9881366900181
Bl=保护基。
本发明描述了特殊的实施方案，但本领域技术人员会明了，本发明可作各种变动和修改而不会背离本发明的精神和范围。所附的权利要求旨在覆盖本发明范围内的所有这些修改。

Claims (10)

1．制备5-Q2-6-Q3-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的方法：
Figure 9881366900021
其中Q1来自亲电试剂，其特征在于包括如下步骤：
(a)用非亲核强碱处理1-溴-2,4-二氟苯：
Figure 9881366900022
然后用提供Q1或能转化成Q1的官能团的亲电试剂进行处理，产生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯：
(b)用碱金属或碱土金属或有机金属试剂处理1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯；然后用二氧化碳或用甲酰化剂处理，再进行氧化，产生2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；
(c)任选地用其它反应步骤修饰Q1基团；
(d)任选地用其它反应步骤插入非氢Q2或Q3基团或与Q2和Q3相同的非氢基团；
(e)如果步骤(d)中已插入了非氢Q2，则任选地用其它反应步骤插入非氢Q3基团。
2．如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)选自：
(ⅰ)插入卤素Q2：在酸性条件下用Z2，其中Z为卤素，处理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；
(ⅱ)插入羟基Q2或烷氧基Q2：如步骤(ⅰ)中所述制备5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；然后用正丁基锂处理该5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，再用过氧化氢叔丁基锂处理，得到羟基Q2；任选地将羟基Q2烷基化，得到烷氧基Q2；
(ⅲ)插入链烷基、链烯基或芳基Q2：如步骤(ⅰ)中所述制备5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；然后用正丁基锂处理5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，再用链烷基、链烯基或芳基碘化物处理，得到链烷基、链烯基或芳基Q2；或者，在催化剂存在下，用R-三链烷基锡，其中R为链烷基、链烯基或芳基，处理5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到链烷基、链烯基或芳基Q2；
(ⅳ)插入硝基Q2或氨基Q2：用活化硝酸处理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到硝基Q2，任选地将硝基Q2还原成氨基Q2；
(ⅴ)插入氰基Q2：如步骤(ⅰ)中所述制备5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后用重金属氰化物处理该5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到氰基Q2；或者，如步骤(ⅳ)中所述制备5-氨基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后用在酸中的碱金属硝酸盐处理5-氨基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，再用重金属氰化物处理，得到氰基Q2；
(ⅵ)插入酰基Q2：用酰化剂处理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到酰基Q2。
3．如权利要求2所述的方法，其中步骤(e)选自：
(ⅰ)插入卤素Q3：在酸性条件下用Z2，其中Z为卤素，处理2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸；
(ⅱ)插入羟基Q3或烷氧基Q3：如步骤(ⅰ)中所述制备6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸；然后用正丁基锂处理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，再用过氧化氢叔丁基锂处理，得到羟基Q3；任选地将羟基Q3烷基化，得到烷氧基Q3；
(ⅲ)插入链烷基、链烯基或芳基Q3：如步骤(ⅰ)中所述制备6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸；然后用正丁基锂处理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，再用链烷基、链烯基或芳基碘化物处理，得到链烷基、链烯基或芳基Q3；或者，在催化剂存在下，用R-三链烷基锡，其中R为链烷基、链烯基或芳基，处理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，得到链烷基、链烯基或芳基Q3；
(ⅳ)插入硝基Q3或氨基Q3：用活化硝酸处理2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，得到硝基Q3，任选地将硝基Q3还原成氨基Q3；
(ⅴ)插入氰基Q3：如步骤(ⅰ)中所述制备6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，然后用重金属氰化物处理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，得到氰基Q3；或者，如步骤(ⅳ)中所述制备6-氨基-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，然后用在酸中的碱金属硝酸盐处理6-氨基-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，再用重金属氰化物处理，得到氰基Q3；
(ⅵ)插入酰基Q3：用酰化剂处理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到酰基Q3。
4．如权利要求1-3之一所述的方法，其中步骤(d)包括：用亚硫酰氯处理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后用2-氨基-2-甲基-1-丙醇处理，然后用亚硫酰氯处理环化，然后用二异丙胺化锂处理，再用提供Q3或以后转化为Q3的官能团的亲电子试剂处理，然后水解，产生6-Q3-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
5．如权利要求1-4之一所述的方法，其中Q1选自链烷基、链烯基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基，较佳为选自链烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基；Q2选自氢、碘、溴、氯、羟基、烷氧基、硝基、氨基、烷基、氰基和酰基，较佳为选自氢、溴、氯、羟基、烷氧基、氨基、烷基和氰基；Q3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基、烷硫基、甲酰基、羧基、羧酸酯基和芳基，较佳为选自氢、卤素、羟基、低级烷氧基和低级链烷基。
6．制备2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的方法
Figure 9881366900041
其中Q1来自亲电试剂，其特征在于包括如下步骤：
(a)用非亲核强碱处理1-溴-2,4-二氟苯：
Figure 9881366900042
然后用提供Q1或能转化成Q1的官能团的亲电试剂进行处理，产生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯：
Figure 9881366900043
(b)用碱金属或碱土金属或有机金属试剂处理1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯；然后用二氧化碳或用甲酰化剂处理，再进行氧化，产生2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
7．如权利要求6所述的方法，其中产生的最终化合物的Q1选自链烷基、链烯基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基，较佳为选自链烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基。
8．如权利要求1-7之一所述的方法，其中所述方法任选地包括仅导致Q1基团修饰的其它反应步骤。
9．如权利要求1-8之一所述的方法，其中亲电试剂选自RI.RBr,ROS(O2)OR’,ROSO2R’,FClO3,(CCl3)2,(CCl3)CO,N-氯代琥珀酰亚胺，Br2,(CH2Br)2,I2,(CH2I)2,O2,tBuOOH,BR3/H2O2,(MeO)3B/H2O2,RSSR,DMF,HC(O)NR2,CO2,ClCOOR,HC(O)R,R2CO，过渡金属/ArI，过渡金属/RCH=CHI，其中R为低级烷基，Ar为芳基。
10．如权利要求1-8之一所述的方法，其中步骤(b)包括用强碱处理步骤(a)的产物，然后用二氧化碳处理。
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