JPH0434999B2

JPH0434999B2 -

Info

Publication number: JPH0434999B2
Application number: JP20618684A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Eiichi Sugino; Satoru Okajima; Kenichi Tezuka; Masahiko Mutai
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1984-10-03
Filing date: 1984-10-03
Publication date: 1992-06-09
Also published as: JPS6185389A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。さらに詳しく言えば、本発明は一般式、（式中、Ｘは、NO₂、NH₂、OH又はOCOYで
あり、ＹはCl、又は置換又は非置換のピペリジン
環、又は、置換又は非置換のピペラジン環であ
り、ＲはＨ又は低級アルキル基である。ただし、
ＸがNO₂、NH₂又はOHであるときは、Ｒは低級
アルキル基である。）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体又はそ
の構造中に存在するＮ原子におけるアンモニウム
塩に関する。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合
成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を
示すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示
さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質
であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫などの実験移植癌に対して、強力な制ガ
ン効果を示すことが認められているが、毒性作用
を有するために、医薬品としての有用性がおのず
から、制限されている現状にある。

本発明者らは、これまでに、天然のカンプトテ
シンに科学的修飾を施すことにより、その薬理学
的活性及び毒性が改善された新しいカンプトテシ
ン誘導体を得ようとする多数の試みを行つて来
た。その結果、７位へのアルキル基の導入により
活性の増強が達成されることを発見した（特開昭
56−158786号公報参照）。

一方、カンプトテシンの科学構造中のＡ環（ベ
ンゼン環）における９−、10−、11−及び12位の
水酸基は、カンプトテシンの活性を失わせること
なく、毒性軽減にも好影響を与えることが見出さ
れているが、本発明者らは先に、10位に水酸基と
７位のアルキル基とを有するカンプトテシン誘導
体を合成し、各種の誘導体を提供することに成功
した（特開昭58−39683、同39684、同39685、各
号公報参照）。

本発明者らは、さらに、12位水酸基と７位アル
キル基とを有するカンプトテシン誘導体につき検
討し、７−アルキルカンプトテシン誘導体を出発
物質として、その12位へ水酸基を導入することに
成功し、また、さらに、その12位の水酸基を、カ
ルバモイロキシ基に変換し、水溶性の誘導体を得
ることにも成功した。これを詳しく言えば、７−
アルキルカンプトテシン誘導体を濃硫酸中、濃硝
酸でニトロ化し、７−アルキル−12−ニトロカン
プトテシンとし、このものを常圧接触還元により
12−アミノ体に変換し、さらに、ジアゾ化した
後、そのジアゾニウム塩の加水分解により７−ア
ルキル−12−ヒドロキシカンプトテシン（前記式
中Ｒ＝低級アルキル、Ｘ＝Ｈ）を製造し、次に、
この12−ヒドロキシ基をホスゲン（COCl₂）で処
理することにより、12−クロルカルボニロキシ基
とし、この化合物（前記式中、Ｒ＝Ｈ、低級アル
キル、Ｘ＝COCl）を相当するピペリジン化合物
もしくはピペラジン化合物と反応させることによ
り種々の12−アミノカルボニロキシ誘導体を合成
することに成功した。また、この12−アミノカル
ボニロキシ誘導体は、先の７−アルキルもしくは
７−非置換の12−ヒドロキシカンプトテシン誘導
体を対応するピペリジン化合物もしくはピペラジ
ン化合物のクロルギ酸アミド誘導体で処理するこ
とによつても合成することができる。

かくして、本発明は前掲一般式で表わされる新
規化合物およびその塩を提供するものである。

特に、前記のピペリジン化合物もしくはピペラ
ジン化合物は、そのアミノ基のＮ原子において、
無機酸又は有機酸とのアンモニウム塩を形成させ
ることができ、そのようなアンモニウム塩は、水
溶性であるので、医薬として投与する場合に、著
しく有用な利点を有する。

従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方
法の一つとして、Ｅ環（ラクトン環）の開環によ
るカルボン酸ナトリウム塩とする方法が知られて
いるが、このものは、薬理活性の点で、それが、
数分の一に減弱してしまうという欠点を有する。

本発明により、得られる前記の水溶性塩は、Ｅ
環の構造は、開環せずにそのまま維持しているも
のであるが、このものは、生体内において、カル
ボキシアミダーゼ等の酵素の作用により、容易に
12−ヒドロキシ（遊離形）体に変換され得るもの
と考えられる。

本発明に係る化合物の製造に関し述べると以下
の如くである。

まず、カンプトテシンもしくは７−アルキルカ
ンプトテシンを濃硫酸に溶解し、氷冷下等量〜小
過剰の濃硝酸を加え、室温下１〜数日間攪拌する
ことにより、少量の９−ニトロ化体等とともに12
−ニトロカンプトテシンもしくは７−アルキル−
12−ニトロカンプトテシンが得られる。これらの
12−ニトロ体を塩酸−金属鉄もしくは酸化白金触
媒による接触還元等で還元することにより12−ア
ミノ体が得られる。次にこれら、12−アミノ体を
希硫酸中（10％〜35％）、等量〜小過剰の亜硝酸
ナトリウム（NaNO₂）を加え、ジアゾニウム塩
に変換した後直ちに加水分解することにより、12
−ヒドロキシカンプトテシンもしくは７−アルキ
ル−12−ヒドロキシカンプトテシンが得られる。
（以上、参考例及び実施例１〜９参照）。なお、ジ
アゾニウム塩の加水分解は、通常用いられる希硫
酸中加熱の条件では収率が低く（１％前後）、銅
塩の存在下行う、Cohenらの方法（J.Org.
Chem.，42，2053〜2058（1977）参照）により好
効果が得られることが認められた。すなわち、上
述の如く調製したジアゾニウム塩溶液を、大過剰
の硝酸銅溶液中に加え、更に酸化第一銅の粉末を
加え、数分間攪拌することにより20％〜40％の収
率で12−ヒドロキシ体が得られる。

次に、こうして得られた12−ヒドロキシカンプ
トテシン又は７−アルキル−12−ヒドロキシカン
プトテシンを用い次の如き反応操作を行う。

これらの12−ヒドロキシカンプトテシン体を乾
燥した溶媒（例えばジオキサン、アセトン等）に
懸濁し室温下攪拌しながらこれに小過剰のホスゲ
ンガスを導入する。この時小過剰のトリエチルア
ミンを加えると反応は速かに進行する。T.L.C等
を用いて原料の消失を確認した後、不溶物を過
により除いて、液を減圧下乾固すると定量的に
12−クロルカルボニロキシ体が淡黄白色粉末とし
て得られる（実施例10、同11参照）。

次にこのクロルカルボニロキシ体を溶媒（例え
ばジオキサン、アセトン、クロロホルム、メタノ
ール）に懸濁し、これにピペリジン化合物もしく
はピペラジン化合物を加え、非加熱下もしくは加
熱下に反応させ、反応混合物をクロマトグラフイ
ー等に精製する。かくして12−アミノカルボニロ
キシ体が得られる（実施例20、同21参照）。

また、これら12−アミノカルボニロキシ体は以
下の別法によつても合成することができる。

すなわち、７−アルキル−12−ヒドロキシカン
プトテシンに対して、ピリジン、DMFなどの溶
媒中で対応するピペリジン化合物もしくはピペラ
ジン化合物のクロルギ酸アミノド誘導体を作用さ
せることにより、高収率で12−アミノカルボニロ
キシ体が得られる（実施例12〜19参照）。

こうして得られる12−アミノカルボニロキシ体
のうち12位側鎖にアミノ基を有するものについて
は、これを等量の酸（塩酸、硝酸、酢酸など）で
処理することにより水溶性のアンモニウム塩とす
ることができる（実施例22参照）。

本発明により提供される新規なカンプトテシン
誘導体は、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにそ
の中間体の用途に、有用な化合物である。

以下に本発明の実施例を参考例とともに掲げ
る。

参考例 12−ヒドロキシカンプトテシンの製造 (a) カンプトテシン（5.0g、14.3mmol）を濃硫
酸（200ml）に溶解し、氷冷下、濃硝酸（5.0
ml、66.7mmol）をゆつくり滴下する。滴下終
了後、室温で18時間攪拌し、その後氷水１で
希釈し、CHCl₃抽出（１×４回）する。
CHCl₃層を乾燥後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（CHCl₃）で分離精製する
ことにより、12−ニトロカンプトテシン
（2.95g、52.2％）を得る。

mp.272℃（分解）（黄色針晶 CHCl₃−MeOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.88（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.32（2H，ｓ），5.43（2H，ｓ），6.56
（1H，ｓ），7.28（1H，ｓ），7.84（1H，
ｍ）， 8.32−8.47（2H，ｍ），8.87（1H，ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3450，1750，1655，1605，1530，
1365。

MS ｍ／ｚ；393〔M⁺〕 (b) 12−ニトロカンプトテシン（500mg、
1.27mmol）をジオキサン（150ml）−エタノー
ル（150ml）に溶解し、pto₂（200mg）を溶媒に
常圧接触還元（約２時間）する。触媒を去
し、溶媒を減圧下乾固することにより12−アミ
ノカンプトテシン（mp.266−268℃分解）を得
る。

（ｃ） 12−アミノカンプトテシンを35％硫酸
（15ml）に溶解し、氷塩浴下NaNO₂（100mg）の
水溶液をゆつくり滴下し、終了後、更に10分間
攪拌する。これに尿素（100mg）を加えた後、
氷冷したCu（NO₃）₂・3H₂Ｏ（32g）の水溶液
（270ml）に加え、直ちにCu₂Ｏ（1.2g）を加え氷
冷下10分間攪拌する。

次いで、不溶物をセライト層を通し取し、
液（水層）をCHCl₃で抽出（500ml×３回）
する。クロロホルム層を乾固し、先のセライト
層とともによく混ぜ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより分離精製する。12−ヒドロ
キシカンプトテシン（126mg、27.2％）が得ら
れる。

mp.245−247℃（分解）（淡黄色針晶 CHCl₃−
EtOHより）¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.28（2H，ｓ），5.43（2H，ｓ），6.52
（1H，ｓ），7.13−7.22（1H，ｍ），7.50−
7.55（3H，ｍ），8.60（1H，ｓ），10.04（1H，
ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3450，1735，1655，1590，1560 MS ｍ／ｚ；364〔M⁺〕。

実施例１ 12−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン７
−メチルカンプトテシン（5.5g、15.2mmol）を
濃硫酸（100ml）に溶解し、氷冷下、濃硝酸（２
ml、26.7mmol）をゆつくり滴下する。滴下終了
後、室温で18時間攪拌し、その後氷水１で希釈
し、CHCl₃で抽出（１×４回）する。CHCl₃層
を減圧下に乾固した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（CHCl₃）で分離精製する
と７−メチル−12−ニトロカンプトテシン
（3.48g，56.3％）が得られる。

mp.268−270℃（分解）（黄色針晶 CHCl₃−
MeOHより）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），2.86
（3H，ｓ），5.28（2H，ｓ），5.29および
5.72（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.60
（1H，ｓ），7.69（1H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），
8.03（1H，dd，Ｊ＝8.0，1.5Hz），8.29（1H，
dd，Ｊ＝8.0，1.5Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3420，2920，1740，1656，1600，
1530，1438，1360，1152，1022，843，
760。

MS ｍ／ｚ；407〔M⁺〕。

実施例２実施例１で得られた７−メチル−12−ニトロカ
ンプトテシン（1g，2.46mmol）をジオキサン
（200ml）−エタノール（200ml）の混合溶媒に溶解
し、pto₂（400mg）を触媒として用いて、常圧接触
還元（約１〜２時間）する。触媒を去し、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化
し、取すると12−アミノ−７−メチルカンプト
テシン（840mg、90.7％）が得られる。

mp.256−259℃（分解）（黄橙色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝7.3Hz），1.89（2H，ｑ，Ｊ＝7.3
Hz），2.68（3H，ｓ），5.24（2H，ｓ），5.42
（2H，ｓ），6.20（2H，br），6.46（1H，
ｓ），6.92（1H，dd，Ｊ＝7.0，1.5Hz），
7.18−7.39（2H，ｍ），7.42（1H，ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3350，2960，1750，1650，1598，
1463，1434，1159，1021，838，752。

MS ｍ／ｚ；377〔M⁺〕。

実施例３実施例２で得られた12−アミン−７−メチルカ
ンプトテシン（400mg、1.06mmol）を35％硫酸
（12ml）に溶解し、氷塩浴下に、NaNO₂（100mg）
の水溶液を、ゆつくり滴下する。滴下終了後、更
に10分間攪拌する。これに尿素（100mg）を加え
て、それを氷冷したCu（NO₃）₂・3H₂Ｏ（32g）の
水溶液（270ml）に加え、これに、直ちに、Cu₂
Ｏ（1.2g）を加え氷冷下に、10分間攪拌する。

その後、不溶物をセライト層を通して取す
る。また、液（水層）は、CHCl₃で抽出（300
ml×３回）する。このCHCl₃層を乾固し、先のセ
ライト層とともによく混ぜた後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより分離精製する。かく
して、12−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシ
ン（95mg、23.7％）が得られた。

mp.239−241℃（分解）（淡黄色針晶、EtOH−
CHCl₃より）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.06（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.92（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），2.79
（3H，ｓ），5.26（2H，ｓ），5.33および
5.74（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.1−7.3
（2H，ｍ），7.55−7.65（2H，ｍ），8.21
（1H，ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3400，2950，1742，1658，1600，
1512，1439，1230，1159，1021，757。

MS ｍ／ｚ；378〔M⁺〕。

実施例４７−エチル−12−ヒドロキシカンプトテシン７
−エチルカンプトテシン（5.0g、13.3mmol）を
濃硫酸（100ml）に溶解し、これに、氷冷下、濃
硝酸（２ml、26.7mmol）を、ゆつくり滴下する。
滴下終了後、室温で18時間、攪拌し、これを、氷
水１で希釈し、CHCl₃で抽出（１×３回）す
る。このCHCl₃層を減圧下乾固した後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl₃）
で分離精製する。かくして、７−エチル−12−ニ
トロカンプトテシン（3.4g、60.7％）が得られ
る。

mp.240−243℃（分解）（黄色針晶、EtOH−
CHCl₃より）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝7.3Hz），1.42（3H，ｔ，Ｊ＝7.6Hz），1.91
（2H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz），3.26（2H，ｑ，Ｊ
＝7.6Hz），5.27（2H，ｓ），5.29および5.69
（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝16.5Hz），7.55（1H，
ｓ），7.67（1H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），7.98
（1H，dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz），8.29（1H，
dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3340，2950，1746，1654，1602，
1533，1455，1151，856，762。

MS ｍ／ｚ；421〔M⁺〕。

実施例５実施例４で得られた７−エチル−12−ニトロカ
ンプトテシン（1g、2.37mmol）を、ゾオキサン
（100ml）−エタノール（100ml）の混合溶媒に溶解
し、pto₂（300mg）を触媒として用いて、常圧接触
還元（約１〜２時間）する。触媒を去し、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化
し、取すると12−アミノ−７−エチルカンプト
テシン（861mg、89.6％）が得られる。

mp.280−282℃（分解）（橙色針晶、EtOHより）¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝7.3Hz），1.29（3H，ｔ，Ｊ＝7.3
Hz），1.87（2H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz），3.11
（2H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz），5.26（2H，ｓ），
5.42（2H，ｓ），6.45（2H，br），6.94（1H，
dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz），7.20−7.50（2H，
ｍ），7.33（1H，ｓ），7.41（1H，ｓ）。

MS ｍ／ｚ；391〔M⁺〕。

IRνＫＢｒmax^-1；3340，2970，1753，1655，1583，
1165，1033，930，846，746。

実施例６実施例５で得られた12−アミノ−７−エチルカ
ンプトテシン（400mg、1.02mmol）を35％硫酸
（12ml）に溶解し、氷塩浴下にNaNO₂（100mg）の
水溶液をゆつくり滴下する。滴下終了後、更に10
分間攪拌する。これに尿素（100mg）を加えた後、
これを氷冷したCu（NO₃）₂・3H₂Ｏ（32g）の水溶
液（270ml）に加え、次いで、これに直ちに、
Cu₂Ｏ（1.2g）を加え氷冷下に10分間攪拌する。

その後、不溶物をセライト層を通し取し、
液（水層）は、CHCl₃で抽出（300ml×３回）す
る。このCHCl₃層は、乾固し、先のセライト層と
ともによく混ぜた後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより分離精製する。かくして、７−
エチル−12−ヒドロキシカンプトテシン（155mg、
38.6％）が得られた。

mp.294−295℃（分解）（無色針晶、EtOH）¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆中）δppm；0.87（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz），1.87（2H，ｑ，7.5Hz），2.58（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz），5.28（2H，ｓ），5.42
（2H，ｓ），6.48（1H，ｓ），7.25（1H，
ｓ），7.32−7.45（2H，ｍ），7.44−8.07
（1H，ｍ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3300，2950，1740，1655，1599，
1512，1220，1060，925，767。

MS ｍ／ｚ；392〔M⁺〕。

実施例７７−ブチル−12−ヒドロキシカンプトテシン７
−ブチルカンプトテシン（2.5g、6.2mmol）を濃
硫酸（50ml）に溶解し、これに氷冷下に、濃硝酸
（１ml、13.3mmol）をゆつくり滴下する。滴下終
了後、室温で24時間攪拌し、次いで、氷水１で
希釈し、CHCl₃で抽出（500ml×３回）する。こ
のCHCl₃層を減圧下に乾固した後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl₃）で分
離精製すると７−ブチル−12−ヒドロキシカンプ
トテシン（1.13g、43.9％）が得られる。

mp.246−248℃（分解）（黄色針晶、EtOHより）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.00（3H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），1.30
−1.80（4H，ｍ），1.92（2H，ｑ，Ｊ＝7.5
Hz），3.21（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），5.29
（2H，ｓ），5.31および5.68（two 1H′s，
ｄ，Ｊ＝16.5Hz），7.62（1H，ｓ），7.72
（1H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），8.04（1H，dd，Ｊ
＝1.5，8.0Hz），8.31（1H，dd，Ｊ＝1.5，
8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3330，2920，2875，1755，1658，
1608，1515，1360，1154，1036，818，
766，752。

MS ｍ／ｚ；449〔M⁺〕。

実施例８実施例７で得られた７−ブチル−12−ニトロカ
ンプトテシン（1g、2.46mmol）を、ジオキサン
（100ml）−エタノール（100ml）の混合溶媒に溶解
し、pto₂（400mg）を溶媒として用いて、常圧接触
還元（約１〜２時間）する。触媒を去し、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化
し、取すると12−アミノ−７−ブチルカンプト
テシン（880mg、94.3％）が得られる。

mp.226−229℃（分解）（橙色針晶、EtOHより）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；0.97（3H，ｔ，7.5
Hz），1.04（3H，ｔ，7.5Hz），1.37−1.80
（4H，ｍ），1.89（2H，ｑ，7.5Hz），3.10
（2H，ｔ，7.0Hz），5.13（2H，ｓ），5.28お
よび5.67（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝16.5Hz），
6.97（1H，dd，Ｊ＝2.5，7.0Hz）、7.32−
7.52（4H，ｍ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3340，2930，1740，1648，1586，
1456，1318，1150，1030，923，840，742。

MS ｍ／ｚ；419〔M⁺〕。

実施例９実施例８で得られた12−アミノ−７−ブチルカ
ンプトテシン（400mg、0.955mmol）を、35％硫
酸（12ml）に溶解し、これに氷塩浴下にNaNO₂
（100mg）の水溶液をゆつくり滴下する。滴下終了
後、更に10分間攪拌する。これに尿素（50mg）を
加えた後、これを、氷冷したCu（NO₃）₂・3H₂Ｏ
（28g）の水溶液（250ml）に加え、これに、直ち
に、Cu₂Ｏ（1.0g）を加え氷冷下で10分間攪拌す
る。

その後、不溶物をセライト層を通し取し、
液（水層）はCHCl₃で抽出（300ml×３回）する。
このCHCl₃層は乾固し、先のセライト層とともに
よく混ぜた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより分離精製すると７−ブチル−12−ヒド
ロキシカンプトテシン（125mg、31.2％）が得ら
れた。

mp.219−221℃（分解）（黄色針晶として、EtOH
より）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；0.99（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.06（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），1.40
−2.01（6H，ｍ），3.16（2H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz），5.26（2H，ｓ），5.33および5.72（two
1H′s，ｄ，Ｊ＝17.5Hz），7.20−7.29（1H，
ｍ），7.56（1H，ｓ），7.53−7.60（2H，
ｍ），8.23（1H，ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3400，2930，1740，1657，1600，
1510，1440，1222，1150，1032，830，
740。

MS ｍ／ｚ；420〔M⁺〕。

実施例 10 12−クロルカルボニロキシ−７−メチルカンプ
トテシン実施例３で得られた12−ヒドロキシ−７−メチ
ルカンプトテシン（500mg、1.32mmol）、を乾燥
ジオキサン（400ml）に懸濁し、トリエチルアミ
ン（２ml）を加え温時溶解する。これにホスゲン
二重化体（トリクロロメトキシクロロフオルメー
ト）（400μ）を活性炭触媒下で分解することに
より、用時調製したホスゲンを導入しながら室温
下に攪拌する。0.5時間後、原料の消失を確認し
た後、不溶物を去し、溶媒を減圧下で留去する
と、標記化合物が白色粉末（550mg、94.4％）と
して得られた。IRνＫＢｒmax^-1；3400，2940，
1778，1743，1638，1590，1440，1155，
1030，736。

実施例 11 12−クロルカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン実施例６で得られた７−エチル−12−ヒドロキ
シカンプトテシン（500mg、1.27mmol）、を乾燥
ジオキサン（400ml）に懸濁し、トリエチルアミ
ン（２ml）を加え温時溶解する。これにホスゲン
二重化体（トリクロロメトキシクロロフオルメー
ト）（400μ）を活性炭触媒下で分解することに
より、用時調製したホスゲンを導入しながら室温
下に攪拌する。0.5時間後、原料の消失を確認し
た後、不溶物を去し、溶媒を減圧下で留去する
と、標記化合物が白色粉末（490mg、84.5％）と
して得られた。

IRνＫＢｒmax^-1；3460，2920，1776，1730，1660，
1590，1475，1436，1259，1152，960，
730。

実施例 12 12−〔４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ〕
カルボニロキシカンプトテシン 12−ヒドロキシカンプトテシン（30mg、
0.08mmol）をピリジン（２ml）に溶解し、これ
に、室温下１−クロルホルミル−４−（１−ピペ
リジノ）ピペリジン（38mg、0.16mmol）を加え、
１時間攪拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
より精製すると標記化合物（43mg、93％）が得ら
れる。

mp.261−264℃（分解）（淡黄白色針晶、EtOH−
ｎ−ヘキサンより）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.60−2.30（13H，ｍ），3.23
（8H，br），5.26（2H，ｓ），5.27および
5.61（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.48−
7.83（4H，ｍ），8.36（1H，ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3400，2920，1735，1700，1655，
1602，1420，1220，1150，1103，1100，
850，759。

MS ｍ／ｚ；558〔M⁺〕。

実施例 13 12−〔４−イソプロピルカルバモイルメチル）−
１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプトテシン 12−ヒドロキシカンプトテシン（30mg、
0.08mmol）をピリジン（２ml）に溶解し、これ
に、室温下１−クロルホルミル−４−（イソプロ
ピルカルバモイルメチル）ピペラジン（41mg、
0.16mmol）を加え２時間攪拌する。反応混合物
を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製すると標記化合物
（43mg、91％）が得られる。

mp.222−223℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.23（6H，ｄ，６Hz），1.91
（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），2.80（4H，br），
3.26（2H，ｓ），3.72（2H，br），3.99（2H，
br），3.95−4.20（1H，ｍ），4.98（1H，
ｓ），5.23（2H，Ｓ），5.28および5.67（two
1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.70（1H，dd，Ｊ
＝1.5，7.5Hz）、7.53（1H，ｓ），7.50−7.75
（2H，ｍ），8.33（1H，ｓ）。

IRνＫＢｒmax^-1；3360，2950，1708，1650，1590，
1420，1220，1150，1046，992，758。

MS ｍ／ｚ；575〔M⁺〕。

実施例 14 12−（４−エチル−１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシ−７−メチルカンプトテシン実施例１で得られた12−ヒドロキシ−７−メチ
ルカンプトテシン（40mg、0.106mmol）をピリジ
ン（５ml）に溶解し、これに室温下１−クロルホ
ルミル−４−エチルピペラジン（40mg、
0.227mmol）を加え１時間攪拌する。反応混合物
を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製すると標記化合物
（35mg、63.7％）が得られる。

mp.224−227℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝7.3Hz），1.20（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz），1.73
−2.07（6H，ｍ），2.63（2H，ｑ，Ｊ＝7.3
Hz），２，79（3H，ｓ），3.75および3.99
（two 2H′s，br），5.23（2H，ｓ）5.33およ
び5.73（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.51
（1H，ｓ），7.50−7.73（2H，ｍ），7.96
（1H，dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3480，2970，1715，1655，1600，
1420，1222，1150，1050，1026，750。

実施例 15 12−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジノ）
カルボニロキシ−７−メチルカンプトテシン 12−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン
（実施例１参照：40mg、0.106mmol）をピリジン
（５ml）に溶解し、これに室温下１−クロルホル
ミル−４−ジメチルアミノピペリジン（40mg、
0.208mmol）を加え、３時間攪拌する。反応混合
物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製すると標記化合物
（15mg、26.5％）が得られる。

mp.245−248℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.83−2.42（10H，ｍ），2.46
（6H，ｓ），2.80（3H，ｓ），3.20（1H，
br），5.24（2H，ｓ），5.31および5.69（two
1H′s、ｄ，Ｊ＝17Hz）、7.48（1H，ｓ），
7.58−7.73（2H，ｍ），7.95（1H，dd，Ｊ＝
1.5，7.5Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3350，2930，1720，1710，1655，
1600，1433，1215，1188，1158，1042，
743。

実施例 16 ７−エチル−12−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン実施例４で得られた７−エチル−12−ヒドロキ
シカンプトテシン（50mg、0.13mmol）をピリジ
ン（３ml）に溶解し、これに、室温下１−クロル
ホルミル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジン
（60mg、0.26mmol）を加え、１時間攪拌する。反
応混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製すると標記
化合物（72mg、96％）が得られる。

mp.248−250℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），1.39（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.75
−2.20（12H，ｍ），2.30−3.75（11H，ｍ），
5.25（2H，ｓ），5.27および5.61（two
1H′s，ｄ，Ｊ＝7.0Hz），7.47（1H，ｓ）、
7.55−7.75（2H，ｍ），8.00（1H，dd，Ｊ＝
1.5，8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3400，2930，2630，1720，1700，
1654，1600，1426，1222，1188，1152，
1050，1030，1010，942，845，756。

MS ｍ／ｚ；586〔M⁺〕。

実施例 17 ７−エチル−12−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシ
カンプトテシン７−エチル−12−ヒドロキシカンプトテシン
（50mg、0.13mmol：実施例４参照）をピリジン
（３ml）に溶解し、これに、室温下１−クロルホ
ルミル−４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
ピペラジン（64mg、0.26mmol）を加え２時間攪
拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
すると標記化合物（69mg、90％）が得られる。

mp.192−195℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝7.3Hz），1.23（6H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），1.39
（3H，ｔ，Ｊ＝7.6Hz），1.91（2H，ｑ，Ｊ
＝7.3Hz），２，81（4H，br），3.21（2H，
ｑ，Ｊ＝7.6Hz），3.26（2H，ｓ）3.74およ
び3.98（two 2H′s，br），3.95−4.15（1H，
ｍ），4.65（1H，ｓ），5.25（2H，ｓ），5.32
および5.72（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），
7.52（1H，ｓ），7.52−7.74（2H，ｍ），8.01
（1H，dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3370，2960，1742，1717，1650，
1602，1523，1422，1220，1155，1050，
998，857，760。

実施例 18 ７−ブチル−12−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン実施例７で得られた７−ブチル−12−ヒドロキ
シカンプトテシン（20mg、0.047mmol）をピペリ
ジン（２ml）に溶解し、これに、室温下１−クロ
ルホルミル−４−（１−ピペリジノ）ピペリジン
（22mg、0.095mmol）を加え１時間攪拌する。反
応混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製すると標記
化合物（28mg、96％）が得られる。

mp.264−266℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；1.00（3H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz），1.56
−2.20（16H，ｍ），3.10−3.60（10H，ｍ），
4.60（1H，br），5.25（2H，ｓ），5.30およ
び5.65（two 1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.47
（1H，ｓ）7.48−7.62（2H，ｍ），7.79（1H，
dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3440，3360，2910，1712，1650，
1600，1424，1219，1126，1010，754。

実施例 19 ７−ブチル−12−（４−ジメチルアミノ−１−
ピペリジノ）カルボニロキシカンプトテシン７−ブチル−12−ヒドロキシカンプトテシン
（実施例７参照：50mg、0.116mmol）をピリジン
（３ml）に溶解し、これに、室温下１−クロルホ
ルミル−４−ジメチルアミノピペリジン（44mg、
0.23mmol）を加え２時間攪拌する。反応混合物
を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製すると標記化合物
（61mg、90％）が得られる。

mp.143−145℃（分解）（淡黄色針晶、EtOHよ
り）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃中）δppm；0.98（3H，ｔ，Ｊ
＝6.5Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），1.41
−2.23（14H，ｍ），2.43（6H，ｓ），2.85
（1H，br），3.16（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），
5.25（2H，ｓ），5.29および5.69（two
1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.48（1H，ｓ），
7.53−7.74（2H，ｍ），７，97（1H，dd，Ｊ
＝1.5，8.0Hz）。

IRνＫＢｒmax^-1；3420，2930，1710，1652，1600，
1415，1219，1188，1052，1030，750。

実施例 20 ７−エチル−12−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン 12−クロルカルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン（実施例11参照：300mg、0.66mmol）を
乾燥ジオキサン（50ml）に懸濁し、これに４−ピ
ペリジノピペリジン（500mg、2.98mmol）を加
え、室温下３時間攪拌する。その後、溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより分離精製すると標記化合物
（180mg、46.5％）が得られる。

このものの機器データは、前述の実施例16のデ
ータと一致した。

実施例 21 12−（４−エチル−１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシ−７−メチルカンプトテシン実施例10で得られた12−クロルカルボニロキシ
−７−メチルカンプトテシン（300mg、
0.681mmol）を乾燥ジオキサン（50ml）に懸濁
し、これにＮ−エチルピペラジン（500mg、
4.39mmol）を加え、室温下３時間攪拌する。そ
の後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより分離精製する
と標記化合物（120mg、34.0％）が得られる。

このものの機器データは、前述の実施例14のデ
ータと一致した。

実施例 22 ７−エチル−12−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン硫
酸塩実施例20で得られた７−エチル−12−〔４−（１
−ピペリジノ）−１−ピペリジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン（50mg、0.085mmol）を純水５
mlに溶解し、0.1規定硫酸（0.85ml）を加え、
過し、液を凍結乾燥することにより、標記物質
が淡黄色粉末として得られる。

IRνＫＢｒmax^-1；3430，2920，1740，1702，1654，
1600，1430，1220，1183，1050，848，
752。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｘは、NO₂、NH₂、OH又はOCOYで
あり、ＹはCl、又は置換又は非置換のピペリジン
環、又は、置換又は非置換のピペラジン環であ
り、ＲはＨ又は低級アルキル基である。ただし、
Ｘが、NO₂、NH₂又はOHであるときは、Ｒは低
級アルキル基である。）で表わされるカンプトテシン誘導体又はその構造
中に存在するＮ原子におけるアンモニウム塩。