JPH0312070B2

JPH0312070B2 -

Info

Publication number: JPH0312070B2
Application number: JP57160945A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Masahiko Mutai
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1982-09-17
Filing date: 1982-09-17
Publication date: 1991-02-19
Also published as: JPS5951289A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式〔式中Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基、アル
カノイルアミノ基、ヒドロキシル基、−OR基、
（Ｒはアルカノイル基、又は低級アルキル基（た
だしメチル基を除く）を示す）又はハロゲン原
子〕で表わされる新規なカンプトテシン誘導体に
関するものである。カンプトテシン落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速且つ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。本発明者らは、先に10−ニトロ−又は11−ニト
ロ−カンプトテシンを得ることに成功し、これら
のニトロ体より種々の10位置換または11位置換の
カンプトテシン誘導体を合成した。さらにまた、本発明者らは、カンプトテシンの
９位置換誘導体の活性の興味から９位の化学的修
飾について実験研究したところ、カンプトテシン
を硫酸中、硝酸で注意深くニトロ化を行うと定量
的にニトロ化が進行し、得られるモノニトロ化体
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると60〜70％の既知の12−ニトロカンプトテ
シンと共に新規な９−ニトロカンプトテシンが30
〜40％の良好な収率で得られることを見出した。
そして、この９−ニトロカンプトテシンを出発原
料にして種々の新規な９位置換カンプトテシン誘
導体の合成に成功した。本発明はかかる知見に基
いてなされたものである。以下に、本発明を詳細に説明する。まず、本発
明に係る新規物質の９−置換カンプトテシンを製
造するための出発物質である９−ニトロカンプト
テシンは以下の方法によつて製造することができ
る。カンプトテシンを濃硫酸に溶解し、氷冷下、こ
れにカンプトテシンに対して数倍当量の濃硝酸を
ゆつくりと加え、その後、室温で撹拌すると、24
〜72時間で反応が終了する。反応液を数倍量の水
にあけ、クロロホルムで数回抽出する。このクロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧乾固し、残留物を約100倍量のシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）
で分離精製すると、60〜70％の12−ニトロカンプ
トテシンと共に30〜40％の収率で９−ニトロカン
プトテシンが得られる。この９−ニトロカンプトテシンを出発原料にし
て以下の如き方法により、本発明に係る新規な９
−置換カンプトテシンを製造することができる。９−ニトロカンプトテシンは塩酸中で鉄、又は
錫等の金属による還元又は接触還元を行うことに
よりそのニトロ基はアミノ基に変換され、定量的
に対応する９−アミノ体を得ることができる。こ
れらの９−アミノ体はそのアミノ基をアルカノイ
ル化あるいはアルキル化することにより９−アル
カノイルアミノ体又は９−アルキルアミノ体へ導
くことができる。この９−アミノ体はまたジアゾ
ニウム塩に導くことによりそのアミノ基を種々の
他の官能基に変換することができる。例えば、こ
の９−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次
いで加温することにより９−ヒドロキシ置換体
に、また、そのヒドロキシル基をアルカノイル化
またはアルキル化することにより９−アルカノイ
ルオキシ体又は９−アルコキシ体に変換すること
ができる。また、上記のジアゾニウム塩をメタノ
ールで処理することにより９−メトキシ置換体を
得ることができる。また、上記の９−アミノ体を
塩酸中又は臭化水素酸中でジアゾ化し、次いで塩
化第一銅又は臭化第一銅で処理することにより９
−クロロカンプトテシン又は９−ブロモカンプト
テシンを得ることができる。以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。出発物質９−ニトロカンプトテシンの製造例カンプトテシン（3.00g、8.62mmol）を濃硫酸
（150ml）に溶かし、氷冷下、61％硝酸（ｄ：
1.38）（3.23ml、43.10mmol）を撹拌しながら、ゆ
つくり滴下する。滴下終了後、室温で４日間撹拌
する。反応液を氷水（1500ml）で希釈し、クロロ
ホルムで抽出（1500ml×３）する。このクロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（CHCl₃）にて製精すると12−ニトロカンプ
トテシン（2.230mg、65.7％）とともに９−ニト
ロカンプトテシン（1.062mg、31.3％）が得られ
る。 m.p.190〜192℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e393〔M⁺〕（C₂₀H₁₅N₃O₆＝393） IRν^KBr _naxcm^-1：3400，1740，1655，1600，1525，
1460，1382，1340，1230，1150，1050 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH₂CＨ ₃）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，
−ＣＨ ₂CH₃）、5.34（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.39（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
8.02（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、8.47〜8.59
（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、
9.15（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）実施例１９−アミノカンプトテシンの製造９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）をエタノール（30ml）、ジオキサン
（20ml）の混合溶媒に溶解し、酸化白金（20mg）
を加え、１時間、常温、常圧で接触還元する。触
媒を去し、溶媒を減圧乾固すると標記化合物が
定量的に得られる。 MS：ｍ／e363〔M⁺〕（C₂₀H₁₇N₃O₄＝363） IRν^KBr _naxcm^-1：3490，3390，1745，1650，1605，
1690，1685，1160，810 NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.23
（2H，ｓ）、5.38（2H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、6.75
〜8.22（5H，ｍ）、7.33（1H，ｓ）、8.81（1H，
ｓ）。実施例２９−アセトアミノカンプトテシンの製造実施例１で得られた９−アミノカンプトテシン
（10mg、0.028mmol）をクロロホルム（20ml）に
懸濁させ、これにピリジン（0.5ml）と無水酢酸
（0.1ml）を加え、室温で１時間撹拌する。その
後、溶媒を減圧乾固すると、標記化合物（９mg、
79.4％）が得られる。 MSm／ｅ；405〔M⁺〕（C₂₂H₁₉N₃O₅＝405） NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.11
（3H，ｓ）、5.22および5.41（two 2H′s，ｓ）、
6.43（1H，ｓ）、7.22（1H，ｓ）、7.30〜7.80
（3H，ｍ）、8.85（1H，ｓ）、10.52（1H，ｓ）。実施例３９−ジメチルアミノカンプトテシンの製造実施例１で得られた９−アミノカンプトテシン
（10mg、0.028mmol）をアセトン（10ml）に懸濁
させ、これに無水炭酸カリウム（30mg）とヨウ化
メチル（１ml）とを加え室温で30分撹拌する。そ
の後、不溶物を過により除き、液を乾固する
と標記化合物（８mg、72.9％）が得られる。 MS ｍ／ｅ；391〔M⁺〕（C₂₂H₂₁N₃O₄＝391。）実施例４９−ヒドロキシカンプトテシンの製造９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元し得られる９−アミノカ
ンプトテシンを10％硫酸に溶かし、氷塩浴下、撹
拌しながら亜硝酸ナトリウム（19mg、
0.280mmol）の水溶液をゆつくり加え、その後、
15分間撹拌し、次に、反応液を熱水（100ml）中
に注ぎ、30分間煮沸還流する。反応液を氷水
（100ml）で希釈し、クロロホルム（100ml）加え
振とうする。析出した沈殿を取し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製すると、標記
化合物（32mg、34.5％）が得られる。 m.p.＞300℃（Pyridine−CH₃OHより） MSm／ｅ；364〔M⁺〕（C₂₀H₁₆N₂O₅＝364。） NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.92（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.25お
よび5.40（two 2H′s，ｓ）、7.10〜7.75（3H，
ｍ）、7.36（1H，ｓ）、8.84（1H，ｓ）。実施例５９−アセトキシカンプトテシンの製造実施例４により得られた９−ヒドロキシカンプ
トテシン（10mg、0.027mmol）をクロロホルム
（20ml）に懸濁し、これにピリジン（１ml）と無
水酢酸（0.2ml）を加え室温で２時間撹拌する。
その後、溶媒を減圧乾固すると標記化合物（９
mg、8.21％）が得られる。 m.p.205〜207℃（CHCl₃−ｎ−hexane） MSm／ｅ；406〔M⁺〕（C₂₂H₁₈N₂O₆＝406。） NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.90（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.12
（3H，ｓ）、5.27（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
6.41（1H，ｓ）、7.40（1H，ｓ）、7.40〜8.23
（3H，ｍ）、8.71（1H，ｓ）。実施例６９−エトキシカンプトテシンの製造実施例４により得られた９−ヒドロキシカンプ
トテシン（50mg、0.137mmol）をDMF（10ml）に
溶解し、これに無水炭酸カリウム（50mg）と臭化
エチル（２ml）を加え室温で５時間撹拌する。そ
の後、過により不溶物を除き、液を減圧乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製すると、標記化合物（35mg、65.2
％）が得られる。 m.p.218〜221℃（CH₂Cl₂より） MSm／ｅ；392〔M⁺〕（C₂₂H₂₀N₂O₅＝392。） NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.89（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.38（3H，ｔ，7.5Hz）、1.87（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.88（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、
5.27および5.40（two 2H′s，ｓ）、6.45（1H，
ｓ）、7.33（1H，ｓ）、7.09〜7.78（3H，ｍ）、
8.82（1H，ｓ）。実施例７９−ｎ−ブトキシカンプトテシンの製造実施例４で得られた９−ヒドロキシカンプトテ
シン（50mg、0.137mmol）をDMF（10ml）に溶解
し、これに無水炭酸カリウム（50mg）と臭化ｎ−
ブチル（２ml）とを加え、室温で５時間撹拌す
る。その後、過により不溶物を除き、液を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると標記化合物（42mg、
73.0％）が得られる。 m.p.236〜238℃（CH₂Cl₂−CH₃OHより） ms ｍ／ｅ；420〔M⁺〕（C₂₄H₂₄N₂O₅＝420） NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.02（3H，ｔ，7.5Hz）、1.10〜1.18
（4H，ｍ）、1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.70
（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、5.26および5.39（two
2H′s，ｓ）、6.42（1H，ｓ）、7.31（1H，ｓ）、
7.00〜7.80（3H，ｍ）、8.75（1H，ｓ）。実施例８９−クロロカンプトテシンの製造９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元して得られる９−アミノ
カンプトテシンを14％塩酸（８ml）に溶かし、氷
塩浴下、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（19
mg、0.280mmol）の水溶液を徐々に加えていく。
滴下終了後、15分間撹拌したのち、このジアゾニ
ウム塩水溶液を60〜70℃に加温した塩化第一銅
（125mg、1.270mmol）の18％塩酸水溶液（10ml）
中に、徐々に滴下していく。滴下終了後、１時間
撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で希釈し、
クロロホルムで抽出（150ml×３）する。このク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧留去すると、標記化合物（37.5mg、38.5
％yield）が得られる。 m.p.257〜260℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e382〔M⁺〕、384〔Ｍ＋２〕
（C₂₀H₁₅N₂O₄Cl＝382） IRν^KBr _naxcm^-1：3430，1735，1655，1605，1585，
1230，1150，1045 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH₂CＨ ₃）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝０Hz，
−ＣＨ ₂CH₃）、5.32（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.51（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.37（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
7.83〜7.89（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−
12−Ｈ）、8.12〜8.24（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、
8.93（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）実施例９９−ブロモカンプトテシンの製造９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元して得られる９−アミノ
カンプトテシンを15％臭化水素水（８ml）に溶か
し、氷塩浴下、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
（19mg、0.280mmol）の水溶液を徐々に加えてい
く。滴下終了後、15分間撹拌したのち、このジア
ゾニウム塩水溶液を60〜70℃に加温した臭化第一
銅（182mg、1.270mmol）の24％臭化水素水溶液
（10ml）中に、徐々に滴下していく、滴下終了後、
１時間撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で
希釈し、クロロホルムで抽出（150ml×３）する。
このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧留去すると、標記化合物（63mg、
58.0％収率）が得られる。 m.p.260〜262℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e426〔M⁺〕、482〔Ｍ＋２〕
（C₂₀H₁₅N₂O₄Br＝426） IRν^KBr _naxcm^-1：3430，1735，1655，1605，1585，
1235，1160，1045 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH₂CH₃）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，
−ＣＨ ₂CH₃）、5.33（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.37（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
7.78（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz，Ｃ−11−Ｈ）、8.03
〜8.87（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−
Ｈ）、8.88（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）参考例９−メトキシカンプトテシンの製造９−ヒドロキシカンプトテシン（20mg、
0.055mmol）をメタノールに懸濁させ、これに
0.6％ジアゾメタンエーテル溶液（10ml）を加え、
室温で３時間撹拌する。その後、溶媒を減圧乾固
すると標記化合物（21mg、100％）が得られる。 m.p.226〜228℃（分解）（CH₂Cl₂−CH₃OHより） MS：ｍ／e378〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₅＝378） IRν^KBr _naxcm^-1：3400，1750，1655，1610，1590，
1365，1265，1230，1195，1155，1140，
1105，810 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，−CH₂CＨ ₃）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
−ＣＨ ₂CH₃）、4.04（3H，ｓ，Ｃ−９−OCＨ
_３）、5.25（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42（2H，
ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.49（1H，ｓ，Ｃ−20−
OH）、7.10〜7.19（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、
7.32（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.73〜7.76
（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、
8.83（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）

【特許請求の範囲】

１一般式〔C₆H₉NO₆Na〕⁺〔OH〕^-nH₂O （式中のｎは２〜８である）で示されるイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物。２芳香族炭化水素を含む溶媒中でイソソルビド
に濃硝酸を反応させ、次いで得られたニトロ化混
合物を中和後、副生したイソソルビド−２，５−
ジニトレートを分離したのち、水酸化ナトリウム
水性溶液を作用させることを特徴とする一般式〔C₆H₉NO₆Na〕⁺〔OH〕^-nH₂O （式中のｎは２〜８である）で示されるイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物の製造方法。３芳香族炭化水素がベンゼンである特許請求の
範囲第２項記載の方法。４ニトロ化反応における温度が30〜40℃である
特許請求の範囲第２項又は第３項記載の方法。５濃硝酸が発煙硝酸である特許請求の範囲第２
項、第３項又は第４項記載の方法。