JPS6247194B2

JPS6247194B2 -

Info

Publication number: JPS6247194B2
Application number: JP13841181A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Masahiko Mutai
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1981-09-04
Filing date: 1981-09-04
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS5839684A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は10−置換カンプトテシン誘導体の製造
法に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、一
般式（式中、R¹は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシル基、アシロキシル基であり、
R²は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシメチル基またはアシロキシメチル基であ
る）で表わされるカンプトテシン又はカンプトテ
シン誘導体をＮ−オキシド化剤を用いて処理し
て、その１位の窒素原子をオキシド化し次いで、
酸の存在下に、一般式R³XH（式中、R³は水素原
子、アルキル基又はアシル基であり、Ｘは酸素原
子又はイオウ原子である）で表わされる活性水素
を有する試薬と紫外線照射下で反応せしめて、10
位にR³X基を導入することを特徴とする一般式（式中の各記号は前記と同じ意味を有する）で表
わされる10−置換カンプトテシン誘導体の製造法
を提供するものである。

本発明方法により、カンプトテシン又はその誘
導体の10位に、式R³X−で表わされる上述の各種
の置換基を効率よく導入することが可能となる。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者らは先にカンプトテシンの５−位にお
ける選択的な酸化、アルキル化、７−位への種々
の炭素官能基の導入等に成功し、それにより各種
の新規物質を提供することに成功したが、近年、
喜樹（Camptotheca acuminata）より単離され
た10−ヒドロカンプトテシンがカンプトテシンに
比べ毒性が低く、更に優れた制ガン活性を有する
ことが報告されている（中〓医学〓志、1978
年）。本発明者らはカンプトテシン、その５−位
置換誘導体又は、７−位置換誘導体の10−位への
化学的修飾について検討して来たところ、本発明
により、カンプトテシン、その５−位置換誘導体
又は７−位置換誘導体をそのＮ−オキシドとし、
それを、酸の存在下に活性水素を有する試薬
（R³XH、R³は水素原子、アルキル基、アシル基
であり、Ｘは酸素原子又はイオウ原子である。）
とともに、紫外線照射することにより前記、一般
式（）で表わされるカンプトテシン化合物の10
位に、基R³X−を導入することに成功した。

本発明方法を以下に詳細に説明する。まず、本
発明方法において上述のＮ−オキシドを得るに
は、以下の如く行なう。

カンプトテシン、５−位置換誘導体又は７−位
置換誘導体に対し、酢酸中で過酸化水素を作用さ
せることにより、高収率で対応するＮ−オキシド
が得られる。過酸化水素の代わりに過硫酸塩やメ
タクロロ過安息香酸を用いても同様にＮ−オキシ
ドを得ることができる。

次いで、これらのＮ−オキシド、すなわちカン
プトテシン１−オキシド、５−位置換カンプトテ
シン１−オキシド又は７−位置換カンプトテシン
１−オキシドをそれぞれ、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、グライ
ム、ジグライム等の溶媒又はそれらの任意の混合
溶媒に溶解し、式、R³XHで表わされる前述の試
薬、例えば水、メタノール、エタノール等のアル
コール類、有機酸、アルキルメルカプタン等とと
もに、硫酸、過塩素酸等の鉱酸、有機スルホン
酸、三フツ化ホウ素・エーテル等のルイス酸、有
機カルボン酸等を用いて、紫外線照射下に処理す
る。なお上述の酸類は10〜15当量の割合で用いる
と好結果が得られる。

上記の有機カルボン酸として、例えば酢酸、プ
ロピオン酸等を用いる場合は、これらの酸に溶媒
の役割を果たせしめることができる。このように
して調製した反応混合物中には二種の生成物が生
成する。一つは少量の脱オキシ化した化合物であ
り、もう一つは10−位に式R³Xで表わされる置換
基が導入されたカンプトテシン誘導体である。

以上述べたようにして、カンプトテシン、その
５−位置換誘導体及び７−位置換誘導体をそれぞ
れ、そのＮ−オキシドへ導きそれを、酸性条件下
に、式、R³XHで表わされる活性水素を有する試
薬と紫外線照射下に反応せしめることによりカン
プトテシン化合物の10位に、式R³X−で表わされ
る基を導入することができる。

本発明方法は、新規な10位置換カンプトテシン
誘導体の製造ならびに、既知の10位置換カンプト
テシン誘導体の製造に際し、極めて有用な方法で
ある。

以下に実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はない。

実施例１−１カンプトテシン１−オキシドの合成。

カンプトテシン（1.04ｇ、３ｍmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、これに30％過酸化水素（15
ml）を加え、60〜70℃で３時間撹拌する。反応混
合物を減圧で約35mlに濃縮し、氷水（500ml）中
に注ぎ、析出する黄橙色針晶を取し水で、次い
でメタノールで洗浄し、減圧で乾燥すると、866
mg（収率：90.6％）のカンプトテシン１−オキシ
ドが得られる。m.p.254゜（dec.）。

実施例１−２ 10−メトキシカンプトテシンの合成。

カンプトテシン１−オキシド（75mg、0.206ｍ
mol）をメタノール（50ml）−ジオキサン（50
ml）に溶解し、これに、濃硫酸（0.1ml）を加
え、25分間光照射する（高圧水銀灯、250W使
用）。反応混合物を減圧で濃縮し、水（100ml）で
希釈し、クロロホルム（100ml×３）で抽出す
る。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧で乾固し、残留物に無水酢酸
（0.5ml）とピリジン（１ml）を加え、60〜70℃で
1.5時間撹拌する。この反応混合物を減圧で乾固
し、シリカゲル（５ｇ）により脱色し、高速液体
クロマトグラフイ（HPLC）〔RiChrosorb S1−
60カラム、４％−アセトン−クロロホルム〕で精
製すると、20−Ｏ−アセチル−カンプトテシン
（７mg）及び20−Ｏ−アセチル−10−メトキシカ
ンプトテシン（37mg、ｍ／ｅ 420〔M⁺〕
C₂₃H₂₀N₂O₆＝420）が得られる。後者を濃塩酸
（２ml）−メタノール（１ml）に溶解し、室温で16
時間撹拌する。反応混合物を水（200ml）で希釈
し、クロロホルム（200ml）で抽出し、クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧で乾固すると28mg（37.8％）の10−メトキシカ
ンプトテシンが得られる。m.p.252〜254℃（文
献値、m.p.254−255゜）。このものは、喜樹より
単離した標品とHPLC、IRスペクトルにより同定
された。

実施例２ 10−ヒドロキシカンプトテシンの合成。

カンプトテシン１−オキシド（500mg、1.37ｍ
mol）をジオキサン−アセトニトリル−水（５：
４：１、500ml）に溶解し、これに濃硫酸（１
ml）を加え、90分間光照射する。反応混合物を減
圧で濃縮し、水（１）で希釈し、析出物を取
し、乾燥する。得られた粗結晶をメタノールで洗
浄し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフイに
より精製すると、441mg（収率：88.2％）の10−
ヒドロキシカンプトテシンが得られる。このもの
は、喜樹より単離した標品と各種スペクトルデー
タにより同定された。

実施例３ 10−アセトキシカンプトテシンの合成。

カンプトテシン１−オキシド（75mg、0.206ｍ
mol）を酢酸（100ml）に溶解し、45分間光照射
する。反応混合物を減圧で乾固し、シリカゲル
（５ｇ）により脱色した後、高速液体クロマトグ
ラフイ〔RiChrosorb SI−60カラム、10％−アセ
トン−クロロホルム〕により精製すると27.5mgの
カンプトテシンとともに26mg（収率：31.1％）の
10−アセトキシカンプトテシンが淡黄白色の結晶
として得られる。このものは、喜樹より単離した
10−ヒドロキシカンプトテシンをピリジン中無水
酢酸で処理することにより得た標品とHPLC及び
各種スペクトルデータにおいて一致した。

実施例４ 10−〔（カルボエトキシメチル）チオ〕カンプト
テシンの合成。

カンプトテシン１−オキシド（75mg、0.206ｍ
mol）をエタノールを含まないクロロホルム（50
ml）とジオキサン（50ml）に溶解し、これに三フ
ツ化ホウ素（50μ）とチオグリコール酸エチル
（５ｇ）を加え、40分間光照射する。反応混合物
を減圧で濃縮し、水（100ml）を加え、クロロホ
ルム（100ml×３）で抽出する。クロロホルム層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾
固し、残留物をシリカゲル（５ｇ）で脱色し、高
速液体クロマトグラフイ〔RiChrosorb SI−60カ
ラム、10％−アセトン−クロロホルム〕で精製す
ると、カンプトテシン22mgとともに標記の化合物
20mg（20.8％）が得られる。

黄色針晶、m.p.228−231゜（dec.）〔クロロホル
ム−ｎ−ヘキサン〕 NMR（in CDCl₃）：1.04（3H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、
1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.90（2H、ｑ、Ｊ
＝7.8Hz）、3.81（2H、ｓ）、4.21（2H、ｑ、Ｊ
＝7.3Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝16.6Hz）、5.27
（2H、ｓ）、5.75（2H、ｄ、Ｊ＝16.6Hz）、7.64
（1H、ｓ）7.70（2H、ｍ）、8.17（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、8.26（1H、br ｓ）。

MS：ｍ／ｅ 466〔M⁺〕（C₂₄H₂₂N₂O₆S＝466と
して）実施例５−１５−メチルカンプトテシン１−オキシドの合
成。

５−メチルカンプトテシン（362mg、１ｍ
mol）を酢酸（25ml）に溶解し、これに、30％過
酸化水素（2.5ml、0.0245mol）を加え、65〜70℃
で３時間加温する。反応混合物を減圧で約1/5容
量になるまで濃縮し、これを氷水（250ml）で希
釈し、析出する黄橙色針晶を取し、減圧下に60
℃で６時間乾燥すると、５−メチルカンプトテシ
ン１−オキシド、234mg（収率：62.0％）が得ら
れる。

m.p.226゜〜（dec.）。

MS：ｍ／ｅ 378〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₅＝378とし
て）実施例５−２ 10−ヒドロキシ−５−メチルカンプトテシンの
合成。

５−メチルカンプトテシン１−オキシド（27
mg、0.0714ｍmol）をアセトニトリル（20ml）−ジ
オキサン（25ml）−水（５ml）に溶解し、これに
濃硫酸（50μ）を加え30分間光照射する。反応
混合物を減圧で濃縮し、水（50ml）で希釈し、不
容物を取し、乾燥し、シリカゲルカラム・クロ
マトグラフイ（２％−メタノール−クロロホル
ム）により精製すると、５−メチルカンプトテシ
ン５mgとともに標記の目的物11mg（収率：50.6
％）が淡黄白色の結晶として得られる。

MNR（in DMSO−d₆）δ：0.87（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、1.77（3H、br ｄ、Ｊ＝６Hz、C₅−
CH₃）、1.84（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.36
（2H、br ｓ、C₁₇−H₂）、5.60（1H、ｍ、C₅−
Ｈ）、6.43（1H、br ｓ、D₂O−
exchangeable）、7.07（2H、ｍ、C₉−Ｈ and
C₁₄−Ｈ）、7.14（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝９Hz、２
Hz、C₁₁−Ｈ）、7.84（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、C₁₂
−Ｈ）、8.41（1H、br ｓ、C₇−Ｈ）、10.34
（1H、ｓ、D₂O−exchangeable）。

MS：ｍ／ｅ 378〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₅＝378とし
て）実施例６−１５−メトキシカンプトテシン１−オキシドの合
成。

５−メトキシカンプトテシン（190mg、0.5ｍ
mol）を酢酸（15ml）に溶解し、30％過酸化水素
（1.25ml、0.0125mol）に加え、65〜70℃で３時間
撹拌する。反応混合物を減圧下約1/4容量まで濃
縮し、これを氷水（200ml）で希釈し、析出する
黄橙色針晶を取し、減圧下に60℃で６時間乾燥
すると、５−メトキシカンプトテシン１−オキシ
ド145mg（収率：73.6％）が得られる。

m.p.208゜〜（dec.）、 NMR（in CDCl₃）：1.03（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.92（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.51、3.66（1.5H
×２、ｓ、ｓ）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
5.59（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.73、6.85（0.5H
×２、ｓ、ｓ）、7.72−8.01（4H、ｍ）、8.24
（1H、ｓ）、8.76（1H、ｍ）、 MS：ｍ／ｅ 394〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₆＝394とし
て）実施例６−２ 10−ヒドロキシ−５−メトキシカンプトテシン
の合成。

５−メトキシカンプトテシン１−オキシド（98
mg、0.248ｍmol）をアセトニトリル（50ml）−ジ
オキサン（50ml）−水（５ml）に溶解し、これに
濃硫酸（100μ）を加え、30分間光照射する。
反応混合物を減圧で濃縮し、水（100ml）で希釈
する。不溶物を取し、乾燥し、シリカゲル・カ
ラム・クロマトグラフイ（２％−メタノール−ク
ロロホルム）により精製すると、５−メトキシカ
ンプトテシン７mgとともに標記の目的物23.5mg
（収率：26.1％）が得られる。

NMR（in DMSO−d₆）δ：0.87（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、1.83（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.46、3.54
（1.5H×２、ｓ、ｓ、C₅−OCH₃）、5.39（2H、
br ｓ、C₁₇−Ｈ）、6.28（1H、br ｓ、D₂O−
exchangeable）、6.80、6.86（0.5H×２、ｓ、
ｓ、C₅−Ｈ）、7.02（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₉−
Ｈ）、7.21（1H、br ｓ、C₁₄−Ｈ）、7.25
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝９Hz、２Hz、C₁₁−Ｈ）、
7.90（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、C₁₂−Ｈ）、8.48
（1H、br ｓ、C₇−Ｈ）、10.36（1H、ｓ、D₂O
−exchangeable）。

MS：ｍ／ｅ 394〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₆＝394とし
て）実施例７−１７−エチルカンプトテシン１−オキシドの合
成。

７−エチルカンプトテシン（1.00ｇ、2.65ｍ
mol）を酢酸（300ml）に溶融し、これに30％過
酸化水素（7.5ml、0.0736mol）を加え、65〜70℃
で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下約1/4容
量まで濃縮し、これを、氷水（500ml）で希釈
し、析出する黄橙色針晶を取し、減圧下60℃で
６時間乾燥すると、７−エチルカンプトテシン１
−オキシド808mg（収率：77.7％）が得られる。

m.p.255゜〜（dec.） NMR（in DMSO−d₆）：0.87（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.84（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.26（2H、ｓ）、5.36（2H、ｓ）、6.24（1H、
ｓ、D₂O−exchangeable）、7.80（3H、ｍ）、
8.10（1H、ｓ）、8.35（1H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 392〔M⁺〕（C₂₂H₂₀N₂O₅＝392とし
て）実施例７−２７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの
合成。

７−エチルカンプトテシン１−オキシド（100
mg、0.255ｍmol）をアセトニトリル（65ml）−ジ
オキサン（30ml）−水（５ml）に溶解し、これに
濃硫酸（0.1ml）を加え、25分間光照射する。反
応混合物を減圧で濃縮し、水（100ml）を加え、
クロロホルム（100ml×３）で抽出する。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（２％−メタノール−クロロホルム）
により精製すると、７−エチルカンプトテシン12
mgとともに標記の化合物43mg（収率：49.1％）が
淡黄白色の結晶として得られる。m.p.231゜〜
（dec.）〔EtOH〕 NMR（in CDCl₃）δ：0.98（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.38（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.90（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.08（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.17（2H、ｓ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
5.54（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.34（2H、ｍ）、
7.39（1H、ｓ）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。

MS：ｍ／ｅ 392〔M⁺〕（C₂₂H₂₀N₂O₅＝392とし
て）実施例８７−エチル−10−メトキシカンプトテシンの合
成。

７−エチルカンプトテシン１−オキシド（100
mg、0.255ｍmol）をメタノール（50ml）−ジオキ
サン（50ml）に溶解し、これに濃硫酸（0.1ml）
を加え、30分間光照射する。反応混合物を減圧で
濃縮し、水（100ml）で希釈し、クロロホルム
（100ml×３）で抽出し、クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、残
留物をシリカゲル（５ｇ）で脱色した後、高速液
体クロマトグラフイ〔RiChrosorb SI−60カラ
ム、10％−アセトン−クロロホルム〕により精製
すると、18mgの７−エチルカンプトテシンととも
に27mg（収率：33.2％）の標記の目的物が得られ
る。淡黄白色針晶、m.p.261゜〜（dec.）〔ｎ−ヘ
キサン−クロロホルム〕 NMR（in CDCl₃）δ：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.49（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.97（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.24（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.30（3H、ｓ）、5.27（2H、ｓ）、5.25（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.70（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
7.20（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.47（1H、ｄ×
ｄ、Ｊ＝９Hz、３Hz）、7.72（1H、ｓ）、8.53
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。

MS：ｍ／ｅ 406〔M⁺〕（C₂₃H₂₂N₂O₅＝406とし
て）実施例９−１７−プロピルカンプトテシン１−オキシドの合
成。

７−プロピルカンプトテシン（390mg、１ｍ
mol）を酢酸（55ml）に溶解し、これに30％過酸
化水素（３ml、0.0294mol）を加え65〜70℃で４
時間撹拌する。反応混合物を減圧で約10ml容量ま
で濃縮し、これを、氷水（250ml）で希釈し、析
出する黄橙色の針晶を取し、減圧下に60℃で、
６時間乾燥すると、７−プロピルカンプトテシン
１−オキシド278mg（収率：68.4％）が得られ
る。m.p.238゜〜（dec.）、 MS：ｍ／ｅ 406〔M⁺〕（C₂₃H₂₂N₂O₅＝406とし
て）実施例９−２ 10−ヒドロキシ−７−プロピルカンプトテシン
の合成。

７−プロピルカンプトテシン１−オキシド
（200mg、0.493ｍmol）をジオキサン（60ml）−ア
セトニトリル（20ml）−水（５ml）に溶解し、濃
硫酸（100μ）を加え、30分間光照射する。反
応混合物を減圧で濃縮し、水（100ml）で希釈す
る。不溶物を取し、乾燥し、シリカゲル・カラ
ム・クロマトグラフイ（２％−メタノール−クロ
ロホルム）により精製すると７−プロピルカンプ
トテシン11mgとともに標記の目的物（121mg、収
率：60.5％）が得られる。淡黄白色針晶、m.
p.237゜〜（dec.）〔トルエン〕。

NMR（in DMSO−d₆）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、1.06（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.60−1.90
（5H、ｍ）、3.00（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、5.24
（2H、ｓ）、5.40（2H、ｓ）、6.24（1H、ｓ、
D₂O−exchangeable）、7.35（1H、ｓ）、7.30
（2H、ｍ）、7.99（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。

MS：ｍ／ｅ 406〔M⁺〕（C₂₃H₂₂N₂O₅＝406とし
て）実施例 10−１７−ベンジルカンプトテシン１−オキシドの合
成。

７−ベンジルカンプトテシン（250mg、0.570ｍ
mol）を酢酸（50ml）に溶解し、これに30％過酸
化水素（２ml、0.0196mol）を加え、65〜70℃で
３時間撹忰する。反応混合物を減圧下約10mlにな
るまで濃縮し、氷水（250ml）で希釈する。12時
間室温で放置した後析出した黄橙色の針晶を取
し、減圧下に60℃で６時間乾燥すると、７−ベン
ジルカンプトテシン１−オキシド164mg（収率：
36.5％）が得られる。m.p.220゜〜（dec.） NMR（in CDCl₃）：1.09（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、
1.87（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、4.48（2H、ｓ）、
5.16（2H、ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
5.64（1H、ｓ、Ｊ＝16Hz）、7.05−8.12（8H、
ｍ）、8.32（1H、ｓ）、8.80（1H、ｍ）、8.80
（1H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 454〔M⁺〕（C₂₇H₂₂N₂O₅＝454とし
て）実施例 10−２ 10−アセトキシ−７−ベンジルカンプトテシン
の合成。

７−ベンジルカンプトテシン１−オキシド
（100mg、0.22ｍmol）を酢酸（100ml）に溶解し、
１時間光照射する。反応混合物を減圧で乾固し、
シリカゲル（５ｇ）を用いて脱色した後、高速液
体クロマトグラフイ（RiChrosorb SI−60カラ
ム、４％−アセトン−クロロホルム〕により精製
すると、７−ベンジルカンプトテシン14mgととも
に標記の目的物28mgが（収率：29.9％）得られ
る。このものはｎ−ヘキサン−クロロホルムより
再結晶すると淡黄白色の針晶となる。m.p.226゜
〜（dec）。

NMR（in CDCl₃）δ：1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.85（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、2.37（3H、
ｓ）、4.52（2H、ｓ）、5.11（2H、ｓ）、5.26
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.73（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、7.10（5H、ｍ）、7.53（1H、ｄ×ｄ、Ｊ
＝９Hz、３Hz）、7.65（1H、ｓ）、7.89（1H、
ｄ、Ｊ＝３Hz）、8.27（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。

MS：ｍ／ｅ 496〔M⁺〕（C₂₉H₂₄N₂O₆＝496とし
て）実施例 11−１７−アセトキシメチルカンプトテシン１−オキ
シドの合成。

７−アセトキシメチルカンプトテシン（1.0
ｇ、2.38ｍmol）を酢酸（150ml）に溶解し、これ
に30％過酸化水素（10ml、0.0981mol）を加え、
65〜70℃で3.5時間撹拌する。反応混合物を減圧
で、約50mlになるまで濃縮し、氷水（350ml）で
希釈し、クロロホルム（300ml×３）で抽出す
る。クロロホルム層を７％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で乾固し、残留物をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サンにより再沈澱することにより精製すると、７
−アセトキシメチルカンプトテシン１−オキシド
679mg（収率：65.9％）が黄色の針晶として得ら
れる。

m.p.250゜〜（dec.） NMR（in DMSO−d₆）：0.87（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.83（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.05（3H、
ｓ）、5.42（4H、br ｓ）、5.61（2H、ｓ）、6.42
（1H、ｓ、D₂O−exchangeable）、7.80（2H、
ｍ）、7.91（1H、ｓ）、8.20（1H、ｍ）、8.63
（1H、ｍ）。

MS：ｍ／ｅ 436（M⁺〕（C₂₃H₂₀N₂O₇＝436とし
て）実施例 11−２７−アセトキシメチル−10−ヒドロキシカンプ
トテシンの合成。

７−アセトキシメチルカンプトテシン１−オキ
シド（75mg、0.172ｍmol）をジオキサン（40ml）
−アセトニトリル（50ml）−水（10ml）に溶解
し、これに濃硫酸（0.1ml）を加え45分間光照射
する。反応混合物を減圧で約半量になるまで濃縮
し、水（100ml）で希釈し、クロロホルム（200ml
×２）で抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、残留物
をシリカゲル・カラム・クロマトグラフイ（２％
−メタノール−クロロホルム）により分離すると
７−アセトキシメチルカンプトテシン（22mg）と
ともに標記の化合物24mg（収率：32％）が得られ
る。

淡黄白色針晶、m.p.257゜（dec.）〔ｎ−ヘキサン
−クロロホルム〕 NMR（in DMSO−d₆）δ：0.98（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、1.38（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.90
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.08（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、5.17（2H、ｓ）、5.23（2H、ｓ）、5.54
（2H、ｓ）、6.34（1H、br、D₂O−
exchangeable）、7.34（2H、ｍ）、7.39（1H、
ｓ）、7.92（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） MS：ｍ／ｅ 436〔M⁺〕（C₂₃H₂₀N₂O₇＝436とし
て）実施例 12−１７−ヒドロキシメチルカンプトテシン１−オキ
シドの合成７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（300
mg、0.794ｍmol）を氷酢酸（70ml）に懸濁し、こ
れに30％過酸化水素（30ml）を加え70〜80℃で１
時間撹拌する。更に、30％過酸化水素（20ml）を
追加し、70〜80℃で1.5時間撹拌を続ける。反応
混合物を40mlまで減圧で濃縮し、氷水（60ml）を
加え12時間放置する。析出した黄色結晶を取
し、減圧下に乾燥すると142mg（45.4％）の標記
の化合物が黄色針晶として得られる。

m.p.255−260℃（dec.） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1；3400、2940、1755、1650、1600
、
1460、1160、1100、765。

実施例 12−２７−ヒドロキシメチル−10−ヒドロキシカンプ
トテシンの合成７−ヒドロキシメチルカンプトテシン１−オキ
シド（50mg、0.127ｍmol）をジオキサン（40
ml）、アセトニトニル（40ml）、及び水（10ml）の
混合溶媒に溶解し、濃硫酸（３滴）を加え、10分
間光照射する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残
留物に水（20ml）を加え不溶物を取乾燥する
と、40mg（80％）の標記の化合物が得られる。こ
れをシリカゲルクロマトグラフイーにより精製し
た。

m.p.260−263℃（dec.） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1；3400、2980、1735、1650、1590
、
1240、1160、1100、800、775。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
ル基、アルコキシル基、アシロキシル基であり、
R²は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ヒ
ドロキシメチル基またはアシロキシメチル基であ
る）で表わされるカンプトテシン又はカンプトテ
シン誘導体をＮ−オキシド化剤を用いて処理し
て、その１位の窒素原子をオキシド化し、次い
で、酸の存在下に、一般式R³XH（式中、R³は水
素原子、アルキル基又はアシル基であり、Ｘは酸
素原子又はイオウ原子である）で表わされる活性
水素を有する試薬と紫外線照射下で反応せしめ
て、10位にR³X基を導入することを特徴とする一
般式（式中の各記号は前記と同じ意味を有する）で表
わされる10−置換カンプトテシン誘導体の製造
法。