JPS6247194B2 - - Google Patents
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- JPS6247194B2 JPS6247194B2 JP13841181A JP13841181A JPS6247194B2 JP S6247194 B2 JPS6247194 B2 JP S6247194B2 JP 13841181 A JP13841181 A JP 13841181A JP 13841181 A JP13841181 A JP 13841181A JP S6247194 B2 JPS6247194 B2 JP S6247194B2
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- JP
- Japan
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- reduced pressure
- under reduced
- group
- oxide
- camptothecin
- Prior art date
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は10−置換カンプトテシン誘導体の製造
法に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、一
般式 (式中、R1は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシル基、アシロキシル基であり、
R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシメチル基またはアシロキシメチル基であ
る)で表わされるカンプトテシン又はカンプトテ
シン誘導体をN−オキシド化剤を用いて処理し
て、その1位の窒素原子をオキシド化し次いで、
酸の存在下に、一般式R3XH(式中、R3は水素原
子、アルキル基又はアシル基であり、Xは酸素原
子又はイオウ原子である)で表わされる活性水素
を有する試薬と紫外線照射下で反応せしめて、10
位にR3X基を導入することを特徴とする一般式 (式中の各記号は前記と同じ意味を有する)で表
わされる10−置換カンプトテシン誘導体の製造法
を提供するものである。
法に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、一
般式 (式中、R1は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシル基、アシロキシル基であり、
R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシメチル基またはアシロキシメチル基であ
る)で表わされるカンプトテシン又はカンプトテ
シン誘導体をN−オキシド化剤を用いて処理し
て、その1位の窒素原子をオキシド化し次いで、
酸の存在下に、一般式R3XH(式中、R3は水素原
子、アルキル基又はアシル基であり、Xは酸素原
子又はイオウ原子である)で表わされる活性水素
を有する試薬と紫外線照射下で反応せしめて、10
位にR3X基を導入することを特徴とする一般式 (式中の各記号は前記と同じ意味を有する)で表
わされる10−置換カンプトテシン誘導体の製造法
を提供するものである。
本発明方法により、カンプトテシン又はその誘
導体の10位に、式R3X−で表わされる上述の各種
の置換基を効率よく導入することが可能となる。
導体の10位に、式R3X−で表わされる上述の各種
の置換基を効率よく導入することが可能となる。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹(Camptotheca
acuminata Nyssaceae)等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
acuminata Nyssaceae)等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
本発明者らは先にカンプトテシンの5−位にお
ける選択的な酸化、アルキル化、7−位への種々
の炭素官能基の導入等に成功し、それにより各種
の新規物質を提供することに成功したが、近年、
喜樹(Camptotheca acuminata)より単離され
た10−ヒドロカンプトテシンがカンプトテシンに
比べ毒性が低く、更に優れた制ガン活性を有する
ことが報告されている(中〓医学〓志、1978
年)。本発明者らはカンプトテシン、その5−位
置換誘導体又は、7−位置換誘導体の10−位への
化学的修飾について検討して来たところ、本発明
により、カンプトテシン、その5−位置換誘導体
又は7−位置換誘導体をそのN−オキシドとし、
それを、酸の存在下に活性水素を有する試薬
(R3XH、R3は水素原子、アルキル基、アシル基
であり、Xは酸素原子又はイオウ原子である。)
とともに、紫外線照射することにより前記、一般
式()で表わされるカンプトテシン化合物の10
位に、基R3X−を導入することに成功した。
ける選択的な酸化、アルキル化、7−位への種々
の炭素官能基の導入等に成功し、それにより各種
の新規物質を提供することに成功したが、近年、
喜樹(Camptotheca acuminata)より単離され
た10−ヒドロカンプトテシンがカンプトテシンに
比べ毒性が低く、更に優れた制ガン活性を有する
ことが報告されている(中〓医学〓志、1978
年)。本発明者らはカンプトテシン、その5−位
置換誘導体又は、7−位置換誘導体の10−位への
化学的修飾について検討して来たところ、本発明
により、カンプトテシン、その5−位置換誘導体
又は7−位置換誘導体をそのN−オキシドとし、
それを、酸の存在下に活性水素を有する試薬
(R3XH、R3は水素原子、アルキル基、アシル基
であり、Xは酸素原子又はイオウ原子である。)
とともに、紫外線照射することにより前記、一般
式()で表わされるカンプトテシン化合物の10
位に、基R3X−を導入することに成功した。
本発明方法を以下に詳細に説明する。まず、本
発明方法において上述のN−オキシドを得るに
は、以下の如く行なう。
発明方法において上述のN−オキシドを得るに
は、以下の如く行なう。
カンプトテシン、5−位置換誘導体又は7−位
置換誘導体に対し、酢酸中で過酸化水素を作用さ
せることにより、高収率で対応するN−オキシド
が得られる。過酸化水素の代わりに過硫酸塩やメ
タクロロ過安息香酸を用いても同様にN−オキシ
ドを得ることができる。
置換誘導体に対し、酢酸中で過酸化水素を作用さ
せることにより、高収率で対応するN−オキシド
が得られる。過酸化水素の代わりに過硫酸塩やメ
タクロロ過安息香酸を用いても同様にN−オキシ
ドを得ることができる。
次いで、これらのN−オキシド、すなわちカン
プトテシン1−オキシド、5−位置換カンプトテ
シン1−オキシド又は7−位置換カンプトテシン
1−オキシドをそれぞれ、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、グライ
ム、ジグライム等の溶媒又はそれらの任意の混合
溶媒に溶解し、式、R3XHで表わされる前述の試
薬、例えば水、メタノール、エタノール等のアル
コール類、有機酸、アルキルメルカプタン等とと
もに、硫酸、過塩素酸等の鉱酸、有機スルホン
酸、三フツ化ホウ素・エーテル等のルイス酸、有
機カルボン酸等を用いて、紫外線照射下に処理す
る。なお上述の酸類は10〜15当量の割合で用いる
と好結果が得られる。
プトテシン1−オキシド、5−位置換カンプトテ
シン1−オキシド又は7−位置換カンプトテシン
1−オキシドをそれぞれ、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、グライ
ム、ジグライム等の溶媒又はそれらの任意の混合
溶媒に溶解し、式、R3XHで表わされる前述の試
薬、例えば水、メタノール、エタノール等のアル
コール類、有機酸、アルキルメルカプタン等とと
もに、硫酸、過塩素酸等の鉱酸、有機スルホン
酸、三フツ化ホウ素・エーテル等のルイス酸、有
機カルボン酸等を用いて、紫外線照射下に処理す
る。なお上述の酸類は10〜15当量の割合で用いる
と好結果が得られる。
上記の有機カルボン酸として、例えば酢酸、プ
ロピオン酸等を用いる場合は、これらの酸に溶媒
の役割を果たせしめることができる。このように
して調製した反応混合物中には二種の生成物が生
成する。一つは少量の脱オキシ化した化合物であ
り、もう一つは10−位に式R3Xで表わされる置換
基が導入されたカンプトテシン誘導体である。
ロピオン酸等を用いる場合は、これらの酸に溶媒
の役割を果たせしめることができる。このように
して調製した反応混合物中には二種の生成物が生
成する。一つは少量の脱オキシ化した化合物であ
り、もう一つは10−位に式R3Xで表わされる置換
基が導入されたカンプトテシン誘導体である。
以上述べたようにして、カンプトテシン、その
5−位置換誘導体及び7−位置換誘導体をそれぞ
れ、そのN−オキシドへ導きそれを、酸性条件下
に、式、R3XHで表わされる活性水素を有する試
薬と紫外線照射下に反応せしめることによりカン
プトテシン化合物の10位に、式R3X−で表わされ
る基を導入することができる。
5−位置換誘導体及び7−位置換誘導体をそれぞ
れ、そのN−オキシドへ導きそれを、酸性条件下
に、式、R3XHで表わされる活性水素を有する試
薬と紫外線照射下に反応せしめることによりカン
プトテシン化合物の10位に、式R3X−で表わされ
る基を導入することができる。
本発明方法は、新規な10位置換カンプトテシン
誘導体の製造ならびに、既知の10位置換カンプト
テシン誘導体の製造に際し、極めて有用な方法で
ある。
誘導体の製造ならびに、既知の10位置換カンプト
テシン誘導体の製造に際し、極めて有用な方法で
ある。
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はない。
るが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はない。
実施例 1−1
カンプトテシン1−オキシドの合成。
カンプトテシン(1.04g、3mmol)を酢酸
(100ml)に懸濁し、これに30%過酸化水素(15
ml)を加え、60〜70℃で3時間撹拌する。反応混
合物を減圧で約35mlに濃縮し、氷水(500ml)中
に注ぎ、析出する黄橙色針晶を取し水で、次い
でメタノールで洗浄し、減圧で乾燥すると、866
mg(収率:90.6%)のカンプトテシン1−オキシ
ドが得られる。m.p.254゜(dec.)。
(100ml)に懸濁し、これに30%過酸化水素(15
ml)を加え、60〜70℃で3時間撹拌する。反応混
合物を減圧で約35mlに濃縮し、氷水(500ml)中
に注ぎ、析出する黄橙色針晶を取し水で、次い
でメタノールで洗浄し、減圧で乾燥すると、866
mg(収率:90.6%)のカンプトテシン1−オキシ
ドが得られる。m.p.254゜(dec.)。
実施例 1−2
10−メトキシカンプトテシンの合成。
カンプトテシン1−オキシド(75mg、0.206m
mol)をメタノール(50ml)−ジオキサン(50
ml)に溶解し、これに、濃硫酸(0.1ml)を加
え、25分間光照射する(高圧水銀灯、250W使
用)。反応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)で
希釈し、クロロホルム(100ml×3)で抽出す
る。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧で乾固し、残留物に無水酢酸
(0.5ml)とピリジン(1ml)を加え、60〜70℃で
1.5時間撹拌する。この反応混合物を減圧で乾固
し、シリカゲル(5g)により脱色し、高速液体
クロマトグラフイ(HPLC)〔RiChrosorb S1−
60カラム、4%−アセトン−クロロホルム〕で精
製すると、20−O−アセチル−カンプトテシン
(7mg)及び20−O−アセチル−10−メトキシカ
ンプトテシン(37mg、m/e 420〔M+〕
C23H20N2O6=420)が得られる。後者を濃塩酸
(2ml)−メタノール(1ml)に溶解し、室温で16
時間撹拌する。反応混合物を水(200ml)で希釈
し、クロロホルム(200ml)で抽出し、クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧で乾固すると28mg(37.8%)の10−メトキシカ
ンプトテシンが得られる。m.p.252〜254℃(文
献値、m.p.254−255゜)。このものは、喜樹より
単離した標品とHPLC、IRスペクトルにより同定
された。
mol)をメタノール(50ml)−ジオキサン(50
ml)に溶解し、これに、濃硫酸(0.1ml)を加
え、25分間光照射する(高圧水銀灯、250W使
用)。反応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)で
希釈し、クロロホルム(100ml×3)で抽出す
る。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧で乾固し、残留物に無水酢酸
(0.5ml)とピリジン(1ml)を加え、60〜70℃で
1.5時間撹拌する。この反応混合物を減圧で乾固
し、シリカゲル(5g)により脱色し、高速液体
クロマトグラフイ(HPLC)〔RiChrosorb S1−
60カラム、4%−アセトン−クロロホルム〕で精
製すると、20−O−アセチル−カンプトテシン
(7mg)及び20−O−アセチル−10−メトキシカ
ンプトテシン(37mg、m/e 420〔M+〕
C23H20N2O6=420)が得られる。後者を濃塩酸
(2ml)−メタノール(1ml)に溶解し、室温で16
時間撹拌する。反応混合物を水(200ml)で希釈
し、クロロホルム(200ml)で抽出し、クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧で乾固すると28mg(37.8%)の10−メトキシカ
ンプトテシンが得られる。m.p.252〜254℃(文
献値、m.p.254−255゜)。このものは、喜樹より
単離した標品とHPLC、IRスペクトルにより同定
された。
実施例 2
10−ヒドロキシカンプトテシンの合成。
カンプトテシン1−オキシド(500mg、1.37m
mol)をジオキサン−アセトニトリル−水(5:
4:1、500ml)に溶解し、これに濃硫酸(1
ml)を加え、90分間光照射する。反応混合物を減
圧で濃縮し、水(1)で希釈し、析出物を取
し、乾燥する。得られた粗結晶をメタノールで洗
浄し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフイに
より精製すると、441mg(収率:88.2%)の10−
ヒドロキシカンプトテシンが得られる。このもの
は、喜樹より単離した標品と各種スペクトルデー
タにより同定された。
mol)をジオキサン−アセトニトリル−水(5:
4:1、500ml)に溶解し、これに濃硫酸(1
ml)を加え、90分間光照射する。反応混合物を減
圧で濃縮し、水(1)で希釈し、析出物を取
し、乾燥する。得られた粗結晶をメタノールで洗
浄し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフイに
より精製すると、441mg(収率:88.2%)の10−
ヒドロキシカンプトテシンが得られる。このもの
は、喜樹より単離した標品と各種スペクトルデー
タにより同定された。
実施例 3
10−アセトキシカンプトテシンの合成。
カンプトテシン1−オキシド(75mg、0.206m
mol)を酢酸(100ml)に溶解し、45分間光照射
する。反応混合物を減圧で乾固し、シリカゲル
(5g)により脱色した後、高速液体クロマトグ
ラフイ〔RiChrosorb SI−60カラム、10%−アセ
トン−クロロホルム〕により精製すると27.5mgの
カンプトテシンとともに26mg(収率:31.1%)の
10−アセトキシカンプトテシンが淡黄白色の結晶
として得られる。このものは、喜樹より単離した
10−ヒドロキシカンプトテシンをピリジン中無水
酢酸で処理することにより得た標品とHPLC及び
各種スペクトルデータにおいて一致した。
mol)を酢酸(100ml)に溶解し、45分間光照射
する。反応混合物を減圧で乾固し、シリカゲル
(5g)により脱色した後、高速液体クロマトグ
ラフイ〔RiChrosorb SI−60カラム、10%−アセ
トン−クロロホルム〕により精製すると27.5mgの
カンプトテシンとともに26mg(収率:31.1%)の
10−アセトキシカンプトテシンが淡黄白色の結晶
として得られる。このものは、喜樹より単離した
10−ヒドロキシカンプトテシンをピリジン中無水
酢酸で処理することにより得た標品とHPLC及び
各種スペクトルデータにおいて一致した。
実施例 4
10−〔(カルボエトキシメチル)チオ〕カンプト
テシンの合成。
テシンの合成。
カンプトテシン1−オキシド(75mg、0.206m
mol)をエタノールを含まないクロロホルム(50
ml)とジオキサン(50ml)に溶解し、これに三フ
ツ化ホウ素(50μ)とチオグリコール酸エチル
(5g)を加え、40分間光照射する。反応混合物
を減圧で濃縮し、水(100ml)を加え、クロロホ
ルム(100ml×3)で抽出する。クロロホルム層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾
固し、残留物をシリカゲル(5g)で脱色し、高
速液体クロマトグラフイ〔RiChrosorb SI−60カ
ラム、10%−アセトン−クロロホルム〕で精製す
ると、カンプトテシン22mgとともに標記の化合物
20mg(20.8%)が得られる。
mol)をエタノールを含まないクロロホルム(50
ml)とジオキサン(50ml)に溶解し、これに三フ
ツ化ホウ素(50μ)とチオグリコール酸エチル
(5g)を加え、40分間光照射する。反応混合物
を減圧で濃縮し、水(100ml)を加え、クロロホ
ルム(100ml×3)で抽出する。クロロホルム層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾
固し、残留物をシリカゲル(5g)で脱色し、高
速液体クロマトグラフイ〔RiChrosorb SI−60カ
ラム、10%−アセトン−クロロホルム〕で精製す
ると、カンプトテシン22mgとともに標記の化合物
20mg(20.8%)が得られる。
黄色針晶、m.p.228−231゜(dec.)〔クロロホル
ム−n−ヘキサン〕 NMR(in CDCl3):1.04(3H、t、J=7.8Hz)、
1.25(3H、t、J=7.3Hz)、1.90(2H、q、J
=7.8Hz)、3.81(2H、s)、4.21(2H、q、J
=7.3Hz)、5.28(1H、d、J=16.6Hz)、5.27
(2H、s)、5.75(2H、d、J=16.6Hz)、7.64
(1H、s)7.70(2H、m)、8.17(1H、d、J
=9Hz)、8.26(1H、br s)。
ム−n−ヘキサン〕 NMR(in CDCl3):1.04(3H、t、J=7.8Hz)、
1.25(3H、t、J=7.3Hz)、1.90(2H、q、J
=7.8Hz)、3.81(2H、s)、4.21(2H、q、J
=7.3Hz)、5.28(1H、d、J=16.6Hz)、5.27
(2H、s)、5.75(2H、d、J=16.6Hz)、7.64
(1H、s)7.70(2H、m)、8.17(1H、d、J
=9Hz)、8.26(1H、br s)。
MS:m/e 466〔M+〕(C24H22N2O6S=466と
して) 実施例 5−1 5−メチルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
して) 実施例 5−1 5−メチルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
5−メチルカンプトテシン(362mg、1m
mol)を酢酸(25ml)に溶解し、これに、30%過
酸化水素(2.5ml、0.0245mol)を加え、65〜70℃
で3時間加温する。反応混合物を減圧で約1/5容
量になるまで濃縮し、これを氷水(250ml)で希
釈し、析出する黄橙色針晶を取し、減圧下に60
℃で6時間乾燥すると、5−メチルカンプトテシ
ン1−オキシド、234mg(収率:62.0%)が得ら
れる。
mol)を酢酸(25ml)に溶解し、これに、30%過
酸化水素(2.5ml、0.0245mol)を加え、65〜70℃
で3時間加温する。反応混合物を減圧で約1/5容
量になるまで濃縮し、これを氷水(250ml)で希
釈し、析出する黄橙色針晶を取し、減圧下に60
℃で6時間乾燥すると、5−メチルカンプトテシ
ン1−オキシド、234mg(収率:62.0%)が得ら
れる。
m.p.226゜〜(dec.)。
MS:m/e 378〔M+〕(C21H18N2O5=378とし
て) 実施例 5−2 10−ヒドロキシ−5−メチルカンプトテシンの
合成。
て) 実施例 5−2 10−ヒドロキシ−5−メチルカンプトテシンの
合成。
5−メチルカンプトテシン1−オキシド(27
mg、0.0714mmol)をアセトニトリル(20ml)−ジ
オキサン(25ml)−水(5ml)に溶解し、これに
濃硫酸(50μ)を加え30分間光照射する。反応
混合物を減圧で濃縮し、水(50ml)で希釈し、不
容物を取し、乾燥し、シリカゲルカラム・クロ
マトグラフイ(2%−メタノール−クロロホル
ム)により精製すると、5−メチルカンプトテシ
ン5mgとともに標記の目的物11mg(収率:50.6
%)が淡黄白色の結晶として得られる。
mg、0.0714mmol)をアセトニトリル(20ml)−ジ
オキサン(25ml)−水(5ml)に溶解し、これに
濃硫酸(50μ)を加え30分間光照射する。反応
混合物を減圧で濃縮し、水(50ml)で希釈し、不
容物を取し、乾燥し、シリカゲルカラム・クロ
マトグラフイ(2%−メタノール−クロロホル
ム)により精製すると、5−メチルカンプトテシ
ン5mgとともに標記の目的物11mg(収率:50.6
%)が淡黄白色の結晶として得られる。
MNR(in DMSO−d6)δ:0.87(3H、t、J=
7Hz)、1.77(3H、br d、J=6Hz、C5−
CH3)、1.84(2H、q、J=7Hz)、5.36
(2H、br s、C17−H2)、5.60(1H、m、C5−
H)、6.43(1H、br s、D2O−
exchangeable)、7.07(2H、m、C9−H and
C14−H)、7.14(1H、d×d、J=9Hz、2
Hz、C11−H)、7.84(1H、d、J=9Hz、C12
−H)、8.41(1H、br s、C7−H)、10.34
(1H、s、D2O−exchangeable)。
7Hz)、1.77(3H、br d、J=6Hz、C5−
CH3)、1.84(2H、q、J=7Hz)、5.36
(2H、br s、C17−H2)、5.60(1H、m、C5−
H)、6.43(1H、br s、D2O−
exchangeable)、7.07(2H、m、C9−H and
C14−H)、7.14(1H、d×d、J=9Hz、2
Hz、C11−H)、7.84(1H、d、J=9Hz、C12
−H)、8.41(1H、br s、C7−H)、10.34
(1H、s、D2O−exchangeable)。
MS:m/e 378〔M+〕(C21H18N2O5=378とし
て) 実施例 6−1 5−メトキシカンプトテシン1−オキシドの合
成。
て) 実施例 6−1 5−メトキシカンプトテシン1−オキシドの合
成。
5−メトキシカンプトテシン(190mg、0.5m
mol)を酢酸(15ml)に溶解し、30%過酸化水素
(1.25ml、0.0125mol)に加え、65〜70℃で3時間
撹拌する。反応混合物を減圧下約1/4容量まで濃
縮し、これを氷水(200ml)で希釈し、析出する
黄橙色針晶を取し、減圧下に60℃で6時間乾燥
すると、5−メトキシカンプトテシン1−オキシ
ド145mg(収率:73.6%)が得られる。
mol)を酢酸(15ml)に溶解し、30%過酸化水素
(1.25ml、0.0125mol)に加え、65〜70℃で3時間
撹拌する。反応混合物を減圧下約1/4容量まで濃
縮し、これを氷水(200ml)で希釈し、析出する
黄橙色針晶を取し、減圧下に60℃で6時間乾燥
すると、5−メトキシカンプトテシン1−オキシ
ド145mg(収率:73.6%)が得られる。
m.p.208゜〜(dec.)、
NMR(in CDCl3):1.03(3H、t、J=7Hz)、
1.92(2H、q、J=7Hz)、3.51、3.66(1.5H
×2、s、s)、5.30(1H、d、J=16Hz)、
5.59(1H、d、J=16Hz)、6.73、6.85(0.5H
×2、s、s)、7.72−8.01(4H、m)、8.24
(1H、s)、8.76(1H、m)、 MS:m/e 394〔M+〕(C21H18N2O6=394とし
て) 実施例 6−2 10−ヒドロキシ−5−メトキシカンプトテシン
の合成。
1.92(2H、q、J=7Hz)、3.51、3.66(1.5H
×2、s、s)、5.30(1H、d、J=16Hz)、
5.59(1H、d、J=16Hz)、6.73、6.85(0.5H
×2、s、s)、7.72−8.01(4H、m)、8.24
(1H、s)、8.76(1H、m)、 MS:m/e 394〔M+〕(C21H18N2O6=394とし
て) 実施例 6−2 10−ヒドロキシ−5−メトキシカンプトテシン
の合成。
5−メトキシカンプトテシン1−オキシド(98
mg、0.248mmol)をアセトニトリル(50ml)−ジ
オキサン(50ml)−水(5ml)に溶解し、これに
濃硫酸(100μ)を加え、30分間光照射する。
反応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)で希釈
する。不溶物を取し、乾燥し、シリカゲル・カ
ラム・クロマトグラフイ(2%−メタノール−ク
ロロホルム)により精製すると、5−メトキシカ
ンプトテシン7mgとともに標記の目的物23.5mg
(収率:26.1%)が得られる。
mg、0.248mmol)をアセトニトリル(50ml)−ジ
オキサン(50ml)−水(5ml)に溶解し、これに
濃硫酸(100μ)を加え、30分間光照射する。
反応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)で希釈
する。不溶物を取し、乾燥し、シリカゲル・カ
ラム・クロマトグラフイ(2%−メタノール−ク
ロロホルム)により精製すると、5−メトキシカ
ンプトテシン7mgとともに標記の目的物23.5mg
(収率:26.1%)が得られる。
NMR(in DMSO−d6)δ:0.87(3H、t、J=
7Hz)、1.83(2H、q、J=7Hz)、3.46、3.54
(1.5H×2、s、s、C5−OCH3)、5.39(2H、
br s、C17−H)、6.28(1H、br s、D2O−
exchangeable)、6.80、6.86(0.5H×2、s、
s、C5−H)、7.02(1H、d、J=2Hz、C9−
H)、7.21(1H、br s、C14−H)、7.25
(1H、d、d、J=9Hz、2Hz、C11−H)、
7.90(1H、d、J=9Hz、C12−H)、8.48
(1H、br s、C7−H)、10.36(1H、s、D2O
−exchangeable)。
7Hz)、1.83(2H、q、J=7Hz)、3.46、3.54
(1.5H×2、s、s、C5−OCH3)、5.39(2H、
br s、C17−H)、6.28(1H、br s、D2O−
exchangeable)、6.80、6.86(0.5H×2、s、
s、C5−H)、7.02(1H、d、J=2Hz、C9−
H)、7.21(1H、br s、C14−H)、7.25
(1H、d、d、J=9Hz、2Hz、C11−H)、
7.90(1H、d、J=9Hz、C12−H)、8.48
(1H、br s、C7−H)、10.36(1H、s、D2O
−exchangeable)。
MS:m/e 394〔M+〕(C21H18N2O6=394とし
て) 実施例 7−1 7−エチルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
て) 実施例 7−1 7−エチルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
7−エチルカンプトテシン(1.00g、2.65m
mol)を酢酸(300ml)に溶融し、これに30%過
酸化水素(7.5ml、0.0736mol)を加え、65〜70℃
で3時間撹拌する。反応混合物を減圧下約1/4容
量まで濃縮し、これを、氷水(500ml)で希釈
し、析出する黄橙色針晶を取し、減圧下60℃で
6時間乾燥すると、7−エチルカンプトテシン1
−オキシド808mg(収率:77.7%)が得られる。
mol)を酢酸(300ml)に溶融し、これに30%過
酸化水素(7.5ml、0.0736mol)を加え、65〜70℃
で3時間撹拌する。反応混合物を減圧下約1/4容
量まで濃縮し、これを、氷水(500ml)で希釈
し、析出する黄橙色針晶を取し、減圧下60℃で
6時間乾燥すると、7−エチルカンプトテシン1
−オキシド808mg(収率:77.7%)が得られる。
m.p.255゜〜(dec.)
NMR(in DMSO−d6):0.87(3H、t、J=7
Hz)、1.28(3H、t、J=7Hz)、1.84(2H、
q、J=7Hz)、3.10(2H、q、J=7Hz)、
5.26(2H、s)、5.36(2H、s)、6.24(1H、
s、D2O−exchangeable)、7.80(3H、m)、
8.10(1H、s)、8.35(1H、m)。
Hz)、1.28(3H、t、J=7Hz)、1.84(2H、
q、J=7Hz)、3.10(2H、q、J=7Hz)、
5.26(2H、s)、5.36(2H、s)、6.24(1H、
s、D2O−exchangeable)、7.80(3H、m)、
8.10(1H、s)、8.35(1H、m)。
MS:m/e 392〔M+〕(C22H20N2O5=392とし
て) 実施例 7−2 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの
合成。
て) 実施例 7−2 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの
合成。
7−エチルカンプトテシン1−オキシド(100
mg、0.255mmol)をアセトニトリル(65ml)−ジ
オキサン(30ml)−水(5ml)に溶解し、これに
濃硫酸(0.1ml)を加え、25分間光照射する。反
応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)を加え、
クロロホルム(100ml×3)で抽出する。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ(2%−メタノール−クロロホルム)
により精製すると、7−エチルカンプトテシン12
mgとともに標記の化合物43mg(収率:49.1%)が
淡黄白色の結晶として得られる。m.p.231゜〜
(dec.)〔EtOH〕 NMR(in CDCl3)δ:0.98(3H、t、J=7
Hz)、1.38(3H、t、J=7Hz)、1.90(2H、
q、J=7Hz)、3.08(2H、q、J=7Hz)、
5.17(2H、s)、5.23(1H、d、J=16Hz)、
5.54(1H、d、J=16Hz)、7.34(2H、m)、
7.39(1H、s)、7.92(1H、d、J=9Hz)。
mg、0.255mmol)をアセトニトリル(65ml)−ジ
オキサン(30ml)−水(5ml)に溶解し、これに
濃硫酸(0.1ml)を加え、25分間光照射する。反
応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)を加え、
クロロホルム(100ml×3)で抽出する。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ(2%−メタノール−クロロホルム)
により精製すると、7−エチルカンプトテシン12
mgとともに標記の化合物43mg(収率:49.1%)が
淡黄白色の結晶として得られる。m.p.231゜〜
(dec.)〔EtOH〕 NMR(in CDCl3)δ:0.98(3H、t、J=7
Hz)、1.38(3H、t、J=7Hz)、1.90(2H、
q、J=7Hz)、3.08(2H、q、J=7Hz)、
5.17(2H、s)、5.23(1H、d、J=16Hz)、
5.54(1H、d、J=16Hz)、7.34(2H、m)、
7.39(1H、s)、7.92(1H、d、J=9Hz)。
MS:m/e 392〔M+〕(C22H20N2O5=392とし
て) 実施例 8 7−エチル−10−メトキシカンプトテシンの合
成。
て) 実施例 8 7−エチル−10−メトキシカンプトテシンの合
成。
7−エチルカンプトテシン1−オキシド(100
mg、0.255mmol)をメタノール(50ml)−ジオキ
サン(50ml)に溶解し、これに濃硫酸(0.1ml)
を加え、30分間光照射する。反応混合物を減圧で
濃縮し、水(100ml)で希釈し、クロロホルム
(100ml×3)で抽出し、クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、残
留物をシリカゲル(5g)で脱色した後、高速液
体クロマトグラフイ〔RiChrosorb SI−60カラ
ム、10%−アセトン−クロロホルム〕により精製
すると、18mgの7−エチルカンプトテシンととも
に27mg(収率:33.2%)の標記の目的物が得られ
る。淡黄白色針晶、m.p.261゜〜(dec.)〔n−ヘ
キサン−クロロホルム〕 NMR(in CDCl3)δ:1.28(3H、t、J=7
Hz)、1.49(3H、t、J=7Hz)、1.97(2H、
q、J=7Hz)、3.24(2H、q、J=7Hz)、
4.30(3H、s)、5.27(2H、s)、5.25(1H、
d、J=16Hz)、5.70(1H、d、J=16Hz)、
7.20(1H、d、J=3Hz)、7.47(1H、d×
d、J=9Hz、3Hz)、7.72(1H、s)、8.53
(1H、d、J=9Hz)。
mg、0.255mmol)をメタノール(50ml)−ジオキ
サン(50ml)に溶解し、これに濃硫酸(0.1ml)
を加え、30分間光照射する。反応混合物を減圧で
濃縮し、水(100ml)で希釈し、クロロホルム
(100ml×3)で抽出し、クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、残
留物をシリカゲル(5g)で脱色した後、高速液
体クロマトグラフイ〔RiChrosorb SI−60カラ
ム、10%−アセトン−クロロホルム〕により精製
すると、18mgの7−エチルカンプトテシンととも
に27mg(収率:33.2%)の標記の目的物が得られ
る。淡黄白色針晶、m.p.261゜〜(dec.)〔n−ヘ
キサン−クロロホルム〕 NMR(in CDCl3)δ:1.28(3H、t、J=7
Hz)、1.49(3H、t、J=7Hz)、1.97(2H、
q、J=7Hz)、3.24(2H、q、J=7Hz)、
4.30(3H、s)、5.27(2H、s)、5.25(1H、
d、J=16Hz)、5.70(1H、d、J=16Hz)、
7.20(1H、d、J=3Hz)、7.47(1H、d×
d、J=9Hz、3Hz)、7.72(1H、s)、8.53
(1H、d、J=9Hz)。
MS:m/e 406〔M+〕(C23H22N2O5=406とし
て) 実施例 9−1 7−プロピルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
て) 実施例 9−1 7−プロピルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
7−プロピルカンプトテシン(390mg、1m
mol)を酢酸(55ml)に溶解し、これに30%過酸
化水素(3ml、0.0294mol)を加え65〜70℃で4
時間撹拌する。反応混合物を減圧で約10ml容量ま
で濃縮し、これを、氷水(250ml)で希釈し、析
出する黄橙色の針晶を取し、減圧下に60℃で、
6時間乾燥すると、7−プロピルカンプトテシン
1−オキシド278mg(収率:68.4%)が得られ
る。m.p.238゜〜(dec.)、 MS:m/e 406〔M+〕(C23H22N2O5=406とし
て) 実施例 9−2 10−ヒドロキシ−7−プロピルカンプトテシン
の合成。
mol)を酢酸(55ml)に溶解し、これに30%過酸
化水素(3ml、0.0294mol)を加え65〜70℃で4
時間撹拌する。反応混合物を減圧で約10ml容量ま
で濃縮し、これを、氷水(250ml)で希釈し、析
出する黄橙色の針晶を取し、減圧下に60℃で、
6時間乾燥すると、7−プロピルカンプトテシン
1−オキシド278mg(収率:68.4%)が得られ
る。m.p.238゜〜(dec.)、 MS:m/e 406〔M+〕(C23H22N2O5=406とし
て) 実施例 9−2 10−ヒドロキシ−7−プロピルカンプトテシン
の合成。
7−プロピルカンプトテシン1−オキシド
(200mg、0.493mmol)をジオキサン(60ml)−ア
セトニトリル(20ml)−水(5ml)に溶解し、濃
硫酸(100μ)を加え、30分間光照射する。反
応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)で希釈す
る。不溶物を取し、乾燥し、シリカゲル・カラ
ム・クロマトグラフイ(2%−メタノール−クロ
ロホルム)により精製すると7−プロピルカンプ
トテシン11mgとともに標記の目的物(121mg、収
率:60.5%)が得られる。淡黄白色針晶、m.
p.237゜〜(dec.)〔トルエン〕。
(200mg、0.493mmol)をジオキサン(60ml)−ア
セトニトリル(20ml)−水(5ml)に溶解し、濃
硫酸(100μ)を加え、30分間光照射する。反
応混合物を減圧で濃縮し、水(100ml)で希釈す
る。不溶物を取し、乾燥し、シリカゲル・カラ
ム・クロマトグラフイ(2%−メタノール−クロ
ロホルム)により精製すると7−プロピルカンプ
トテシン11mgとともに標記の目的物(121mg、収
率:60.5%)が得られる。淡黄白色針晶、m.
p.237゜〜(dec.)〔トルエン〕。
NMR(in DMSO−d6)δ:0.89(3H、t、J=
7Hz)、1.06(3H、t、J=7Hz)、1.60−1.90
(5H、m)、3.00(2H、t、J=7Hz)、5.24
(2H、s)、5.40(2H、s)、6.24(1H、s、
D2O−exchangeable)、7.35(1H、s)、7.30
(2H、m)、7.99(1H、d、J=9Hz)。
7Hz)、1.06(3H、t、J=7Hz)、1.60−1.90
(5H、m)、3.00(2H、t、J=7Hz)、5.24
(2H、s)、5.40(2H、s)、6.24(1H、s、
D2O−exchangeable)、7.35(1H、s)、7.30
(2H、m)、7.99(1H、d、J=9Hz)。
MS:m/e 406〔M+〕(C23H22N2O5=406とし
て) 実施例 10−1 7−ベンジルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
て) 実施例 10−1 7−ベンジルカンプトテシン1−オキシドの合
成。
7−ベンジルカンプトテシン(250mg、0.570m
mol)を酢酸(50ml)に溶解し、これに30%過酸
化水素(2ml、0.0196mol)を加え、65〜70℃で
3時間撹忰する。反応混合物を減圧下約10mlにな
るまで濃縮し、氷水(250ml)で希釈する。12時
間室温で放置した後析出した黄橙色の針晶を取
し、減圧下に60℃で6時間乾燥すると、7−ベン
ジルカンプトテシン1−オキシド164mg(収率:
36.5%)が得られる。m.p.220゜〜(dec.) NMR(in CDCl3):1.09(3H、t、J=7.5Hz)、
1.87(2H、q、J=7.5Hz)、4.48(2H、s)、
5.16(2H、s)、5.20(1H、d、J=16Hz)、
5.64(1H、s、J=16Hz)、7.05−8.12(8H、
m)、8.32(1H、s)、8.80(1H、m)、8.80
(1H、m)。
mol)を酢酸(50ml)に溶解し、これに30%過酸
化水素(2ml、0.0196mol)を加え、65〜70℃で
3時間撹忰する。反応混合物を減圧下約10mlにな
るまで濃縮し、氷水(250ml)で希釈する。12時
間室温で放置した後析出した黄橙色の針晶を取
し、減圧下に60℃で6時間乾燥すると、7−ベン
ジルカンプトテシン1−オキシド164mg(収率:
36.5%)が得られる。m.p.220゜〜(dec.) NMR(in CDCl3):1.09(3H、t、J=7.5Hz)、
1.87(2H、q、J=7.5Hz)、4.48(2H、s)、
5.16(2H、s)、5.20(1H、d、J=16Hz)、
5.64(1H、s、J=16Hz)、7.05−8.12(8H、
m)、8.32(1H、s)、8.80(1H、m)、8.80
(1H、m)。
MS:m/e 454〔M+〕(C27H22N2O5=454とし
て) 実施例 10−2 10−アセトキシ−7−ベンジルカンプトテシン
の合成。
て) 実施例 10−2 10−アセトキシ−7−ベンジルカンプトテシン
の合成。
7−ベンジルカンプトテシン1−オキシド
(100mg、0.22mmol)を酢酸(100ml)に溶解し、
1時間光照射する。反応混合物を減圧で乾固し、
シリカゲル(5g)を用いて脱色した後、高速液
体クロマトグラフイ(RiChrosorb SI−60カラ
ム、4%−アセトン−クロロホルム〕により精製
すると、7−ベンジルカンプトテシン14mgととも
に標記の目的物28mgが(収率:29.9%)得られ
る。このものはn−ヘキサン−クロロホルムより
再結晶すると淡黄白色の針晶となる。m.p.226゜
〜(dec)。
(100mg、0.22mmol)を酢酸(100ml)に溶解し、
1時間光照射する。反応混合物を減圧で乾固し、
シリカゲル(5g)を用いて脱色した後、高速液
体クロマトグラフイ(RiChrosorb SI−60カラ
ム、4%−アセトン−クロロホルム〕により精製
すると、7−ベンジルカンプトテシン14mgととも
に標記の目的物28mgが(収率:29.9%)得られ
る。このものはn−ヘキサン−クロロホルムより
再結晶すると淡黄白色の針晶となる。m.p.226゜
〜(dec)。
NMR(in CDCl3)δ:1.03(3H、t、J=7.3
Hz)、1.85(2H、q、J=7.3Hz)、2.37(3H、
s)、4.52(2H、s)、5.11(2H、s)、5.26
(1H、d、J=16Hz)、5.73(1H、d、J=16
Hz)、7.10(5H、m)、7.53(1H、d×d、J
=9Hz、3Hz)、7.65(1H、s)、7.89(1H、
d、J=3Hz)、8.27(1H、d、J=9Hz)。
Hz)、1.85(2H、q、J=7.3Hz)、2.37(3H、
s)、4.52(2H、s)、5.11(2H、s)、5.26
(1H、d、J=16Hz)、5.73(1H、d、J=16
Hz)、7.10(5H、m)、7.53(1H、d×d、J
=9Hz、3Hz)、7.65(1H、s)、7.89(1H、
d、J=3Hz)、8.27(1H、d、J=9Hz)。
MS:m/e 496〔M+〕(C29H24N2O6=496とし
て) 実施例 11−1 7−アセトキシメチルカンプトテシン1−オキ
シドの合成。
て) 実施例 11−1 7−アセトキシメチルカンプトテシン1−オキ
シドの合成。
7−アセトキシメチルカンプトテシン(1.0
g、2.38mmol)を酢酸(150ml)に溶解し、これ
に30%過酸化水素(10ml、0.0981mol)を加え、
65〜70℃で3.5時間撹拌する。反応混合物を減圧
で、約50mlになるまで濃縮し、氷水(350ml)で
希釈し、クロロホルム(300ml×3)で抽出す
る。クロロホルム層を7%炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で乾固し、残留物をクロロホルム−n−ヘキ
サンにより再沈澱することにより精製すると、7
−アセトキシメチルカンプトテシン1−オキシド
679mg(収率:65.9%)が黄色の針晶として得ら
れる。
g、2.38mmol)を酢酸(150ml)に溶解し、これ
に30%過酸化水素(10ml、0.0981mol)を加え、
65〜70℃で3.5時間撹拌する。反応混合物を減圧
で、約50mlになるまで濃縮し、氷水(350ml)で
希釈し、クロロホルム(300ml×3)で抽出す
る。クロロホルム層を7%炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で乾固し、残留物をクロロホルム−n−ヘキ
サンにより再沈澱することにより精製すると、7
−アセトキシメチルカンプトテシン1−オキシド
679mg(収率:65.9%)が黄色の針晶として得ら
れる。
m.p.250゜〜(dec.)
NMR(in DMSO−d6):0.87(3H、t、J=7
Hz)、1.83(2H、q、J=7Hz)、2.05(3H、
s)、5.42(4H、br s)、5.61(2H、s)、6.42
(1H、s、D2O−exchangeable)、7.80(2H、
m)、7.91(1H、s)、8.20(1H、m)、8.63
(1H、m)。
Hz)、1.83(2H、q、J=7Hz)、2.05(3H、
s)、5.42(4H、br s)、5.61(2H、s)、6.42
(1H、s、D2O−exchangeable)、7.80(2H、
m)、7.91(1H、s)、8.20(1H、m)、8.63
(1H、m)。
MS:m/e 436(M+〕(C23H20N2O7=436とし
て) 実施例 11−2 7−アセトキシメチル−10−ヒドロキシカンプ
トテシンの合成。
て) 実施例 11−2 7−アセトキシメチル−10−ヒドロキシカンプ
トテシンの合成。
7−アセトキシメチルカンプトテシン1−オキ
シド(75mg、0.172mmol)をジオキサン(40ml)
−アセトニトリル(50ml)−水(10ml)に溶解
し、これに濃硫酸(0.1ml)を加え45分間光照射
する。反応混合物を減圧で約半量になるまで濃縮
し、水(100ml)で希釈し、クロロホルム(200ml
×2)で抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、残留物
をシリカゲル・カラム・クロマトグラフイ(2%
−メタノール−クロロホルム)により分離すると
7−アセトキシメチルカンプトテシン(22mg)と
ともに標記の化合物24mg(収率:32%)が得られ
る。
シド(75mg、0.172mmol)をジオキサン(40ml)
−アセトニトリル(50ml)−水(10ml)に溶解
し、これに濃硫酸(0.1ml)を加え45分間光照射
する。反応混合物を減圧で約半量になるまで濃縮
し、水(100ml)で希釈し、クロロホルム(200ml
×2)で抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、残留物
をシリカゲル・カラム・クロマトグラフイ(2%
−メタノール−クロロホルム)により分離すると
7−アセトキシメチルカンプトテシン(22mg)と
ともに標記の化合物24mg(収率:32%)が得られ
る。
淡黄白色針晶、m.p.257゜(dec.)〔n−ヘキサン
−クロロホルム〕 NMR(in DMSO−d6)δ:0.98(3H、t、J=
7Hz)、1.38(3H、t、J=7Hz)、1.90
(2H、q、J=7Hz)、3.08(2H、q、J=7
Hz)、5.17(2H、s)、5.23(2H、s)、5.54
(2H、s)、6.34(1H、br、D2O−
exchangeable)、7.34(2H、m)、7.39(1H、
s)、7.92(1H、d、J=9Hz) MS:m/e 436〔M+〕(C23H20N2O7=436とし
て) 実施例 12−1 7−ヒドロキシメチルカンプトテシン1−オキ
シドの合成 7−ヒドロキシメチルカンプトテシン(300
mg、0.794mmol)を氷酢酸(70ml)に懸濁し、こ
れに30%過酸化水素(30ml)を加え70〜80℃で1
時間撹拌する。更に、30%過酸化水素(20ml)を
追加し、70〜80℃で1.5時間撹拌を続ける。反応
混合物を40mlまで減圧で濃縮し、氷水(60ml)を
加え12時間放置する。析出した黄色結晶を取
し、減圧下に乾燥すると142mg(45.4%)の標記
の化合物が黄色針晶として得られる。
−クロロホルム〕 NMR(in DMSO−d6)δ:0.98(3H、t、J=
7Hz)、1.38(3H、t、J=7Hz)、1.90
(2H、q、J=7Hz)、3.08(2H、q、J=7
Hz)、5.17(2H、s)、5.23(2H、s)、5.54
(2H、s)、6.34(1H、br、D2O−
exchangeable)、7.34(2H、m)、7.39(1H、
s)、7.92(1H、d、J=9Hz) MS:m/e 436〔M+〕(C23H20N2O7=436とし
て) 実施例 12−1 7−ヒドロキシメチルカンプトテシン1−オキ
シドの合成 7−ヒドロキシメチルカンプトテシン(300
mg、0.794mmol)を氷酢酸(70ml)に懸濁し、こ
れに30%過酸化水素(30ml)を加え70〜80℃で1
時間撹拌する。更に、30%過酸化水素(20ml)を
追加し、70〜80℃で1.5時間撹拌を続ける。反応
混合物を40mlまで減圧で濃縮し、氷水(60ml)を
加え12時間放置する。析出した黄色結晶を取
し、減圧下に乾燥すると142mg(45.4%)の標記
の化合物が黄色針晶として得られる。
m.p.255−260℃(dec.)
IRνKBr naxcm-1;3400、2940、1755、1650、1600
、
1460、1160、1100、765。
、
1460、1160、1100、765。
実施例 12−2
7−ヒドロキシメチル−10−ヒドロキシカンプ
トテシンの合成 7−ヒドロキシメチルカンプトテシン1−オキ
シド(50mg、0.127mmol)をジオキサン(40
ml)、アセトニトニル(40ml)、及び水(10ml)の
混合溶媒に溶解し、濃硫酸(3滴)を加え、10分
間光照射する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残
留物に水(20ml)を加え不溶物を取乾燥する
と、40mg(80%)の標記の化合物が得られる。こ
れをシリカゲルクロマトグラフイーにより精製し
た。
トテシンの合成 7−ヒドロキシメチルカンプトテシン1−オキ
シド(50mg、0.127mmol)をジオキサン(40
ml)、アセトニトニル(40ml)、及び水(10ml)の
混合溶媒に溶解し、濃硫酸(3滴)を加え、10分
間光照射する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残
留物に水(20ml)を加え不溶物を取乾燥する
と、40mg(80%)の標記の化合物が得られる。こ
れをシリカゲルクロマトグラフイーにより精製し
た。
m.p.260−263℃(dec.)
IRνKBr naxcm-1;3400、2980、1735、1650、1590
、
1240、1160、1100、800、775。
、
1240、1160、1100、800、775。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシル基、アシロキシル基であり、
R2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシメチル基またはアシロキシメチル基であ
る)で表わされるカンプトテシン又はカンプトテ
シン誘導体をN−オキシド化剤を用いて処理し
て、その1位の窒素原子をオキシド化し、次い
で、酸の存在下に、一般式R3XH(式中、R3は水
素原子、アルキル基又はアシル基であり、Xは酸
素原子又はイオウ原子である)で表わされる活性
水素を有する試薬と紫外線照射下で反応せしめ
て、10位にR3X基を導入することを特徴とする一
般式 (式中の各記号は前記と同じ意味を有する)で表
わされる10−置換カンプトテシン誘導体の製造
法。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13841181A JPS5839684A (ja) | 1981-09-04 | 1981-09-04 | 10−置換カンプテシン誘導体の製造法 |
US06/413,879 US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1982-09-01 | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
CA000410691A CA1246576A (en) | 1981-09-04 | 1982-09-02 | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
EP82304649A EP0074256B1 (en) | 1981-09-04 | 1982-09-03 | Camptothecin derivatives, processes for preparing same, formulations containing such derivatives and their use |
DE8282304649T DE3274351D1 (en) | 1981-09-04 | 1982-09-03 | Camptothecin derivatives, processes for preparing same, formulations containing such derivatives and their use |
US06/632,039 US4545880A (en) | 1981-09-04 | 1984-07-18 | Photochemical process for preparing camptothecin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13841181A JPS5839684A (ja) | 1981-09-04 | 1981-09-04 | 10−置換カンプテシン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5839684A JPS5839684A (ja) | 1983-03-08 |
JPS6247194B2 true JPS6247194B2 (ja) | 1987-10-06 |
Family
ID=15221328
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13841181A Granted JPS5839684A (ja) | 1981-09-04 | 1981-09-04 | 10−置換カンプテシン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5839684A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006290765A (ja) * | 2005-04-07 | 2006-10-26 | Shiratori Pharmaceutical Co Ltd | 7−アルキル−10−ヒドロキシカンプトテシン類の製造法 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0644820Y2 (ja) * | 1986-12-05 | 1994-11-16 | ネクスタ株式会社 | 折り畳み式台形底袋 |
JPH0873461A (ja) * | 1994-09-06 | 1996-03-19 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤 |
US6177439B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
US6214836B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-04-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
JP4094710B2 (ja) | 1997-11-06 | 2008-06-04 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
ES2530062T3 (es) * | 2007-06-25 | 2015-02-26 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Proceso para preparar un polimorfo cristalino de 7-etil-10-hidroxicamptotecina |
CN102649795B (zh) * | 2011-06-23 | 2014-08-06 | 东北林业大学 | 10-甲氧基喜树碱衍生物、制备方法和用途 |
-
1981
- 1981-09-04 JP JP13841181A patent/JPS5839684A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006290765A (ja) * | 2005-04-07 | 2006-10-26 | Shiratori Pharmaceutical Co Ltd | 7−アルキル−10−ヒドロキシカンプトテシン類の製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5839684A (ja) | 1983-03-08 |
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