JPS6247873B2 - - Google Patents
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- JPS6247873B2 JPS6247873B2 JP3634682A JP3634682A JPS6247873B2 JP S6247873 B2 JPS6247873 B2 JP S6247873B2 JP 3634682 A JP3634682 A JP 3634682A JP 3634682 A JP3634682 A JP 3634682A JP S6247873 B2 JPS6247873 B2 JP S6247873B2
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５―ヒドロキシカンプトテシン誘導
体の新規な製造法に関する。
体の新規な製造法に関する。
更に詳細にいえば、本発明は、一般式
［式中、R1はＡ環が置換基を有していてもよ
いことを示す４箇までの数のＡ環上の任意の置換
基を意味し、R2は水素原子、または非炭素置換
基たとえばハロゲン、ヒドロキシル基、メトキシ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、あるいは炭素
置換基たとえばアルキル基、アラルキル基、置換
アルキル基、ホルミル基、ジアルコキシメチル
基、Ｎ―置換イミノメチル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、Ｎ
―置換カルボキサミド基である〕 で表わされる５―ヒドロキシカンプトテシン誘
導体の製造法を提供するものである。
いことを示す４箇までの数のＡ環上の任意の置換
基を意味し、R2は水素原子、または非炭素置換
基たとえばハロゲン、ヒドロキシル基、メトキシ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、あるいは炭素
置換基たとえばアルキル基、アラルキル基、置換
アルキル基、ホルミル基、ジアルコキシメチル
基、Ｎ―置換イミノメチル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、Ｎ
―置換カルボキサミド基である〕 で表わされる５―ヒドロキシカンプトテシン誘
導体の製造法を提供するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
本発明者らは、先にカンプトテシンの誘導体合
成の研究を行い、ラジカル反応などを用いて、カ
ンプトテシンの７位炭素置換誘導体を、また光反
応を用い10位置換誘導体を、また過硫酸酸化によ
り５―ヒドロキシカンプトテシンを提供してきた
がさらに、カンプトテシンならびに７位置換カン
プトテシン誘導体の５位にヒドロキシル基を導入
する方法を研究した結果 一般式 〔式中、R1およびR2は前述の定義を有する〕 で表わされるカンプトテシンもしくは７位炭素
置換カンプトテシン誘導体をDMFなどの溶媒
中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ素な
どの単体のハロゲンで処理することにより簡便に
５位にヒドロキシル基を導入できることを見出し
た。本発明はかかる知見に基づいてなされたもの
である。
成の研究を行い、ラジカル反応などを用いて、カ
ンプトテシンの７位炭素置換誘導体を、また光反
応を用い10位置換誘導体を、また過硫酸酸化によ
り５―ヒドロキシカンプトテシンを提供してきた
がさらに、カンプトテシンならびに７位置換カン
プトテシン誘導体の５位にヒドロキシル基を導入
する方法を研究した結果 一般式 〔式中、R1およびR2は前述の定義を有する〕 で表わされるカンプトテシンもしくは７位炭素
置換カンプトテシン誘導体をDMFなどの溶媒
中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ素な
どの単体のハロゲンで処理することにより簡便に
５位にヒドロキシル基を導入できることを見出し
た。本発明はかかる知見に基づいてなされたもの
である。
本発明によるカンプトテシン誘導体の５位にヒ
ドロキシル基を導入する方法は、本発明者らが先
に開発した過硫酸酸化による５位のヒドロキシル
化（特開昭56−12392号公報参照）に比べ操作が
簡単であること、収率が向上したこと、ならびに
多くの各種カンプトテシン誘導体に適用可能であ
ることなど有利な点が多く見出される。
ドロキシル基を導入する方法は、本発明者らが先
に開発した過硫酸酸化による５位のヒドロキシル
化（特開昭56−12392号公報参照）に比べ操作が
簡単であること、収率が向上したこと、ならびに
多くの各種カンプトテシン誘導体に適用可能であ
ることなど有利な点が多く見出される。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明方法は、カンプトテシンもしくはカンプ
トテシン誘導体を有機溶媒、例えばピリジン、
DMA（ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチ
ルスルフオキシド）、DMF（ジメチルホルムアミ
ド）、ジグライム、HMPA（ヘキサメチルフオス
フオトリアミド）、ジオキサン、アセトンなどに
溶解し、それに、有機もしくは無機の塩基の存在
下で、単体のハロゲンを加え、氷冷下または室温
下であるいは30〜40℃で0.5〜48時間撹拌するこ
とによつて行われる。これにより、カンプトテシ
ン誘導体の５位にヒドロキシル基を導入すること
ができる。この場合、無機塩基としては、例え
ば、炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類、水酸化ア
ルカリ、水酸化アルカリ土類、有機塩基としては
例えば、第３級アミン類たとえばトリエチルアミ
ン、および４級塩の水酸化物、たとえばトリトン
Ｂ（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）を
用いることができる。ハロゲンとしては、ヨウ
素、臭素などを用いることができる。反応混合物
に不溶物が存在する場合には、必要に応じ、過
により不溶物を除去した後、減圧で乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製することにより５―ヒドロキシカンプトテシ
ン誘導体を得ることができる。
トテシン誘導体を有機溶媒、例えばピリジン、
DMA（ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチ
ルスルフオキシド）、DMF（ジメチルホルムアミ
ド）、ジグライム、HMPA（ヘキサメチルフオス
フオトリアミド）、ジオキサン、アセトンなどに
溶解し、それに、有機もしくは無機の塩基の存在
下で、単体のハロゲンを加え、氷冷下または室温
下であるいは30〜40℃で0.5〜48時間撹拌するこ
とによつて行われる。これにより、カンプトテシ
ン誘導体の５位にヒドロキシル基を導入すること
ができる。この場合、無機塩基としては、例え
ば、炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類、水酸化ア
ルカリ、水酸化アルカリ土類、有機塩基としては
例えば、第３級アミン類たとえばトリエチルアミ
ン、および４級塩の水酸化物、たとえばトリトン
Ｂ（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）を
用いることができる。ハロゲンとしては、ヨウ
素、臭素などを用いることができる。反応混合物
に不溶物が存在する場合には、必要に応じ、過
により不溶物を除去した後、減圧で乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製することにより５―ヒドロキシカンプトテシ
ン誘導体を得ることができる。
本発明方法は、前述の一般式で表わされる５位
ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造に際
し、極めて有用な方法である。
ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造に際
し、極めて有用な方法である。
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はない。
るが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はない。
実施例 １
５―ヒドロキシカンプトテシンの製造
カンプトテシン（1.17ｇ、3.36mmol）をDMF
（300ml）に溶解し、これにヨウ素（930mg、
1.2eq.）とK2CO3（1.2ｇ、2.5eq.）を加え、20時
間撹拌する。反応後、反応混合物を過して不溶
物を除き、液を減圧で乾固する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）によ
り精製すると、900mg（74.5％）の標記化合物が
得られた。
（300ml）に溶解し、これにヨウ素（930mg、
1.2eq.）とK2CO3（1.2ｇ、2.5eq.）を加え、20時
間撹拌する。反応後、反応混合物を過して不溶
物を除き、液を減圧で乾固する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）によ
り精製すると、900mg（74.5％）の標記化合物が
得られた。
m.p.232―234℃（アセトンより）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3350，2970，2940，1743，1655
，
1597，1400，1225，1155，1043，763. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、5.41（2H，br.s）、6.51（1H，ｓ）、
6.90および6.98（two0.5Hs，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz）、7.21および7.24（two0.5Hs，ｓ）、7.65
―8.21（5H，ｍ）、8.66（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：364.1041〔M+〕C20H16N2O5＝
364.1053として。
，
1597，1400，1225，1155，1043，763. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、5.41（2H，br.s）、6.51（1H，ｓ）、
6.90および6.98（two0.5Hs，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz）、7.21および7.24（two0.5Hs，ｓ）、7.65
―8.21（5H，ｍ）、8.66（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：364.1041〔M+〕C20H16N2O5＝
364.1053として。
実施例 ２
７―クロル―５―ヒドロキシカンプトテシンの
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をDMF（80ml）に溶解し、これに
炭酸カリウム（100mg、約3eq.）とヨウ素（79.5
mg、1.2eq.）を加え、室温で3.5時間撹拌する。
反応混合物を過して不溶物を除いた後、液を
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すると、77mg（74.1％）
の標記化合物が得られた。
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をDMF（80ml）に溶解し、これに
炭酸カリウム（100mg、約3eq.）とヨウ素（79.5
mg、1.2eq.）を加え、室温で3.5時間撹拌する。
反応混合物を過して不溶物を除いた後、液を
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すると、77mg（74.1％）
の標記化合物が得られた。
m.p.269―271℃（CH2Cl2―CH3OHより）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3350，2970，2930，1750，1658
，
1600，1505，1380，1225，1155，1045，765. 1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.04
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.95（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、5.45（2H，ABq）、7.08および7.14
（two0.5Hs，ｓ）、7.58（1H，ｓ）、7.76―
8.42（4H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：398〔M+〕、400〔M+＋２〕、
C20H15N2O5Cl＝398として。
，
1600，1505，1380，1225，1155，1045，765. 1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.04
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.95（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、5.45（2H，ABq）、7.08および7.14
（two0.5Hs，ｓ）、7.58（1H，ｓ）、7.76―
8.42（4H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：398〔M+〕、400〔M+＋２〕、
C20H15N2O5Cl＝398として。
実施例 ３
７―クロル―５―ヒドロキシカンプトテシンの
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をDMF（80ml）に溶解し、これに
トリエチルアミン（31.7mg、1.2eq.）とヨウ素
（79.5mg、1.2eq.）を加え、３時間撹拌する。こ
れに、更に、トリエチルアミン（31.7mg、1.2eq.
）を加え18時間撹拌する。反応液を減圧で乾固し
た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（CHCl3）で精製すると８mg（８％）の未反
応原料とともに71mg（68.1％）の標記化合物が得
られた。
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をDMF（80ml）に溶解し、これに
トリエチルアミン（31.7mg、1.2eq.）とヨウ素
（79.5mg、1.2eq.）を加え、３時間撹拌する。こ
れに、更に、トリエチルアミン（31.7mg、1.2eq.
）を加え18時間撹拌する。反応液を減圧で乾固し
た後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（CHCl3）で精製すると８mg（８％）の未反
応原料とともに71mg（68.1％）の標記化合物が得
られた。
実施例 ４
７―クロル―５―ヒドロキシカンプトテシンの
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をDMF（50ml）に溶解し、これに
炭酸カリウム（300mg、約10eq.）と臭素（80mg、
1.2eq.）を加え、室温で24時間撹拌する。反応液
を過して不溶物を除いた後、液を減圧で乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（CHCl3）により精製すると、38mg（38％）の
未反応原料とともに、20mg（19.2％）の標記化合
物が得られた。
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をDMF（50ml）に溶解し、これに
炭酸カリウム（300mg、約10eq.）と臭素（80mg、
1.2eq.）を加え、室温で24時間撹拌する。反応液
を過して不溶物を除いた後、液を減圧で乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（CHCl3）により精製すると、38mg（38％）の
未反応原料とともに、20mg（19.2％）の標記化合
物が得られた。
実施例 ５
７―クロル―５―ヒドロキシカンプトテシンの
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をピリジン（40ml）に溶解し、炭酸
カリウム（100mg、3eq.）とヨウ素（79.5mg、
1.2eq.）を加え48時間撹拌する。反応混合物を
過した後、液を減圧で乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）により
精製すると、33mg（31.7％）の標記化合物が得ら
れた。
製造 ７―クロルカンプトテシン（100mg、
0.261mmol）をピリジン（40ml）に溶解し、炭酸
カリウム（100mg、3eq.）とヨウ素（79.5mg、
1.2eq.）を加え48時間撹拌する。反応混合物を
過した後、液を減圧で乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）により
精製すると、33mg（31.7％）の標記化合物が得ら
れた。
実施例 ６
５―ヒドロキシ―７―メチルカンプトテシンの
製造 ７―メチルカンプトテシン（300mg、
0.829mmol）をDMF（300ml）に溶解し、これに
ヨウ素（250mg、1.2eq.）とK2CO3（１ｇ、約
10eq.）を加え、室温で６時間撹拌する。反応
後、反応混合物を過して不溶物を除き、液を
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（CHCl3）により精製すると、未反
応の原料（65mg、21.7％）とともに標記化合物
（196mg、62.6％）が得られる。
製造 ７―メチルカンプトテシン（300mg、
0.829mmol）をDMF（300ml）に溶解し、これに
ヨウ素（250mg、1.2eq.）とK2CO3（１ｇ、約
10eq.）を加え、室温で６時間撹拌する。反応
後、反応混合物を過して不溶物を除き、液を
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（CHCl3）により精製すると、未反
応の原料（65mg、21.7％）とともに標記化合物
（196mg、62.6％）が得られる。
m.p.265―267℃（C2H5OH―ｎ―ヘキサンより）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3300，2960，2930，1750，1655
，
1600，1460，1380，1215，1155，1055，755. 1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.03
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.96（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、2.93（3H，ｓ）、5.45（2H，ABq）、
7.05および7.11（two0.5Hs，ｓ）、7.58およ
び7.60（two0.5Hs，ｓ）、7.77―8.16（4H，
ｍ）． MS ｍ／ｅ：378〔M+〕C21H18N2O5＝378とし
て。
，
1600，1460，1380，1215，1155，1055，755. 1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.03
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.96（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz）、2.93（3H，ｓ）、5.45（2H，ABq）、
7.05および7.11（two0.5Hs，ｓ）、7.58およ
び7.60（two0.5Hs，ｓ）、7.77―8.16（4H，
ｍ）． MS ｍ／ｅ：378〔M+〕C21H18N2O5＝378とし
て。
実施例 ７
７―エチル―５―ヒドロキシカンプトテシンの
製造 ７―エチルカンプトテシン（300mg、
0.798mmol）をDMF（60ml）に溶解し、炭酸カ
リウム（1.1ｇ、10eq.）とヨウ素（250mg、1.2eq.
）を加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を
過して不溶物を除き、液を減圧で乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（CHCl3）により精製すると、243mg（77.7％）の
標記化合物が得られる。
製造 ７―エチルカンプトテシン（300mg、
0.798mmol）をDMF（60ml）に溶解し、炭酸カ
リウム（1.1ｇ、10eq.）とヨウ素（250mg、1.2eq.
）を加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を
過して不溶物を除き、液を減圧で乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（CHCl3）により精製すると、243mg（77.7％）の
標記化合物が得られる。
m.p.263―266℃（C2H5OH―ｎ―ヘキサンより）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3350，2960，2930，1740，1660
，
1600，1515，1460，1223，1155，1050，760. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、1.83（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.33
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.41（2H，br.s）、
6.50および6.52（two0.5Hs，ｓ）、6.99およ
び7.07（two0.5Hs，ｄ）、7.18および7.21
（two0.5Hs，ｓ）、7.50―8.24（5H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：392〔M+〕C22H20N2O5＝392とし
て。
，
1600，1515，1460，1223，1155，1050，760. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、1.83（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.33
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.41（2H，br.s）、
6.50および6.52（two0.5Hs，ｓ）、6.99およ
び7.07（two0.5Hs，ｄ）、7.18および7.21
（two0.5Hs，ｓ）、7.50―8.24（5H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：392〔M+〕C22H20N2O5＝392とし
て。
実施例 ８
５―ヒドロキシ―７―ヒドロキシメチルカンプ
トテシンの製造 ７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（300
mg、0.794mmol）をDMF（400ml）に溶解し、ヨ
ウ素（240mg、1.2eq.）と無水炭酸カリウムを加
え、室温で８時間撹拌する。反応混合物を過し
て不溶物を除いた後、減圧で乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）に
より精製すると95mg（30.4％）の標記化合物を得
る。
トテシンの製造 ７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（300
mg、0.794mmol）をDMF（400ml）に溶解し、ヨ
ウ素（240mg、1.2eq.）と無水炭酸カリウムを加
え、室温で８時間撹拌する。反応混合物を過し
て不溶物を除いた後、減圧で乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）に
より精製すると95mg（30.4％）の標記化合物を得
る。
m.p.248―250℃（C2H5OH―ｎ―ヘキサンより）
1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.03
（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.95（2H，ｑ，7.5
Hz）、5.36（2H，ｓ）、5.44（2H，ABq）、
7.21および7.28（two0.5Hs，ｓ）、7.57
（1H，ｓ）、7.75―8.28（4H，ｍ）． IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3360，2980，2940，1748，1660
，
1598，1158，1050，768. MS ｍ／ｅ：394〔M+〕、376〔M+―H2O〕ベー
スピーク．C21H18N2O6＝394として。
（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、1.95（2H，ｑ，7.5
Hz）、5.36（2H，ｓ）、5.44（2H，ABq）、
7.21および7.28（two0.5Hs，ｓ）、7.57
（1H，ｓ）、7.75―8.28（4H，ｍ）． IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3360，2980，2940，1748，1660
，
1598，1158，1050，768. MS ｍ／ｅ：394〔M+〕、376〔M+―H2O〕ベー
スピーク．C21H18N2O6＝394として。
実施例 ９
７―アセトキシメチル―５―ヒドロキシカンプ
トテシンの製造 ７―アセトキシメチルカンプトテシン（155
mg、0.369mmol）をDMF（40ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（110mg、1.2eq.）および無水炭酸カ
リウム（500mg、10.0eq.）を加え、室温で1.5時
間撹拌する。反応混合物を過して不溶物を除い
た後、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製
すると、98mg（60.9％）の標記化合物が得られ
る。
トテシンの製造 ７―アセトキシメチルカンプトテシン（155
mg、0.369mmol）をDMF（40ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（110mg、1.2eq.）および無水炭酸カ
リウム（500mg、10.0eq.）を加え、室温で1.5時
間撹拌する。反応混合物を過して不溶物を除い
た後、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製
すると、98mg（60.9％）の標記化合物が得られ
る。
m.p.218―220℃（CHCl3―ｎ―ヘキサンより）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3390，2930，1740，1660，1600
，
1227，1158，1075，1055，1035，765. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、2.08（3H，ｓ）、5.42（2H，br.s）、
5.75（2H，br.s）、6.52（1H，ｓ）、7.08―
7.24（2H，ｍ）、7.73―8.25（5H，ｍ）． 実施例 10 ７―ジエトキシメチル―５―ヒドロキシカンプ
トテシンの製造 ７―ジエトキシメチルカンプトテシン（100
mg、0.222mmol）をDMF（30ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（95mg、0.374mmol）と炭酸カリウム
（300mg、2.17mmol）を加え、室温で４時間撹拌
する。反応後反応混合物を過して不溶物を除
き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製す
ると、未反応の原料（25mg、25％）とともに標記
化合物（55mg、53.1％）が得られる。
，
1227，1158，1075，1055，1035，765. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、2.08（3H，ｓ）、5.42（2H，br.s）、
5.75（2H，br.s）、6.52（1H，ｓ）、7.08―
7.24（2H，ｍ）、7.73―8.25（5H，ｍ）． 実施例 10 ７―ジエトキシメチル―５―ヒドロキシカンプ
トテシンの製造 ７―ジエトキシメチルカンプトテシン（100
mg、0.222mmol）をDMF（30ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（95mg、0.374mmol）と炭酸カリウム
（300mg、2.17mmol）を加え、室温で４時間撹拌
する。反応後反応混合物を過して不溶物を除
き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製す
ると、未反応の原料（25mg、25％）とともに標記
化合物（55mg、53.1％）が得られる。
m.p.156―159℃（エーテルより）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3440，2975，1745，1660，1600
，
1155，1053，765. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.88および
0.90（two1.5Hs，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.16およ
び1.19（two3Hs，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.87
（2H，br.q）、3.57―3.88（4H，ｍ）、5.41
（2H，br.s）、6.16（1H，ｓ）、6.49および
6.51（two0.5Hs，ｓ）、7.11および7.15
（two0.5Hs，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.21および
7.24（two0.5Hs，ｓ）、7.69および7.70
（two0.5Hs，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.6―8.2
（3H，ｍ）、8.65（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：466〔M+〕．C25H26N2O7＝466とし
て。
，
1155，1053，765. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.88および
0.90（two1.5Hs，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.16およ
び1.19（two3Hs，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.87
（2H，br.q）、3.57―3.88（4H，ｍ）、5.41
（2H，br.s）、6.16（1H，ｓ）、6.49および
6.51（two0.5Hs，ｓ）、7.11および7.15
（two0.5Hs，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.21および
7.24（two0.5Hs，ｓ）、7.69および7.70
（two0.5Hs，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.6―8.2
（3H，ｍ）、8.65（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：466〔M+〕．C25H26N2O7＝466とし
て。
実施例 11
５―ヒドロキシ―７―メトキシカルボニルカン
プトテシンの製造 ７―メトキシカルボニルカンプトテシン（100
mg、0.246mmol）をDMF（30ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（95mg、0.374mmol）と炭酸カリウム
（300mg、2.17mmol）を加え、室温で２時間撹拌
する。反応後、反応混合物を過して不溶物を除
き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製す
ると、標記化合物（80mg、77.0％）が得られる。
プトテシンの製造 ７―メトキシカルボニルカンプトテシン（100
mg、0.246mmol）をDMF（30ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（95mg、0.374mmol）と炭酸カリウム
（300mg、2.17mmol）を加え、室温で２時間撹拌
する。反応後、反応混合物を過して不溶物を除
き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製す
ると、標記化合物（80mg、77.0％）が得られる。
m.p.253―255℃（CHCl3―CH3OH―ｎ―ヘキサ
ンより） 1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.04
（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、1.95（2H，ｑ，Ｊ＝
7.3Hz）、4.18（3H，ｓ）、5.46（2H，
ABq）、7.21および7.27（two0.5Hs，ｓ）、
7.63（1H，ｓ）、7.67―8.51（4H，ｍ）． IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3500，3350，2950，1740，1720
，
1660，1615，1220，770. MS ｍ／ｅ：422〔M+〕C22H18N2O7＝422とし
て。
ンより） 1H―NMR（CDCl3―CD3OD中）δppm：1.04
（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、1.95（2H，ｑ，Ｊ＝
7.3Hz）、4.18（3H，ｓ）、5.46（2H，
ABq）、7.21および7.27（two0.5Hs，ｓ）、
7.63（1H，ｓ）、7.67―8.51（4H，ｍ）． IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3500，3350，2950，1740，1720
，
1660，1615，1220，770. MS ｍ／ｅ：422〔M+〕C22H18N2O7＝422とし
て。
元素分析値（C22H18N2O7）
計算値 Ｃ；62.56 Ｈ；4.30 Ｎ；6.63
実測値 Ｃ；63.05 Ｈ；4.27 Ｎ；6.60
実施例 12
７―エトキシカルボニル―５―ヒドロキシカン
プトテシンの製造 ７―エトキシカルボニルカンプトテシン（100
mg、0.238mmol）をDMF（30ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（95mg、0.374mmol）と炭酸カリウム
（300mg、2.17mmol）を加え、室温で２時間撹拌
する。反応後、反応混合物を過して不溶物を除
き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製す
ると、標記化合物（85mg、81.9％）が得られる。
プトテシンの製造 ７―エトキシカルボニルカンプトテシン（100
mg、0.238mmol）をDMF（30ml）に溶解し、こ
れにヨウ素（95mg、0.374mmol）と炭酸カリウム
（300mg、2.17mmol）を加え、室温で２時間撹拌
する。反応後、反応混合物を過して不溶物を除
き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（CHCl3）により精製す
ると、標記化合物（85mg、81.9％）が得られる。
m.p.244―250℃（C6H6―C2H5OH―ｎ―ヘキサ
ンより） 1H―NMR（CDCl3中）δppm：1.04（3H，ｔ，
Ｊ＝7.5Hz）、1.53および1.54（two1.5Hs，
ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、1.89（2H，ｑ，Ｊ＝7.5
Hz）、4.62および4.63（two1Hs，ｑ，Ｊ＝7.3
Hz）、5.46（2H，ABq）、7.26（1H，ｓ）、
7.55および7.58（two0.5Hs，ｓ）、7.67―
8.49（4H，ｍ）． IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3380，2975，1748，1720，1660
，
1615，1316，1200，1162，1050，775，768. MS ｍ／ｅ：436〔M+〕C23H20N2O7＝436とし
て。
ンより） 1H―NMR（CDCl3中）δppm：1.04（3H，ｔ，
Ｊ＝7.5Hz）、1.53および1.54（two1.5Hs，
ｔ，Ｊ＝7.3Hz）、1.89（2H，ｑ，Ｊ＝7.5
Hz）、4.62および4.63（two1Hs，ｑ，Ｊ＝7.3
Hz）、5.46（2H，ABq）、7.26（1H，ｓ）、
7.55および7.58（two0.5Hs，ｓ）、7.67―
8.49（4H，ｍ）． IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3380，2975，1748，1720，1660
，
1615，1316，1200，1162，1050，775，768. MS ｍ／ｅ：436〔M+〕C23H20N2O7＝436とし
て。
元素分析値（C23H20N2O7）
計算値 Ｃ；63.30 Ｈ；4.62 Ｎ；6.42
実測値 Ｃ；63.17 Ｈ；4.65 Ｎ；6.20
実施例 13
５―ヒドロキシカンプトテシン―７―Ｎ―エチ
ルカルボキサミドの製造 カンプトテシン―７―Ｎ―エチルカルボキサミ
ド（10mg、0.024mmol）をDMF（３ml）に溶解
し、これにヨウ素（10mg、0.039mmol）と炭酸カ
リウム（30mg、0.22mmol）を加え、室温で12時
間撹拌する。その後、反応混合物を過して不溶
物を除き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）にて精
製すると、標記化合物（６mg、57.5％）が得られ
る。
ルカルボキサミドの製造 カンプトテシン―７―Ｎ―エチルカルボキサミ
ド（10mg、0.024mmol）をDMF（３ml）に溶解
し、これにヨウ素（10mg、0.039mmol）と炭酸カ
リウム（30mg、0.22mmol）を加え、室温で12時
間撹拌する。その後、反応混合物を過して不溶
物を除き、液を減圧で乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl3）にて精
製すると、標記化合物（６mg、57.5％）が得られ
る。
1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.30
（2H，ｍ）、5.40（2H，ｓ）、6.49および6.51
（two0.5Hs，ｓ）、6.90―7.30（2H，ｍ）、
7.60―8.20（5H，ｍ）、8.90（1H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：435〔M+〕、C23H21N3O6＝43.5とし
て。
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.30
（2H，ｍ）、5.40（2H，ｓ）、6.49および6.51
（two0.5Hs，ｓ）、6.90―7.30（2H，ｍ）、
7.60―8.20（5H，ｍ）、8.90（1H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：435〔M+〕、C23H21N3O6＝43.5とし
て。
実施例 14
５―ヒドロキシ―10―メトキシカンプトテシン
の製造 10―メトキシカンプトテシン（50mg、
0.132mmol）をDMF（10ml）に溶解し、ヨウ素
（45mg、0.177mmol）と炭酸カリウム（150mg、
1.09mmol）を加え、室温で３時間撹拌する。次
いで、反応混合物を過して不溶物を除き、液
を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（CHCl3）により精製すると、標
記化合物（43mg、82.7％）が得られる。
の製造 10―メトキシカンプトテシン（50mg、
0.132mmol）をDMF（10ml）に溶解し、ヨウ素
（45mg、0.177mmol）と炭酸カリウム（150mg、
1.09mmol）を加え、室温で３時間撹拌する。次
いで、反応混合物を過して不溶物を除き、液
を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（CHCl3）により精製すると、標
記化合物（43mg、82.7％）が得られる。
m.p.269―270℃（CH3OH―CH2Cl2より）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3380，2940，1750，1660，1622
，
1600，1510，1366，1234，1155，1045，834. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、4.04（3H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、6.48
（1H，ｓ）、6.89および6.93（two0.5Hs，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.10―7.21（2H，ｍ）、
7.59―7.82（3H，ｍ）、8.68（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：394〔M+〕C20H18N2O6＝394とし
て。
，
1600，1510，1366，1234，1155，1045，834. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、4.04（3H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、6.48
（1H，ｓ）、6.89および6.93（two0.5Hs，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.10―7.21（2H，ｍ）、
7.59―7.82（3H，ｍ）、8.68（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：394〔M+〕C20H18N2O6＝394とし
て。
実施例 15
５―ヒドロキシ―９―メトキシカンプトテシン
の製造 ９―メトキシカンプトテシン（50mg、
0.132mmol）をDMF（10ml）に溶解し、ヨウ素
（45mg、0.177mmol）と炭酸カリウム（150mg、
1.09mmol）を加え、室温で６時間撹拌する。次
いで、反応混合物を過して不溶物を除き、液
を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（CHCl3）により精製すると、標
記化合物（45mg、86.5％）が得られる。
の製造 ９―メトキシカンプトテシン（50mg、
0.132mmol）をDMF（10ml）に溶解し、ヨウ素
（45mg、0.177mmol）と炭酸カリウム（150mg、
1.09mmol）を加え、室温で６時間撹拌する。次
いで、反応混合物を過して不溶物を除き、液
を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（CHCl3）により精製すると、標
記化合物（45mg、86.5％）が得られる。
m.p.275―278℃（CH3OH―CH2Cl2より）
IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3410，2930，1748，1658，1615
，
1600，1365，1265，1226，1054，1097，815. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、3.93（3H，ｓ）、5.38（2H，ｓ）、6.45
（1H，ｓ）、6.89（1H，ｍ）、7.14および7.15
（two0.5Hs.s）、7.45―8.08（4H，ｍ）、8.48
（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：394〔M+〕C21H18N2O6＝394とし
て。
，
1600，1365，1265，1226，1054，1097，815. 1H―NMR（DMSO―d6中）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）、3.93（3H，ｓ）、5.38（2H，ｓ）、6.45
（1H，ｓ）、6.89（1H，ｍ）、7.14および7.15
（two0.5Hs.s）、7.45―8.08（4H，ｍ）、8.48
（1H，ｓ）． MS ｍ／ｅ：394〔M+〕C21H18N2O6＝394とし
て。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はＡ環が置換基を有していてもよ
いことを示す４箇までの数のＡ環上の任意の置換
基を意味し、R2は水素原子、または非炭素置換
基あるいは炭素置換基である］ で表わされるカンプトテシンあるいはカンプト
テシン誘導体を塩基の存在下、単体のハロゲンで
処理することを特徴とする一般式 ［式中、R1およびR2は前述の定義を有する］ で表わされる５―ヒドロキシカンプトテシン誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3634682A JPS58154584A (ja) | 1982-03-10 | 1982-03-10 | ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3634682A JPS58154584A (ja) | 1982-03-10 | 1982-03-10 | ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58154584A JPS58154584A (ja) | 1983-09-14 |
| JPS6247873B2 true JPS6247873B2 (ja) | 1987-10-09 |
Family
ID=12467268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3634682A Granted JPS58154584A (ja) | 1982-03-10 | 1982-03-10 | ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58154584A (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) * | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US6214836B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-04-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| US6177439B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| DK0847397T3 (da) * | 1996-06-05 | 2002-12-23 | Reddy Research Foundation | Vandopløselige C-ringanaloger af 20(S)-camptothecin |
| ATE223417T1 (de) * | 1996-12-19 | 2002-09-15 | Reddy Research Foundation | Wasserlösliche c-ring analoge des 20(s)- camphothecins |
-
1982
- 1982-03-10 JP JP3634682A patent/JPS58154584A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58154584A (ja) | 1983-09-14 |
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