JP7478913B2 - ビオチン誘導体の製造方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
[1]酸解離定数pKaが1以下の強酸を40容量%以上含有する溶媒中、
下記式(1):
R3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シアノ基、又は-C(=O)OR4で表される1価の基であり、
R4は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基である。]
で表されるヒドロキシビオチン誘導体及び下記式(2):
で表されるビニルビオチン誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の誘導体と、
トリアルキルシラン化合物と
を接触させて、下記式(3):
で表されるビオチン誘導体を製造することを含む、ビオチン誘導体の製造方法。
[2]前記トリアルキルシラン化合物が、トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン及びトリヘキシルシランから選択される、[1]に記載のビオチン誘導体の製造方法。
[3]液体クロマトグラフィーにより測定される前記少なくとも1種の誘導体の純度が、それぞれ、95%以下である、[1]又は[2]に記載のビオチン誘導体の製造方法。
[4]前記少なくとも1種の誘導体1gに対して、前記溶媒を0.1~20mLを使用する、[1]又は[3]に記載のビオチン誘導体の製造方法。
[5]前記少なくとも1種の誘導体1gに対して、前記溶媒を0.1~20mLを使用する、[3]に記載のビオチン誘導体の製造方法。
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。なお、「値A~値B」という表現は、別段規定される場合を除き、値A以上値B以下を意味する。
ハロゲノ基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。
アルキル基の炭素数は、例えば1~20、好ましくは1~10、より好ましくは1~8、より好ましくは1~6、より好ましくは1~4、より好ましくは1~3、より好ましくは1又は2である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルキル基の炭素数は1以上であり、分岐鎖状のアルキル基の炭素数は3以上である。
アリール基は、例えば、単環式又は多環式(例えば二環式又は三環式)の芳香族炭化水素環基である。アリール基の炭素数は、例えば3~22、好ましくは3~20、より好ましくは4~14、より好ましくは6~14、より好ましくは6~10である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
アラルキル基は、1以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アラルキル基に含まれるアリール基の数は、例えば1~3、好ましくは1又は2、より好ましくは1である。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。アラルキル基に含まれるアリール基は、好ましくは、フェニル基である。アラルキル基は、好ましくは、ベンジル基である。
アルコキシ基は、式:-O-アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。
本発明において、ヒドロキシビオチン誘導体(1)は、下記式(1)で示される化合物である。
式(1)中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基(すなわち、アルキル基若しくは置換基を有するアルキル基)、置換基を有してもよいアラルキル基(すなわち、アラルキル基若しくは置換基を有するアラルキル基)、又は置換基を有してもよいアリール基(すなわち、アリール基若しくは置換基を有するアリール基)である。R1及びR2は、互いに同一の官能基であってもよく、互いに異なる種類の官能基であってもよい。
一実施形態において、R1及び/又はR2は、置換基を有してもよいアルキル基である。アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状のどちらであってもよい。アルキル基の炭素数は、例えば、1~20であり、1~10であることが好ましく、1~8であることがより好ましく、1~6であることがより好ましく、1~4であることがより好ましく、1~3であることがより好ましく、1又は2であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。アルキル基は、置換基を有していてもよい。アルキル基が有し得る置換基としては、例えば、炭素数3~22のアリール基(好ましくは炭素数3~20、より好ましくは炭素数4~14、より好ましくは炭素数6~14、より好ましくは炭素数6~10のアリール基)、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3、より好ましくは炭素数1又は2のアルコキシ基)、ハロゲノ基等が挙げられる。アルキル基が有し得る置換基としては、炭素6~14のアリール基が好ましく、炭素数6~10のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。アルキル基が置換基を有する場合、置換基の数は、1~5であることが好ましく、1~3であることがより好ましく、1又は2であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
一実施形態において、R1及び/又はR2は、置換基を有してもよいアラルキル基である。アラルキル基としては、炭素数7~11のアラルキル基が好ましい。好適なアラルキル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基を挙げることができる。アラルキル基は、置換基を有していてもよい。アラルキル基が有し得る置換基としては、例えば、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3、より好ましくは炭素数1又は2のアルコキシ基)、カルボキシル基、ハロゲノ基等が挙げられる。アラルキル基が置換基を有する場合、置換基の数は、1~5であることが好ましく、1~3であることがより好ましく、1又は2であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
一実施形態において、R1及び/又はR2は、置換基を有してもよいアリール基である。アリール基としては、単環式、二環式又は三環式のものが挙げられる。アリール基は、炭素数6~14のアリール基であることが好ましく、フェニル基であることが特に好ましい。アリール基は、置換基を有していてもよい。アリール基が有し得る置換基としては、例えば、炭素数1~6のアルコキシ基(好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3、より好ましくは炭素数1又は2のアルコキシ基)、カルボキシル基、ハロゲノ基等が挙げられる。アリール基が置換基を有する場合、置換基の数は、1~5であることが好ましく、1~3であることがより好ましく、1又は2であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
式(1)中、R3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シアノ基、又は-C(=O)OR4で表される1価の官能基であり、R4は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基である。R3における、置換基を有してもよいアルキル基、並びに、R4における、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、及び置換基を有してもよいアリール基は、上記と同義である。置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、及び置換基を有してもよいアリール基に関する上記説明は、R3及びR4にも適用される。
特に好ましい。
本発明におけるヒドロキシビオチン誘導体(1)は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造したものを使用することができる。例えば、非特許文献1記載の方法で製造したもの、及び精製したものを使用することができる。具体的には、下記反応式に従って製造することができる。
以下、ヒドロキシビオチン誘導体(1)の好適な製造法について説明する。
式(1)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1)としては、その有用性を考慮すると、下記式(1A)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1A)、及び下記式(1B)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1B)が好ましいものとして挙げられる。ヒドロキシビオチン誘導体(1A)は、ヒドロキシビオチン誘導体(1)において、R1及びR2がともにベンジル基であり、R3が-CO2Et(すなわち、R4がエチル基)である化合物である。また、ヒドロキシビオチン誘導体(1B)は、ヒドロキシビオチン誘導体(1)において、R1及びR2がともにベンジル基であり、R3が-CO2H(すなわち、R4が水素原子)である化合物である。なお、式中の「Bn」は、ベンジル基を表し、「Et」は、エチル基を表す。以下、同様の説明は、省略する場合がある。
本発明において、ビニルビオチン誘導体(2)は、下記式(2)で示される化合物である。
式(2)で表されるビニルビオチン誘導体(2)としては、その有用性を考慮すると、下記式(2A)で表されるビニルビオチン誘導体(2A)、及び下記式(2B)で表されるビニルビオチン誘導体(2B)が好ましいものとして挙げられる。ビニルビオチン誘導体(2A)は、式(1A)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1A)の脱水反応から得られる化合物である。ビニルビオチン誘導体(2B)は、式(1B)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1B)の脱水反応から得られる化合物である。
本発明では、ヒドロキシビオチン誘導体(1)及びビニルビオチン誘導体(2)からなる群より選ばれる少なくとも1種の誘導体と、還元剤としてのトリアルキルシラン化合物とを接触させて、ビオチン誘導体(3)を製造する。
本発明における溶媒には、酸解離定数pKaが1以下の強酸を40容量%以上含有する溶媒を使用する。
酸解離定数pKaが1以下の強酸を40容量%以上含む溶媒中、本発明における反応基質(ヒドロキシビオチン誘導体(1)及びビニルビオチン誘導体(2)からなる群より選ばれる少なくとも1種の誘導体)とトリアルキルシラン化合物とを接触させて、ビオチン誘導体(3)を製造することができる。この際、各成分が十分に接触できるよう混合してやればよい。本発明の方法は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、本発明の方法は、酸素、大気等の酸素存在下だけでなく、窒素、アルゴン、二酸化炭素等の不活性気体雰囲気下でも実施することができる。各成分の混合方法は、特に制限されるものではない。例えば、すべての成分を同時に反応装置に投入して混合してもよい。また、1成分を予め混合しておき、残りの成分を添加して混合してもよい。各成分は、溶媒で希釈して反応装置等へ供給することもできる。中でも、副生物をより低減し、ビオチン誘導体(3)の純度を高めるためには、不活性気体雰囲気下、ヒドロキシビオチン誘導体(1)及びビニルビオチン誘導体(2)からなる群より選ばれる少なくとも1種の誘導体と、pKaが1以下の強酸又はpKaが1以下の強酸を含む溶媒とを混合攪拌し、次いで、必要に応じて溶媒で希釈したトリアルキルシラン化合物を加えて攪拌(混合)することが好ましい。
本発明において得られるビオチン誘導体(3)は、下記式(3)で表される化合物である。
好適な原料化合物であるヒドロキシビオチン誘導体(1A)若しくはビニルビオチン誘導体(2A)、又は、ヒドロキシビオチン誘導体(1B)若しくはビニルビオチン誘導体(2B)を基質として使用した場合、式(3)で表されるビオチン誘導体(3)として、それぞれ、下記式(3A)又は(3B)で表されるビオチン誘導体を得ることができる。ビオチン誘導体(3A)は、ビオチン誘導体(3)において、R1及びR2がともにベンジル基であり、R3が-CO2Et(すなわち、R4がエチル基)である化合物である。ビオチン誘導体(3B)は、ビオチン誘導体(3)において、R1及びR2がともにベンジル基であり、R3が-CO2H(すなわち、R4が水素原子)であり、後述するビオチン誘導体(4)として取り扱える化合物である。
HPLC分析の分析条件は、以下のとおりである。
装置:高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
機種:2695-2489-2998(Waters社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:XBridge-C18、内径4.6mm、長さ15cm(粒子径:5μm)(Waters社製)
カラム温度:30℃(一定)
サンプル温度:25℃(一定)
移動相A:アセトニトリル
移動相B:0.25%酢酸水溶液
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次の表1のように変えて濃度勾配を制御する。
流速:0.6mL/分
測定時間:40分
下記反応式に示すように、式(5)で表されるチオラクトン誘導体(5)から、式(1A)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1A)を合成した。なお、式中の「Bn」は、ベンジル基を表し、「Et」は、エチル基を表す。
下記反応式に示すように、式(1A)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1A)から、式(2A)で表されるビニルビオチン誘導体(2A)を合成した。なお、式中の「Bn」はベンジル基、「Et」はエチル基を表す。
製造例2で取得したビニルビオチン誘導体(2A)(純度94.29%)2.5g(5.55mmol)をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)によって精製することで、高純度のビニルビオチン誘導体(2A)2.1g(純度98.82%)を得た(収率84.0%)。
下記反応式に示すように、式(1A)で表されるヒドロキシビオチン誘導体(1A)から、式(3A)で表されるビオチン誘導体(3A)を合成した。なお、式中の「Bn」は、ベンジル基を表し、「Et」は、エチル基を表す。
下記反応式に示すように、式(2A)で表されるビニルビオチン誘導体(2A)から、式(3A)で表されるビオチン誘導体(3A)を合成した。なお、式中の「Bn」は、ベンジル基を表し、「Et」は、エチル基を表す。
実施例2において、製造例3で取得したビニルビオチン誘導体(2A)(純度98.82%)を使用した以外は同様の方法にて反応を行った。結果を表2に示す。25℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は100%であった。
実施例2において、トリエチルシランの使用量を0.39g(3.33mmol)に変更した以外は同様の方法にて反応を行った。結果を表2に示す。25℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は100%であった。
実施例2において、トリフルオロ酢酸の使用量を1mL(13.07mmol)に変更した以外は同様の方法にて反応を行った。結果を表2に示す。25℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は81.2%であった。25℃でさらに攪拌を継続して合計24時間が経過した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は100%であった。
実施例2において、トリフルオロ酢酸(pKa=-0.3)の代わりにメタンスルホン酸(pKa=-2.6)を使用した以外は同様の方法にて反応を行った。結果を表2に示す。25℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は73.3%であった。25℃でさらに攪拌を継続して合計24時間が経過した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は100%であった。
実施例2において、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランの使用量と反応温度を表2に示すように変更した以外は同様の方法にて反応を行った。結果を表2に示す。実施例7において、25℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は67.2%であった。25℃でさらに攪拌を継続して合計24時間が経過した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は90.4%であった。実施例8において、40℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は87.1%であった。40℃でさらに攪拌を継続して合計24時間が経過した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は100%であった。
直径2.5cmのスターラーピースを備えた50mL四つ口フラスコに、製造例3で得たビニルビオチン誘導体(2A)(純度98.82%)1g(2.22mmol)を量りとり、ギ酸(pKa=3.55)5mL(131.98mmol)を加え、0℃に冷却した。10℃以下でトリエチルシラン0.77g(6.66mmol)を添加した後、25℃まで昇温し、同温度で5時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて確認したところ、25℃で5時間攪拌した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は0%であった。25℃でさらに攪拌を継続して合計24時間が経過した後の、ビオチン誘導体(3A)の反応転化率は6.2%であった。
Claims (5)
- 酸解離定数pKaが1以下の強酸を40容量%以上含有する溶媒中、
下記式(1):
R3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シアノ基、又は-C(=O)OR4で表される1価の基であり、
R4は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基である。]
で表されるヒドロキシビオチン誘導体及び下記式(2):
で表されるビニルビオチン誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の誘導体と、
トリアルキルシラン化合物と
を接触させて、下記式(3):
で表されるビオチン誘導体を製造することを含む、ビオチン誘導体の製造方法であって、
液体クロマトグラフィーにより測定される前記少なくとも1種の誘導体の純度が、それぞれ、95%以下である、前記製造方法。 - 前記トリアルキルシラン化合物が、トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン及びトリヘキシルシランから選択される、請求項1に記載のビオチン誘導体の製造方法。
- 前記少なくとも1種の誘導体1gに対して、前記溶媒を0.1~20mLを使用する、請求項1又は2に記載のビオチン誘導体の製造方法。
- 前記溶媒が、前記酸解離定数pKaが1以下の強酸を70容量%以上含有する、請求項1又は2に記載のビオチン誘導体の製造方法。
- 前記溶媒が、前記酸解離定数pKaが1以下の強酸を70容量%以上含有する、請求項3に記載のビオチン誘導体の製造方法。
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