JPS6185389A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体Info
- Publication number
- JPS6185389A JPS6185389A JP20618684A JP20618684A JPS6185389A JP S6185389 A JPS6185389 A JP S6185389A JP 20618684 A JP20618684 A JP 20618684A JP 20618684 A JP20618684 A JP 20618684A JP S6185389 A JPS6185389 A JP S6185389A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- nitrocamptothecin
- hydroxycamptothecin
- reduced pressure
- Prior art date
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- Granted
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシンu ijJ体に関する。
さらに詳しく1えば、本発明は一般式、(式中、Xは、
トJ02、NH2、OH又は0COY ’t’あり、は
、それぞれ、Hであるか又は置換基を有するアルキル基
もしくは未置換のアルキル基であり、また、このR1と
R2は一緒になって、それらが結合しているN原子とと
もに複素環を形成していてもよく、その複素環は更に、
該19原子の他に、異種原子を含んでいてもよく、Rは
H又(ま低級アルキル基である。ただし、XがNO2、
NH2又はOHであるときは、Rは低級アルキル基であ
る。) で表わされる新規なカンプトテシン誘導体又はその構造
中に存在するN原子におけるアンモニウム塩に関する。
トJ02、NH2、OH又は0COY ’t’あり、は
、それぞれ、Hであるか又は置換基を有するアルキル基
もしくは未置換のアルキル基であり、また、このR1と
R2は一緒になって、それらが結合しているN原子とと
もに複素環を形成していてもよく、その複素環は更に、
該19原子の他に、異種原子を含んでいてもよく、Rは
H又(ま低級アルキル基である。ただし、XがNO2、
NH2又はOHであるときは、Rは低級アルキル基であ
る。) で表わされる新規なカンプトテシン誘導体又はその構造
中に存在するN原子におけるアンモニウム塩に関する。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹(Camptothec
aacuminata Nyssaceae )等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害
作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特
徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な
作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病L
121 D 、 ラットウォーカー256肉腫など実
験移植癌に対し、て、強力な制ガン効果を示すことが認
められているが、沿性作用を有するために、医薬品とし
ての有用性がおのずから、制限さねている現状にある。
aacuminata Nyssaceae )等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害
作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特
徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な
作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病L
121 D 、 ラットウォーカー256肉腫など実
験移植癌に対し、て、強力な制ガン効果を示すことが認
められているが、沿性作用を有するために、医薬品とし
ての有用性がおのずから、制限さねている現状にある。
本発明者らは、こねまでに、天然のカンプトテシンに化
学的修飾を施すことにより、その薬理学的活性及び宿性
が改善された新しいカンプトテシン誘導体を得ようとす
る多数の試みを行つて来た。その結果、7位へのアルキ
ル基の導入により活性の増強が達成されることを発見し
た(特開昭56−158786号公報参照)。
学的修飾を施すことにより、その薬理学的活性及び宿性
が改善された新しいカンプトテシン誘導体を得ようとす
る多数の試みを行つて来た。その結果、7位へのアルキ
ル基の導入により活性の増強が達成されることを発見し
た(特開昭56−158786号公報参照)。
一方、カンプトテシンの化学構造中のAFJ(ベンゼン
環)における9−110−111−及び12位の水酸基
は、カンプトテシンの活性を失わせることな(、毒性軽
減にも好影響を与えることが見出されているが、本発明
者らは先に、10位の水酸基と7位のアルキル基とを有
するカンプトテシン誘導体を合成し7、各種の誘導体を
提供することに成功した(特開昭58−39683、同
39684、同39685、各号公報参照)。
環)における9−110−111−及び12位の水酸基
は、カンプトテシンの活性を失わせることな(、毒性軽
減にも好影響を与えることが見出されているが、本発明
者らは先に、10位の水酸基と7位のアルキル基とを有
するカンプトテシン誘導体を合成し7、各種の誘導体を
提供することに成功した(特開昭58−39683、同
39684、同39685、各号公報参照)。
本発明者らは、さらに、12位水酸基と7位アルキル基
とを有するカンプトテシン誘導体につぎ検討し、7−ア
ルギルカンプトテシン誘導体を出発物質として、その1
2位へ水酸基を導入することに成功し、また、さらに、
その12位(7) 水ffi基を、カルバモイロキシ基
に変換し、水浴性の誘導体を得ることにも成功した。こ
れを詳しく言えば、7−アルキルカンプトテシン誘導体
を濃硫酸中、濃硝酸でニトロ化し、7−アルキル−12
−ニトロカンプトテシンとし、このものを常圧接触還元
により12−アミン体に変換し、さらに、ジアゾ化した
後、そのジアゾニウム塩の加水分解により7−アルキル
−12−ヒドロキシカンプトテシン(前記式中R−低級
アルキル、X=H)を製造し、次に、この12−ヒドロ
キシル基をホスゲン(CoCl2)で処理することによ
り、12−クロルカルボニロキシ基とし、この化合物(
前記式中、R=I(、低級アルキル、X = C0C4
)を一般式HNRI R2で表わされる各種アミンと反
応させることにより種々の12−アミノカルボニロキシ
誘導体を合成することに成功した。また、この12−ア
ミノカルボニロキシ誘導体は、先の7−アルキルもしく
は7−非置換の12−ヒドロキシカンプトテシン誘導体
を対応するアミンのクロルギ酸アミド訪導体一般式Ct
CONR’H2で処理することによっても合成すること
ができる。
とを有するカンプトテシン誘導体につぎ検討し、7−ア
ルギルカンプトテシン誘導体を出発物質として、その1
2位へ水酸基を導入することに成功し、また、さらに、
その12位(7) 水ffi基を、カルバモイロキシ基
に変換し、水浴性の誘導体を得ることにも成功した。こ
れを詳しく言えば、7−アルキルカンプトテシン誘導体
を濃硫酸中、濃硝酸でニトロ化し、7−アルキル−12
−ニトロカンプトテシンとし、このものを常圧接触還元
により12−アミン体に変換し、さらに、ジアゾ化した
後、そのジアゾニウム塩の加水分解により7−アルキル
−12−ヒドロキシカンプトテシン(前記式中R−低級
アルキル、X=H)を製造し、次に、この12−ヒドロ
キシル基をホスゲン(CoCl2)で処理することによ
り、12−クロルカルボニロキシ基とし、この化合物(
前記式中、R=I(、低級アルキル、X = C0C4
)を一般式HNRI R2で表わされる各種アミンと反
応させることにより種々の12−アミノカルボニロキシ
誘導体を合成することに成功した。また、この12−ア
ミノカルボニロキシ誘導体は、先の7−アルキルもしく
は7−非置換の12−ヒドロキシカンプトテシン誘導体
を対応するアミンのクロルギ酸アミド訪導体一般式Ct
CONR’H2で処理することによっても合成すること
ができる。
かくして、本発明は前掲一般式で表わされる− 5 =
新規化合物およびその塩を提供するものである。
特に、前掲の一般式において、R1および(又は) 1
2が置換アルキル基である場合に、その置換アルキル基
がアミン基を有するものは、そのアミン基のN原子にお
いて、無機酸又は有機酸とのアンモニウム塩を形成させ
ることができ、そのようなアンモニウム塩は、水溶性で
あるので、医薬として投与する場合に、著しく有用な利
点を有する。
2が置換アルキル基である場合に、その置換アルキル基
がアミン基を有するものは、そのアミン基のN原子にお
いて、無機酸又は有機酸とのアンモニウム塩を形成させ
ることができ、そのようなアンモニウム塩は、水溶性で
あるので、医薬として投与する場合に、著しく有用な利
点を有する。
従来、カンプトテシン誘導体を水溶性化する方法の一つ
として、E環(ラクトン環)の開環によるカルボン酸の
ナトリウム塩とする方法が知られているが、このものは
、薬理活性の点で、それが、数分の−に減弱してしまう
という欠点を有する。
として、E環(ラクトン環)の開環によるカルボン酸の
ナトリウム塩とする方法が知られているが、このものは
、薬理活性の点で、それが、数分の−に減弱してしまう
という欠点を有する。
本発明により、得られる前記の水溶性塩は、E環の構造
は、開環せずにそのまま維掲しているものであるが、こ
のものは、生体内において、カルボキシアミダーゼ等の
酵素の作用により、容易に12−ヒドロキシ(遊離形)
体に変換され得るものと考えられる。
は、開環せずにそのまま維掲しているものであるが、こ
のものは、生体内において、カルボキシアミダーゼ等の
酵素の作用により、容易に12−ヒドロキシ(遊離形)
体に変換され得るものと考えられる。
本発明に係る化合物の製造に関し述べると以下の如くで
ある。
ある。
ます、カンプトテシンもしくは7−アルキルカンプトテ
シンを濃硫酸に溶解し、水冷下等量〜小過剰の濃硝酸を
加え、室温下1〜数日間攪拌することにより、少量の9
−二トロ化体等とともに12−ニトロカンプトテシンも
しくは7−アルキル−12−ニトロカンプトテシンが得
られる。こハらの12−二トロ体を塩酸−金属鉄もしく
は酸化白金触媒による接触還元等で還元することKより
12−アミン体が得られる。
シンを濃硫酸に溶解し、水冷下等量〜小過剰の濃硝酸を
加え、室温下1〜数日間攪拌することにより、少量の9
−二トロ化体等とともに12−ニトロカンプトテシンも
しくは7−アルキル−12−ニトロカンプトテシンが得
られる。こハらの12−二トロ体を塩酸−金属鉄もしく
は酸化白金触媒による接触還元等で還元することKより
12−アミン体が得られる。
次にこれら、12−アミン体を希硫酸中(10%〜35
%)、等量〜小過剰の亜硝酸ナトリウム(NaNO2)
を加え、ジアゾニウム塩に変換した後直ちに加水分解す
ることにより、12−ヒドロキシカンプトテシンもしく
は7−アルキル−12−ヒドロキシカンプトテシンが得
らね、る。(以上、参考例及び実施例1〜9参照)。な
お、ジアゾニウム塩の加水分解は、通常用いられる希硫
酸中加熱の条件では収率が低く(1チ前後)、銅塩の存
在下行う、Cohenらの方法(J、 Org。
%)、等量〜小過剰の亜硝酸ナトリウム(NaNO2)
を加え、ジアゾニウム塩に変換した後直ちに加水分解す
ることにより、12−ヒドロキシカンプトテシンもしく
は7−アルキル−12−ヒドロキシカンプトテシンが得
らね、る。(以上、参考例及び実施例1〜9参照)。な
お、ジアゾニウム塩の加水分解は、通常用いられる希硫
酸中加熱の条件では収率が低く(1チ前後)、銅塩の存
在下行う、Cohenらの方法(J、 Org。
Chem、、−生2.2053〜2058(1977)
参照)によシ好結果が得られることが認められた。すな
わち、上述の如(調製したジアゾニウム塩溶液を、大過
剰の硝酸銅溶液中に加え、更に酸化第一銅の粉末を加え
、数分間攪拌することにより20%〜40%の収率で1
2−ヒドロキシ体が得られる。
参照)によシ好結果が得られることが認められた。すな
わち、上述の如(調製したジアゾニウム塩溶液を、大過
剰の硝酸銅溶液中に加え、更に酸化第一銅の粉末を加え
、数分間攪拌することにより20%〜40%の収率で1
2−ヒドロキシ体が得られる。
次に、こうして得られた12−ヒドロキシカンプトテシ
ン又は7−アルキル−12−ヒドロキシカンプトテシン
を用い次の如ぎ反応操作を行う。
ン又は7−アルキル−12−ヒドロキシカンプトテシン
を用い次の如ぎ反応操作を行う。
これらの12−ヒドロキシカンプトテシン体を乾燥した
溶媒(例えばジオキサン、アセトン等)に懸濁し室温上
攪拌しながらこれに小過剰のホスゲンガスを導入する。
溶媒(例えばジオキサン、アセトン等)に懸濁し室温上
攪拌しながらこれに小過剰のホスゲンガスを導入する。
この時季過剰のトリエチルアミンを加えると反応は速か
に進行する。T、L、C,等を用いて原料の消失を確認
した後、不溶物を沖過により除いて、r液を減圧上乾固
すると定量的に12−クロルカルボニロキシ体が淡黄白
色粉末として得られる(実施例1o、同11参照)。
に進行する。T、L、C,等を用いて原料の消失を確認
した後、不溶物を沖過により除いて、r液を減圧上乾固
すると定量的に12−クロルカルボニロキシ体が淡黄白
色粉末として得られる(実施例1o、同11参照)。
次にこのクロルカルボニロキシ体を溶媒(例えばジオキ
サン、アセトン、クロロホルム、メタノール)に懸濁し
、これに一般式、HN I(I R2(式中R1、R2
は前記の一般式における定義を有する)で表わされる各
種アミンを加え、非加熱下もしくは加熱下に反応させ、
反応混合物をクロマトグラフィー等に精製する。かくし
て12−アミノカルボニロキシ体が得られる(実施例2
0、同21参照)。
サン、アセトン、クロロホルム、メタノール)に懸濁し
、これに一般式、HN I(I R2(式中R1、R2
は前記の一般式における定義を有する)で表わされる各
種アミンを加え、非加熱下もしくは加熱下に反応させ、
反応混合物をクロマトグラフィー等に精製する。かくし
て12−アミノカルボニロキシ体が得られる(実施例2
0、同21参照)。
また、これら12−アミノカルボニロキシ体は以下の別
法によっても合成することができる。
法によっても合成することができる。
すなわち、7−アルキル−12−ヒドロキシカンプトテ
シンに対して、ピリジン、 DMFなとの溶媒中で対応
するアミンのクロルギ酸アミド体(czco N”
式中R1、R2は前記一般式に\R2ゝ おける定義を有す)を作用させることにより、尚収率で
12−アミノカルボニロキシ体が得られる(実施例12
〜19参照)。
シンに対して、ピリジン、 DMFなとの溶媒中で対応
するアミンのクロルギ酸アミド体(czco N”
式中R1、R2は前記一般式に\R2ゝ おける定義を有す)を作用させることにより、尚収率で
12−アミノカルボニロキシ体が得られる(実施例12
〜19参照)。
こうして得られる12−アミノカルボニロキシ体のうち
12位側鎖R1、R2にアミノ基を有するものについて
は、これを等量の酸(塩酸、硫酸、酢酸など)で処理す
ることにより水溶性のアンモニウム塩とすることができ
る(実施例22参照)。
12位側鎖R1、R2にアミノ基を有するものについて
は、これを等量の酸(塩酸、硫酸、酢酸など)で処理す
ることにより水溶性のアンモニウム塩とすることができ
る(実施例22参照)。
本発明により提供される新規なカンプトテシン誘導体は
、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにその中間体の用途
に、有用な化合物である。
、抗腫瘍性物質として、医薬ならびにその中間体の用途
に、有用な化合物である。
以下に本発明の実施例を参考例とともに掲げる。
参考例
12−ヒドロキシカンプトテシンの製造(a) カン
プトテシン(5,OS’、14.3 mmoR)を濃硫
唆C2,00: ml )に溶解し、水冷下、濃硝酸(
5,0me、66.7mmon ) ’jcゆっくり
滴下する。滴下終了後、室温で18時間撹拌し、その後
氷水1ftで希釈し、CHCR5抽出(1!x4回)す
る。cHcR5層を乾燥後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(cHan3)で分離精製すること
により、12−ニトロカンプトテシン(2,955’、
52.2%)を得る。
プトテシン(5,OS’、14.3 mmoR)を濃硫
唆C2,00: ml )に溶解し、水冷下、濃硝酸(
5,0me、66.7mmon ) ’jcゆっくり
滴下する。滴下終了後、室温で18時間撹拌し、その後
氷水1ftで希釈し、CHCR5抽出(1!x4回)す
る。cHcR5層を乾燥後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(cHan3)で分離精製すること
により、12−ニトロカンプトテシン(2,955’、
52.2%)を得る。
mp、272℃(分解)(黄色針高 0HCI!、5−
MeOHより)iH−NMR(DMso−ad中)δI
)pm:0.88(3H,t、J=7H2) 。
MeOHより)iH−NMR(DMso−ad中)δI
)pm:0.88(3H,t、J=7H2) 。
1.87(2H,q 、J=7Hz)、5.32(2H
,s)、5.43(2H,s) 。
,s)、5.43(2H,s) 。
6.56(IH,S)、7.28(IH,θ) 、7.
84(IH,m)。
84(IH,m)。
B−5’2= −8−47(2H7m) + 887
(I H+ 8 )。
(I H+ 8 )。
工RWKBrcm−1、ろ450,1750,1655
,1605,1530.136%ax Me mlz : 393[M ] (b) 12−ニトロカンプトテシン(500■、1.
27mmon) 全ジオキサン(150m/)−エタノ
ール(15M)に溶解し、pt02(200■)を触媒
に常圧接触還元(約2時間)する。触媒を炉去し、溶媒
を減圧下乾固することにより12−アミノカンプトテシ
ン(mp、266−268℃分解)を得る。
,1605,1530.136%ax Me mlz : 393[M ] (b) 12−ニトロカンプトテシン(500■、1.
27mmon) 全ジオキサン(150m/)−エタノ
ール(15M)に溶解し、pt02(200■)を触媒
に常圧接触還元(約2時間)する。触媒を炉去し、溶媒
を減圧下乾固することにより12−アミノカンプトテシ
ン(mp、266−268℃分解)を得る。
(Q)12−アミノカンプトテシンを35チ硫酸(15
rnt)に溶解し、氷塩浴下NaNO2(1001’+
7)の水溶液をゆっくり滴下し、終了後、更に10分間
攪拌する。これに尿素(100m9)を加えた後、水冷
したCu(NO3)2’5H2o (32? )の水溶
液(270ml )に加え、直ちにcu20 (1,2
9)を加え水冷下10分間攪拌する。
rnt)に溶解し、氷塩浴下NaNO2(1001’+
7)の水溶液をゆっくり滴下し、終了後、更に10分間
攪拌する。これに尿素(100m9)を加えた後、水冷
したCu(NO3)2’5H2o (32? )の水溶
液(270ml )に加え、直ちにcu20 (1,2
9)を加え水冷下10分間攪拌する。
次いで、不溶物をセライト層を通し戸数し、炉液(水層
)をCHD!13で抽出(500rnlX 3回)する
。クロロホルム層を乾固し、先のセライト層とともによ
く混ぜ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離f*製する。12−ヒドロキシカンプトテシン(12
6〜、27.2%)がイUられる。
)をCHD!13で抽出(500rnlX 3回)する
。クロロホルム層を乾固し、先のセライト層とともによ
く混ぜ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離f*製する。12−ヒドロキシカンプトテシン(12
6〜、27.2%)がイUられる。
mp、 245−247℃(分解)(淡黄色針高 C
HCp、5−EtOHより) 1H−NMR(pMso−ad中)δp’9m ; 0
.90(3H,t、J=7Hz)。
HCp、5−EtOHより) 1H−NMR(pMso−ad中)δp’9m ; 0
.90(3H,t、J=7Hz)。
1.88(2H,(llJ=7H2)、5.28(2H
,s)、5.43(2H+s)。
,s)、5.43(2H+s)。
/)、52(IH,s ) 、 7.13−7.22(
IH,m) 、 7.50−7.55(3H,m) 。
IH,m) 、 7.50−7.55(3H,m) 。
8.60(IH,θ)、10.04(IH,s)。
KBr −+ 。
IRν cm 、3450,1735,1655
,1590.1560ax MSSi2ろ64〔M加。
,1590.1560ax MSSi2ろ64〔M加。
実施例 1
12−ヒドロキ7−7−メチルカンプトテシン7−メチ
ルカンプトテシン(5,!M、15.2mmol )を
濃硫酸(100d)に溶解し、水冷下、濃硝酸(2ml
、 26.7 mmo℃ )をゆっくり滴下する。滴下
終了後、室温で18時間攪拌し、その後氷水12で希釈
し、CHCl5で抽出(1jltX4回)する。
ルカンプトテシン(5,!M、15.2mmol )を
濃硫酸(100d)に溶解し、水冷下、濃硝酸(2ml
、 26.7 mmo℃ )をゆっくり滴下する。滴下
終了後、室温で18時間攪拌し、その後氷水12で希釈
し、CHCl5で抽出(1jltX4回)する。
CHCl5層を減圧下に乾固した後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(OHC!425)で分離
精製すると7−メチル−12−ニトロカンプトテシン(
3,48り、56.3係)が得られる。
ルカラムクロマトグラフィー(OHC!425)で分離
精製すると7−メチル−12−ニトロカンプトテシン(
3,48り、56.3係)が得られる。
mp、 268−270℃(分解)(黄色針高、CH
Cl3−MeOHより)1H−NMR(CDCI!、3
中)699m ; 1.04(3H,t、J=7.5H
2)。
Cl3−MeOHより)1H−NMR(CDCI!、3
中)699m ; 1.04(3H,t、J=7.5H
2)。
1.90 (2He q 、J=7.5Hz ) +
2−86 (3H+ s ) + 5−28 (2H+
s ) 。
2−86 (3H+ s ) + 5−28 (2H+
s ) 。
5.29おより”5.72(two 1H’s、d、
J=16H2)、7.60(IH,θ)+769(IH
,t、、T=8.0Hz)、8.03(IH,ad、、
T=8.0,1.5H2)。
J=16H2)、7.60(IH,θ)+769(IH
,t、、T=8.0Hz)、8.03(IH,ad、、
T=8.0,1.5H2)。
8.29 (IH、dd 、 J=8.0 、1.5H
2)。
2)。
KBr −1。
工Rv 6n 、3420,2920.174
0+1656.1600+1530゜ax 1438.1360,1152,1022,843,7
60 。
0+1656.1600+1530゜ax 1438.1360,1152,1022,843,7
60 。
MSm/Z ; 407[M”)
実施例 2
実施例1で得られた7−メチル−12−ニトロカンプト
テシン(12,2,46mmoj2 )全ジオキサン(
200m)−エタノール(200m/)の混合溶媒に溶
解し、 pto2(400〜)を触媒として用いて、
常圧接触還元(約1〜2時間)する。触媒を沖去し、溶
媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化し、
戸数すると12−アミノ−7−メチルカンプトテシン(
840q、90.7係)が得られる。
テシン(12,2,46mmoj2 )全ジオキサン(
200m)−エタノール(200m/)の混合溶媒に溶
解し、 pto2(400〜)を触媒として用いて、
常圧接触還元(約1〜2時間)する。触媒を沖去し、溶
媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化し、
戸数すると12−アミノ−7−メチルカンプトテシン(
840q、90.7係)が得られる。
Inp、 256−259℃(分解)(黄橙色針高、
FitOHより)IH−NMR(DMso−ad中)δ
I)pm : 0.90(3H,t、、T=7.3Hz
)。
FitOHより)IH−NMR(DMso−ad中)δ
I)pm : 0.90(3H,t、、T=7.3Hz
)。
1.89(2H,q、J=7.3Hz)、2.68(3
H,8)、5.24(2H,S)。
H,8)、5.24(2H,S)。
5.42(2H,s) 、 /)、20 (2H,br
) 、 6.46 (IH,s) 、 6.92(IH
。
) 、 6.46 (IH,s) 、 6.92(IH
。
−14=
ad、J=7.0,1.5Hz)、7.18−7.39
(2H,m)、7.42(IH,e)。
(2H,m)、7.42(IH,e)。
KBr −+ 。
工Rν tyn 、3350,2960,175
0,1650,1598,1463゜ax 1434.1159,1021,838,752゜MS
m/z ; 377[M”:] 実施例 ろ 実施例2で得られた12−アミノ−7−メチルカンプト
テシン(400”Y、1.06 mmor!、)を35
チ硫酸(12m/)に溶解し、氷塩浴下に、NaN02
(100HJ)の水溶液を、ゆっくり滴下する。滴下終
了後、東に10分間撹拌する。これに尿素(100■)
を加えて、それを水冷した廠(NO5)2・ろH2o(
31)cD水溶液(270mg)に加え、これに、直ち
に、Cu2O(1,2?)を加え水冷下に、10分間撹
拌する。
0,1650,1598,1463゜ax 1434.1159,1021,838,752゜MS
m/z ; 377[M”:] 実施例 ろ 実施例2で得られた12−アミノ−7−メチルカンプト
テシン(400”Y、1.06 mmor!、)を35
チ硫酸(12m/)に溶解し、氷塩浴下に、NaN02
(100HJ)の水溶液を、ゆっくり滴下する。滴下終
了後、東に10分間撹拌する。これに尿素(100■)
を加えて、それを水冷した廠(NO5)2・ろH2o(
31)cD水溶液(270mg)に加え、これに、直ち
に、Cu2O(1,2?)を加え水冷下に、10分間撹
拌する。
その後、不溶物をセライト層を通して戸数する。また、
炉液(水層)は、OHCムで抽出(300m/X3回)
する。この0HCLS層を乾固し、先のセライト層とと
もによく混ぜた後、/リカゲ゛ルカラムクロマトグラフ
イーにより分離精製する。
炉液(水層)は、OHCムで抽出(300m/X3回)
する。この0HCLS層を乾固し、先のセライト層とと
もによく混ぜた後、/リカゲ゛ルカラムクロマトグラフ
イーにより分離精製する。
かくして、12−ヒドロキシ−7−メチルカンプトテシ
ン(95η、23.7%)が得られた。
ン(95η、23.7%)が得られた。
mp、 239−241℃(分解)(淡黄色針高、E
tOH−cHc15よシ)ln−NMR(cDcAx中
)δppm ; 1.06(3H,t、J−Z5H2)
。
tOH−cHc15よシ)ln−NMR(cDcAx中
)δppm ; 1.06(3H,t、J−Z5H2)
。
1.92(2H,q、J=7.5Hz) 、2.79(
3H18) 15.26(2H18) 15.63およ
び5.74(two IHIe、a、J+17Hz)
、7.1−7.3(2I(、m) 、 7.55−7.
65(2H,m) 、 8.21 (IHI 8>。
3H18) 15.26(2H18) 15.63およ
び5.74(two IHIe、a、J+17Hz)
、7.1−7.3(2I(、m) 、 7.55−7.
65(2H,m) 、 8.21 (IHI 8>。
xRvKB”cm ; 3400,2950,174
2,1658,1600.1512+ax 1439、’1230,1159,1021,757゜
Me m/z ; 378[M加。
2,1658,1600.1512+ax 1439、’1230,1159,1021,757゜
Me m/z ; 378[M加。
実施例 4
7−エチル−12−ヒドロキシカンプトテシン7−エチ
ルカンプトテシ:/ (s、or、 13.6mmoA
)を濃硫酸(100m)に溶解し、これに、水冷下、濃
硝酸(2m/、 26.7 mmon )を、ゆっくり
滴下する。
ルカンプトテシ:/ (s、or、 13.6mmoA
)を濃硫酸(100m)に溶解し、これに、水冷下、濃
硝酸(2m/、 26.7 mmon )を、ゆっくり
滴下する。
滴下終了後、室温で18時間、攪拌し、これを、氷水1
2で希釈し、CHO13で抽出(1ぶ×6回)する。こ
のC!HOfi3層を減圧下乾固した後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(Of(Oj+5)で
分離精製する。かくして、7−エチル−12−ニトロカ
ンプトテシン(3,4F、60.7チ)が得られる。
2で希釈し、CHO13で抽出(1ぶ×6回)する。こ
のC!HOfi3層を減圧下乾固した後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(Of(Oj+5)で
分離精製する。かくして、7−エチル−12−ニトロカ
ンプトテシン(3,4F、60.7チ)が得られる。
mp、 240−243℃(分解)(黄色針高、KtO
H−cHcn5より)I H−NMR(aDc15中)
δppm ; 1.03(3H,t、、T=7.3H2
)+1.42(3H,t、J=7.6Hz)、1.91
(2H,q、J=13Hz)。
H−cHcn5より)I H−NMR(aDc15中)
δppm ; 1.03(3H,t、、T=7.3H2
)+1.42(3H,t、J=7.6Hz)、1.91
(2H,q、J=13Hz)。
3.26(2Jq 、J=7.6Hz)、5.27(2
H,s)、5.29および5.69(two IH’8
.d、J=16.5H2)、7.55(IH,5)17
.67(IH,t、J=8.0H2)、 7.98(I
H,ad、、T=1.5. aOHz) 。
H,s)、5.29および5.69(two IH’8
.d、J=16.5H2)、7.55(IH,5)17
.67(IH,t、J=8.0H2)、 7.98(I
H,ad、、T=1.5. aOHz) 。
8.29 (IH、da、 、T=1.5 、8.0H
z)。
z)。
KBr l 。
工Rν cm 、 3340,2950,1746,
1654,1602,1533゜ax 1455.1151,856,762゜ME m/s
: 421[M”l 。
1654,1602,1533゜ax 1455.1151,856,762゜ME m/s
: 421[M”l 。
実施例 5
実施例4で得られた7−エチル−12−ニトロカンプト
テシン(15’、2.67 mmoQ、)を、ジオキサ
ン(100ml)−エタノール(100m/)の混合溶
媒に溶解し、pto2 (300rn?)を触媒として
用いて、常圧接触還元(約1〜2時間)する。触媒を炉
去し、溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結
晶化し、戸数すると12−アミノ−7−ニチルカンプト
テシン(861へ89.6% )−lツー が得られる。
テシン(15’、2.67 mmoQ、)を、ジオキサ
ン(100ml)−エタノール(100m/)の混合溶
媒に溶解し、pto2 (300rn?)を触媒として
用いて、常圧接触還元(約1〜2時間)する。触媒を炉
去し、溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結
晶化し、戸数すると12−アミノ−7−ニチルカンプト
テシン(861へ89.6% )−lツー が得られる。
mp、 280−282℃(分解)(橙色針高、 K
tOHより)IH−NMR(DMSO−d6中)δI)
pm ; 0.90(3H,t、J=7.3Hz)。
tOHより)IH−NMR(DMSO−d6中)δI)
pm ; 0.90(3H,t、J=7.3Hz)。
1.29(3H,t、J−7,3H2) 、1.87(
2H,q、J=7.3H2)、3.11(2H,q、J
=7.3Hz) 、5.26(2i(、s) 、5.4
2(2H,+3)、6.45(2H,br) 、 6.
94(1H,dd、J=1.5.aOHz) 、 7.
20−7.50(2H,m)、7.33(IH,s)
、7.41(iH,s)。
2H,q、J=7.3H2)、3.11(2H,q、J
=7.3Hz) 、5.26(2i(、s) 、5.4
2(2H,+3)、6.45(2H,br) 、 6.
94(1H,dd、J=1.5.aOHz) 、 7.
20−7.50(2H,m)、7.33(IH,s)
、7.41(iH,s)。
MB m/z ; 391[M+)。
KBr −1。
工Rvcm 、 3340,2970,1753,1
655,1583,1165゜ax 1033.930.846.746゜ 実施例 6 実施例5で得られた12−アミノ−7−ニチルカンゾト
テシン(400fff、 1.02mmon)を35チ
硫酸(12m)に溶解し、氷塩浴下に11aNO2(1
00■)の水溶液をゆつくり滴下する。滴下終了後、更
に10分間攪拌する。これに尿素(100〜)を加えた
後、これを水冷したCu(NOx)2・3H20(32
F )の水溶液(27Q−)に加え、次いで、これに直
ちに、 0u20 (1,2? )を加え水冷下に10
分間攪拌する。
655,1583,1165゜ax 1033.930.846.746゜ 実施例 6 実施例5で得られた12−アミノ−7−ニチルカンゾト
テシン(400fff、 1.02mmon)を35チ
硫酸(12m)に溶解し、氷塩浴下に11aNO2(1
00■)の水溶液をゆつくり滴下する。滴下終了後、更
に10分間攪拌する。これに尿素(100〜)を加えた
後、これを水冷したCu(NOx)2・3H20(32
F )の水溶液(27Q−)に加え、次いで、これに直
ちに、 0u20 (1,2? )を加え水冷下に10
分間攪拌する。
その後、不溶物をセライト層を通し戸数し、い液(水層
)は、ct(cI!、3で抽出(30DragX3回
)する。このcHcf13層は、乾固し、先のセライト
層とともによく混ぜた後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより分11m精製する。かくして、7−エチ
ル−12−ヒドロキシカンゾトテフン(155W/、3
&6チ)が得られた。
)は、ct(cI!、3で抽出(30DragX3回
)する。このcHcf13層は、乾固し、先のセライト
層とともによく混ぜた後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより分11m精製する。かくして、7−エチ
ル−12−ヒドロキシカンゾトテフン(155W/、3
&6チ)が得られた。
mp、 294−295℃(分j41)(無色針高、
Et OH)I H−NMR(丁)MSO−d 6中)
699m ; 087(6H1t、J−15H2)。
Et OH)I H−NMR(丁)MSO−d 6中)
699m ; 087(6H1t、J−15H2)。
1.30(31(、t、、r=7.5Hz)、1.87
(2H,q、7.5Hz)、2.58(2H、q 、J
−7,514z) 、 5.28(2H,8) 、 5
.42(2H、e ) 、 6.48(I H、e )
、725 (I Hr θ) + 762−145
(2H1m ) 、744− ao 7(1H,m)。
(2H,q、7.5Hz)、2.58(2H、q 、J
−7,514z) 、 5.28(2H,8) 、 5
.42(2H、e ) 、 6.48(I H、e )
、725 (I Hr θ) + 762−145
(2H1m ) 、744− ao 7(1H,m)。
KBr −1。
工Rν cm 、 3300,2950,1740,
1655,1599,1512゜ax 1220.1060,925,767゜MS m/z
; 392℃M :]。
1655,1599,1512゜ax 1220.1060,925,767゜MS m/z
; 392℃M :]。
実施例 7
フーブチルー12−ヒドロキシカンブトテノン7−ブチ
ルカンプトテシン(2,5f、6.2mmoffi )
を級硫酸(50mA)に溶解し、これに水冷下に、濃硝
酸(1鴫13.3mmoβ)をゆっくり滴下する。
ルカンプトテシン(2,5f、6.2mmoffi )
を級硫酸(50mA)に溶解し、これに水冷下に、濃硝
酸(1鴫13.3mmoβ)をゆっくり滴下する。
滴下終了後、室温で24時間攪拌し、次いで、氷水1λ
で希釈し、cacλ5で抽出(500,dX3回)する
。このC!HOfi5層を減圧下に乾固した後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(cHoλ3)
で分離精製すると7−プチルー12−ニトロカンプトテ
シン(1,11,43,9%)が得られる。
で希釈し、cacλ5で抽出(500,dX3回)する
。このC!HOfi5層を減圧下に乾固した後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(cHoλ3)
で分離精製すると7−プチルー12−ニトロカンプトテ
シン(1,11,43,9%)が得られる。
mp、 246−248℃(分解)(黄色針高、Et
OH,l:す)IH−NMR(CDOf!、3中)69
9m : 1.00(3)(、t、J−6,0H2)。
OH,l:す)IH−NMR(CDOf!、3中)69
9m : 1.00(3)(、t、J−6,0H2)。
1.02 (3H,t 、 J=7.5Hz )、 1
.30−1.80(4H、m) 、 1.92 (2H
。
.30−1.80(4H、m) 、 1.92 (2H
。
q、J−7,5Hz)、3.21(2H,t、J=7.
5Hz) 、5.29(2H18) 1531および5
,6ε(two 1H’s、d、J=16.5Hz)、
7.62(1H,θ) 、7.72(11(、t、J=
8.Dl(z) 、8.04(IH,dd、、T−1,
5,8,0Hz)、81(IH,dd、J=1.5,8
.0Hz)。
5Hz) 、5.29(2H18) 1531および5
,6ε(two 1H’s、d、J=16.5Hz)、
7.62(1H,θ) 、7.72(11(、t、J=
8.Dl(z) 、8.04(IH,dd、、T−1,
5,8,0Hz)、81(IH,dd、J=1.5,8
.0Hz)。
KBr −1。
工R1/ 口 、 3330,2920.2B75,
1755,1658,1608゜ax 1515.1360,1154,1036,818,7
66.752゜MSm/z; 449℃M )。
1755,1658,1608゜ax 1515.1360,1154,1036,818,7
66.752゜MSm/z; 449℃M )。
実施例 8
実施例7で得られた7−プチルー12−ニトロカンプト
テシン(1?、2.46 mmon )(i−、ジオキ
サン(100m/)−エタノール(100d)の混合溶
媒に溶解し、pto2(400岬)を触媒として用いて
、常圧接触還元(約1〜2時間)する。触媒を沖去し、
溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化し
、戸数すると12−アミノ−7−ブチルカンプトテシン
(880■、94.6チ)が得られる。
テシン(1?、2.46 mmon )(i−、ジオキ
サン(100m/)−エタノール(100d)の混合溶
媒に溶解し、pto2(400岬)を触媒として用いて
、常圧接触還元(約1〜2時間)する。触媒を沖去し、
溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで結晶化し
、戸数すると12−アミノ−7−ブチルカンプトテシン
(880■、94.6チ)が得られる。
mp、 226−229℃(分解)(橙色針高、Et
OHより)1H−14MR(ODcF、5中)δT)p
m ? 0.97(3H,t、7.5H2)。
OHより)1H−14MR(ODcF、5中)δT)p
m ? 0.97(3H,t、7.5H2)。
1.04 (3H1t 、 7.5Hz) 、 1.3
7−1.80 (4H,m) 、 1.89 (2)(
。
7−1.80 (4H,m) 、 1.89 (2)(
。
q、7.5H2)、3.10(2H,t、7.0H2)
、5.13(2H,s)、5.28および5.67(t
wo lH’s、d、T=16.5Hz)、6.97(
IH+d、a、、、y=2.5,7.0Hz)、7.3
2−7.52(4H,m)。
、5.13(2H,s)、5.28および5.67(t
wo lH’s、d、T=16.5Hz)、6.97(
IH+d、a、、、y=2.5,7.0Hz)、7.3
2−7.52(4H,m)。
KBr −+ 。
工RV α 、 3340,2930,1740,1
648,1586,1456゜1aX 131B、 1150.1030.923.840,7
42 。
648,1586,1456゜1aX 131B、 1150.1030.923.840,7
42 。
Me m/z: 419[M ’:l。
実施例 9
実施ρ118で得られた12−アミノ−7−ブチルカン
プトテシン(400呼、Q、 955mmon )を、
35−21・− 多硫酸(12ゴ)に溶解し、これに氷塩浴下にNaNO
2(100η)の水溶液をゆっくり滴下する。
プトテシン(400呼、Q、 955mmon )を、
35−21・− 多硫酸(12ゴ)に溶解し、これに氷塩浴下にNaNO
2(100η)の水溶液をゆっくり滴下する。
滴下終了後、更に10分間攪拌する。これに尿素(50
w)を加えた後、これを、水冷したCu(NOs)2−
3H20(28F )の水溶液(250rd)に加え、
こ几に、直ちに、0u20 (1,O5’ )を加え水
冷下で10分間攪拌する。
w)を加えた後、これを、水冷したCu(NOs)2−
3H20(28F )の水溶液(250rd)に加え、
こ几に、直ちに、0u20 (1,O5’ )を加え水
冷下で10分間攪拌する。
その後、不溶物をセライト層を通し戸取し、ろ液(水層
)はCHCf15で抽出(30MX3回)する。このC
HCL3層は乾固し、先のセライト層とともによく混ぜ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによセ分煎
精製すると7−プチルー12−ヒドロキシカンプトテシ
ン(125m9.31.2チ)が得られた。
)はCHCf15で抽出(30MX3回)する。このC
HCL3層は乾固し、先のセライト層とともによく混ぜ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによセ分煎
精製すると7−プチルー12−ヒドロキシカンプトテシ
ン(125m9.31.2チ)が得られた。
mp、 219−221℃(分解)(黄色針高として
、Et OHより)IH−NMR(CD(!13中)δ
pI)m ; 0.99(3kl、t、、r−7,5H
z)。
、Et OHより)IH−NMR(CD(!13中)δ
pI)m ; 0.99(3kl、t、、r−7,5H
z)。
i、06(3H,t、J−7,5Hz)、1.40−2
.01(6H,m)、3.16(2H+ t + J=
75H2) + 5.26 (2H+ s ) + 5
−35および5.72(two 1H’s、d、J−1
7,5H2)、7.20−7.29(IHlm)17.
56(IH,s) 、7.53−7.60(2H,m)
、8.23(IH+s)。
.01(6H,m)、3.16(2H+ t + J=
75H2) + 5.26 (2H+ s ) + 5
−35および5.72(two 1H’s、d、J−1
7,5H2)、7.20−7.29(IHlm)17.
56(IH,s) 、7.53−7.60(2H,m)
、8.23(IH+s)。
工RvKBran−’ ; 3400,2930,17
40,1657,1600.1510゜max 1440.1222,1150,1032,830,7
40゜MS m/z ; 420[IM+:]。
40,1657,1600.1510゜max 1440.1222,1150,1032,830,7
40゜MS m/z ; 420[IM+:]。
実施例 10
12−y口ルカルポニ口キー7−7−1−f−ルfJ7
プトテシン 実施例6で得られた12−ヒドロギシ−7一メチルカン
ゾトテシン(500m?、1.32 mmoj2 )、
を乾燥ジオキサン(400d)に懸濁し、トリエチルア
ミン(a27 )を加え温時溶解する。これにホスケ゛
ンニ量化体(トリクロロメトキシクロロフォルメート)
(400μ2)を活性炭触媒下で分解することにより、
用時調製したホスゲンを導入しながら室温下に撹拌する
。0.5時間後、原料の消失を確認した後、不溶物を枦
去し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物が白色粉
末(550■、?4.4チ)として得られた。
プトテシン 実施例6で得られた12−ヒドロギシ−7一メチルカン
ゾトテシン(500m?、1.32 mmoj2 )、
を乾燥ジオキサン(400d)に懸濁し、トリエチルア
ミン(a27 )を加え温時溶解する。これにホスケ゛
ンニ量化体(トリクロロメトキシクロロフォルメート)
(400μ2)を活性炭触媒下で分解することにより、
用時調製したホスゲンを導入しながら室温下に撹拌する
。0.5時間後、原料の消失を確認した後、不溶物を枦
去し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物が白色粉
末(550■、?4.4チ)として得られた。
IRMKBrrTn−’ ;3400,2940,17
78,1743,1638,1590゜max 1440、1155,1030,736゜実施例 11 12−クロルカルボニロキシ−7−エチルカンプトテシ
ン 実施例6で得られた7−エチル−12−ヒドロキシカン
プトテシン(5ooINj、 1.27mmon )、
を乾燥ジオキサン(400mp、 )に懸濁し、トリエ
チルアミン(2rnt)を加え温時溶解する。これにホ
スゲンニ量化体(トリクロロメトキシクロロフオルメー
) )(400μ2)を活性炭触媒下で分解することに
より、用時調製したホスゲンを導入しながら室温下に撹
拌する。0.5時間後、原料の消失を確認した後、不溶
物を枦去し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物が
白色粉末(490TJq184.5チ)として得られた
。
78,1743,1638,1590゜max 1440、1155,1030,736゜実施例 11 12−クロルカルボニロキシ−7−エチルカンプトテシ
ン 実施例6で得られた7−エチル−12−ヒドロキシカン
プトテシン(5ooINj、 1.27mmon )、
を乾燥ジオキサン(400mp、 )に懸濁し、トリエ
チルアミン(2rnt)を加え温時溶解する。これにホ
スゲンニ量化体(トリクロロメトキシクロロフオルメー
) )(400μ2)を活性炭触媒下で分解することに
より、用時調製したホスゲンを導入しながら室温下に撹
拌する。0.5時間後、原料の消失を確認した後、不溶
物を枦去し、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物が
白色粉末(490TJq184.5チ)として得られた
。
工RyKBrcm ; 3460,2920,177
6.1730,1660,1590゜max 1475、1436.1259 、1152.960.
730゜実施例 12 1244−(1−ピはリジン)−1−ピはリジノ〕カル
ボニロキシカンプトテシン 12−ヒドロキシカンプトテシン(30IIv10.0
8mmoj2 )をピリジン(2−)に溶解し、これに
、室温下1−クロルホルミル−4−(1−ピズリジノ)
ピペラジン(38yy、0.16 mmoj! )を加
え、1時間撹拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残
留物をノリカケ゛ルカラムクロマトグラフイーにより精
製すると標記化合物(46〜、93%ンが得られる。
6.1730,1660,1590゜max 1475、1436.1259 、1152.960.
730゜実施例 12 1244−(1−ピはリジン)−1−ピはリジノ〕カル
ボニロキシカンプトテシン 12−ヒドロキシカンプトテシン(30IIv10.0
8mmoj2 )をピリジン(2−)に溶解し、これに
、室温下1−クロルホルミル−4−(1−ピズリジノ)
ピペラジン(38yy、0.16 mmoj! )を加
え、1時間撹拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残
留物をノリカケ゛ルカラムクロマトグラフイーにより精
製すると標記化合物(46〜、93%ンが得られる。
mp、261−264℃(分解)(淡黄白色針高、
FitOH−n−ヘキサノより) IH−NMR(cDcj25中)δpI)m ; 1.
04(3H,t、J=7.5Hz)。
FitOH−n−ヘキサノより) IH−NMR(cDcj25中)δpI)m ; 1.
04(3H,t、J=7.5Hz)。
1.60−2.30(13H,m) 、3.23(81
(、br) 、5.26(2H,B) 。
(、br) 、5.26(2H,B) 。
5.27および5.61(two IH’s、d、J+
=17Hz)、7.48−783(4H,m)la36
(1H1θ)。
=17Hz)、7.48−783(4H,m)la36
(1H1θ)。
KBr −1。
工R1/ cm 、3400,2920,17
35,1700,1655,1602゜max 1420.1220+1150.1103,1100,
850,759゜MSyy’z ; 558[M
]実施例 13 12−[41ソプロピル力ルパモイルメチル)−1−ピ
はラジノ〕カルボニロギシカンゾトデシン 12−ヒドロキシカンプトテシン(50+q、Q、 Q
3 mmon )をピリジン(2−)に溶解し、これ
に、室温下1−クロルホルミル−4−(イソゾロビルカ
ルバモイルメチル)ピペラジン(41%0.16 mm
oλ)を加え2時間攪拌する。反応混合vlJを減圧下
、乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると0.Qti己化金化合物3w、91
1が得られる。
35,1700,1655,1602゜max 1420.1220+1150.1103,1100,
850,759゜MSyy’z ; 558[M
]実施例 13 12−[41ソプロピル力ルパモイルメチル)−1−ピ
はラジノ〕カルボニロギシカンゾトデシン 12−ヒドロキシカンプトテシン(50+q、Q、 Q
3 mmon )をピリジン(2−)に溶解し、これ
に、室温下1−クロルホルミル−4−(イソゾロビルカ
ルバモイルメチル)ピペラジン(41%0.16 mm
oλ)を加え2時間攪拌する。反応混合vlJを減圧下
、乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると0.Qti己化金化合物3w、91
1が得られる。
mp、 222−223℃(分解)(淡黄色針高、E
t OHより)1H−NMR(ODOi5中)δppI
n ; 1.02(5H,t、J=75Hz)。
t OHより)1H−NMR(ODOi5中)δppI
n ; 1.02(5H,t、J=75Hz)。
1.23(6H,d、6Hz)、1.91(2H,q、
、T=7.5Hz)、2.80(4H。
、T=7.5Hz)、2.80(4H。
br)、3.26(2a、s)、3.72(2a、br
)、3.99(2H,br)。
)、3.99(2H,br)。
3.95−4.20(IHlm) 、 4.98(IH
I S) 、 5.25(2HI B) + 5.28
および5.67(two 1[(’e、d、J=17H
z)、7.70(IH,dd。
I S) 、 5.25(2HI B) + 5.28
および5.67(two 1[(’e、d、J=17H
z)、7.70(IH,dd。
J−1,5,7,5H+z) 、 7.53(IH,s
) 、 7.5[1−7,75(2H、m) 。
) 、 7.5[1−7,75(2H、m) 。
a33(IH,s)。
KBr −1。
工Rν 錆 、 3360,2950,1708,16
50,1590,1420゜max 1220.1150,1046,992,758゜Me
m/z ; 575[M ) 実施例 14 12−(4−エチル−1−ピペラジノ)カルボ= o
キ’/ −7〜メチル力ンブトアゾン実施例1で得られ
た12−ヒドロキシ−7−メチルカンプトテシン(40
1)910.106m+noA ) ’iピリジン(5
mg)に溶解し、これに室温下1−クロルホルミルー4
−エチルヒハラジン(40η、0、227 mmOりを
加え1時間攪拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
すると標記化合物(35叩、6五7@)が得られる。
50,1590,1420゜max 1220.1150,1046,992,758゜Me
m/z ; 575[M ) 実施例 14 12−(4−エチル−1−ピペラジノ)カルボ= o
キ’/ −7〜メチル力ンブトアゾン実施例1で得られ
た12−ヒドロキシ−7−メチルカンプトテシン(40
1)910.106m+noA ) ’iピリジン(5
mg)に溶解し、これに室温下1−クロルホルミルー4
−エチルヒハラジン(40η、0、227 mmOりを
加え1時間攪拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
すると標記化合物(35叩、6五7@)が得られる。
mp、 224−227℃(分解)(淡黄色針猷、E
tOHより)IH−NMR(ODC15中)δppm
:1.03(3H,t、J=7.3Hz)+1.20
(3H,t 、 J−7,3H2) 、 1.73−2
.07 (6H,m) 、 2.63(2H。
tOHより)IH−NMR(ODC15中)δppm
:1.03(3H,t、J=7.3Hz)+1.20
(3H,t 、 J−7,3H2) 、 1.73−2
.07 (6H,m) 、 2.63(2H。
q、J=7:3H2)、2.79(3H,s)、3.7
5および3.99(tw。
5および3.99(tw。
2i1’s、br)、5.23(2H+8)、5.53
および5.73(two IH’s。
および5.73(two IH’s。
d、J=17Hz)、7.51(IH,e)、7.50
−7.73(2H,m)、7.96(la、aa、J=
1.5,8.0Hz)。
−7.73(2H,m)、7.96(la、aa、J=
1.5,8.0Hz)。
IRV”cm−’ ;34B0,2970.17’15
,1655,1600,1420゜ax 1222、1150.1050.1026,750゜実
施例 15 12−(4−ジメチルアミノ−1−ピRリジノ)カルボ
ニロキシ−7−メチルカンプトテシン12−ヒドロキク
−7−メチルカンプトテシン(実施例1参照:40m9
.0.106 mmoj2) fピリジン(5ml )
に溶解し、これに室温下1−クロルホルミルー4−ジメ
チルアミノビベリジン(4(Dlllo、208mmo
1)を加え、6時間撹拌する。
,1655,1600,1420゜ax 1222、1150.1050.1026,750゜実
施例 15 12−(4−ジメチルアミノ−1−ピRリジノ)カルボ
ニロキシ−7−メチルカンプトテシン12−ヒドロキク
−7−メチルカンプトテシン(実施例1参照:40m9
.0.106 mmoj2) fピリジン(5ml )
に溶解し、これに室温下1−クロルホルミルー4−ジメ
チルアミノビベリジン(4(Dlllo、208mmo
1)を加え、6時間撹拌する。
反応混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによシ精製すると標記化合物(1
5m9.26.5% ’)が得られる。
ムクロマトグラフィーによシ精製すると標記化合物(1
5m9.26.5% ’)が得られる。
mp、 245−248℃(分解)(淡黄色針高、E
tOHより)IH−NMR(ODCJ25中)δ+pp
m ; 1.02(3H,t、J−Z5H2)。
tOHより)IH−NMR(ODCJ25中)δ+pp
m ; 1.02(3H,t、J−Z5H2)。
1.83−2.42(10H,m)、2.46(6H,
l1l)、:2.EJo(ろHlS)。
l1l)、:2.EJo(ろHlS)。
3.20(11(、br)、5.24(2H,g)、
531および569(tw。
531および569(tw。
IH’e、d、J=17Hz) 、7.48(IH,8
)、7.58−7.73(2H,I’n)。
)、7.58−7.73(2H,I’n)。
7.95(IH,da、J=1.5,7.5Hz)。
KBr −1。
工Ry 儒 、 3350,2930,1720,1
710,1655.1600゜ax 1433、1215.1188.1158.1042,
743゜実施例 16 ツーエチル−12−44−(1−ビRリジノ)−1−ピ
ペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン 実施例4で得られた7−エチル−12−ヒドロキシカン
ゾトテシン(50”f、0.13 mmon)をピリジ
ン(6−)に溶解し、これに、室温下1−クロルホルミ
ル−4−(1−ピはリジン)ピはリジン(6Q my、
Q、 26mmoλ)を加え、1時間撹拌する。反応混
合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると標記化合物(72W、
96%)が得られる。
710,1655.1600゜ax 1433、1215.1188.1158.1042,
743゜実施例 16 ツーエチル−12−44−(1−ビRリジノ)−1−ピ
ペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン 実施例4で得られた7−エチル−12−ヒドロキシカン
ゾトテシン(50”f、0.13 mmon)をピリジ
ン(6−)に溶解し、これに、室温下1−クロルホルミ
ル−4−(1−ピはリジン)ピはリジン(6Q my、
Q、 26mmoλ)を加え、1時間撹拌する。反応混
合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると標記化合物(72W、
96%)が得られる。
mp、 248−250℃(分解)(淡黄色針高、E
tOHjす)IH−NMR(ODO43中)δ1)I)
m ; 1.04(3H,t、、T=7.4H2)。
tOHjす)IH−NMR(ODO43中)δ1)I)
m ; 1.04(3H,t、、T=7.4H2)。
1.39(3H,t、y−7,0Hz) 、 1.75
−2.20(12H,m)、2.30−3.75(11
H,m)、5.25(2H,s)、5.27および5.
61(tw。
−2.20(12H,m)、2.30−3.75(11
H,m)、5.25(2H,s)、5.27および5.
61(tw。
1H’ s + cl + J≠70 H” ) +
747 (I H+ 8 ) + 755−175 (
2Hr m) +ago (IH,dd、、T−1,5
,8,0I(Z)。
747 (I H+ 8 ) + 755−175 (
2Hr m) +ago (IH,dd、、T−1,5
,8,0I(Z)。
KBr −1。
工R1/ cm 、 3400.2930,263
0,1720,1700,1654゜ax 1600.1426,1222.1188,1152,
1050.1030.1010゜942.845,75
6゜ MSm/z;586[M”l)。
0,1720,1700,1654゜ax 1600.1426,1222.1188,1152,
1050.1030.1010゜942.845,75
6゜ MSm/z;586[M”l)。
29一
実施例 17
ツーエチル−12−44−(イソプロピルカルバモイル
メチル)−1−ピはラジノ〕カルボニロキンカンプトテ
シン 7−エチル−12−ヒドロキシカンフトチシン(5Q+
y、0.13 mmoAシ実施例4参照)ヲピリシン(
3−)に溶解し、これに、室温下1−クロルホルミル−
4−(イソプロピルカルバモイルメチル)ピRラジン(
64■、0.26 mmon )を加え2時間攪拌する
。反応混合物を減圧下、乾固し、残留物を7リカゲルカ
ラムクロマトグ′:)フィーにより精製すると標記化合
物(69〜、90%)が得られる。
メチル)−1−ピはラジノ〕カルボニロキンカンプトテ
シン 7−エチル−12−ヒドロキシカンフトチシン(5Q+
y、0.13 mmoAシ実施例4参照)ヲピリシン(
3−)に溶解し、これに、室温下1−クロルホルミル−
4−(イソプロピルカルバモイルメチル)ピRラジン(
64■、0.26 mmon )を加え2時間攪拌する
。反応混合物を減圧下、乾固し、残留物を7リカゲルカ
ラムクロマトグ′:)フィーにより精製すると標記化合
物(69〜、90%)が得られる。
mp、192−195℃(分解)(淡黄色針高、Fit
OHより)jH−NMR(CDOJt3中)δppn+
; 1.Q3(3H,t、J−73Hz)。
OHより)jH−NMR(CDOJt3中)δppn+
; 1.Q3(3H,t、J−73Hz)。
1.25(6H,d、J−6,3H2) 、1.39(
5H,t、J−7,6Hz) 、 1.91(2H,+
1.J−7,3Hz) 、2B1(4H,br) 昌2
1(21(、q 、J −7,6H2)、5.26(2
H,s)、i74および5.98(two 2H’e。
5H,t、J−7,6Hz) 、 1.91(2H,+
1.J−7,3Hz) 、2B1(4H,br) 昌2
1(21(、q 、J −7,6H2)、5.26(2
H,s)、i74および5.98(two 2H’e。
br ) 、 3.95−4.15(IH,m) 、
4.65(IH,e ) 、 5.25(2H,El)
。
4.65(IH,e ) 、 5.25(2H,El)
。
5.62および5.72(two IH’s劃、、T”
17Hz) 、 7.52(11(、S) 。
17Hz) 、 7.52(11(、S) 。
7.52−7.74(2H,m)、8.01(IH,a
a、、T=1.5.aOHz)。
a、、T=1.5.aOHz)。
KBr −1。
工1(ν ctn 、3370,2960,17
42.17j7t1650+1602゜ax 1523.1422,1220,1155,1050,
998,857,760゜実施例 18 7−プチルー12−44−(1−ビはリジン)−1−ピ
はリジン〕カルボニロキシカンゾトテシン 実施例7で得られた7−プチルー12−ヒドロキシカン
プトテ/ン(20ne、 0.047mmon )をピ
リジン(2ml )に溶解し、これに、室温下1−クロ
ルホルミル−4−(1−ピはリジン)ピはリジン(22
rt’i、 Q、095 mmoff )を加え1時間
撹拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製すると標記
化合物(213〃y、 96φ)が得られる。
42.17j7t1650+1602゜ax 1523.1422,1220,1155,1050,
998,857,760゜実施例 18 7−プチルー12−44−(1−ビはリジン)−1−ピ
はリジン〕カルボニロキシカンゾトテシン 実施例7で得られた7−プチルー12−ヒドロキシカン
プトテ/ン(20ne、 0.047mmon )をピ
リジン(2ml )に溶解し、これに、室温下1−クロ
ルホルミル−4−(1−ピはリジン)ピはリジン(22
rt’i、 Q、095 mmoff )を加え1時間
撹拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製すると標記
化合物(213〃y、 96φ)が得られる。
mp、 264−266℃(分解)(淡黄色針高、B
itOHよシ)IH−NMR(CDCN5中) δpp
m: 1.00(3H,t、J=6.0Hz)。
itOHよシ)IH−NMR(CDCN5中) δpp
m: 1.00(3H,t、J=6.0Hz)。
1.02(3H,t、J=7.3Hz)、 1.56−
2.20(16H,m) 、3.10−6.60(10
H,m)、4.60(IH,br)、5.25(2H,
s)、530および5.65(too lH’e、d、
、Tz17Hz)、7.47(IH,s)。
2.20(16H,m) 、3.10−6.60(10
H,m)、4.60(IH,br)、5.25(2H,
s)、530および5.65(too lH’e、d、
、Tz17Hz)、7.47(IH,s)。
7.48−7.62(2H,m) 、7.79(IH,
dd、、T=1.5,8.0Hz)。
dd、、T=1.5,8.0Hz)。
工RWxBrcrn−’ ; 3440,3360,2
910.1712.1650.1600゜ax 1424.1219,1126,1010,754
。
910.1712.1650.1600゜ax 1424.1219,1126,1010,754
。
実施例 19
7−プチルー12−(4−ジメチル°アミノー1−ピペ
リジノ)カルボニ口キンカンプトテシン7−プチル−1
2−ヒドロキシカンゾトテシン(実施例7診照: 5Q
Ilv、 0.116mmon)をピリジン(3d)に
溶解し、これに、室温下1−クロルホルミルー4−ジメ
チルアミノビはリジン(441N!、 0.25mmo
ffi )を加え2時間攪拌する。反応混合物を減圧下
、乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると標記化合物(61■、90%)が得
られる。
リジノ)カルボニ口キンカンプトテシン7−プチル−1
2−ヒドロキシカンゾトテシン(実施例7診照: 5Q
Ilv、 0.116mmon)をピリジン(3d)に
溶解し、これに、室温下1−クロルホルミルー4−ジメ
チルアミノビはリジン(441N!、 0.25mmo
ffi )を加え2時間攪拌する。反応混合物を減圧下
、乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると標記化合物(61■、90%)が得
られる。
mp、143145℃(分解)(淡黄色針高、FitO
Hより)IH−NMR(ODOλ5中)829m ;
0,98(3H,t、、T=6.5Hz)。
Hより)IH−NMR(ODOλ5中)829m ;
0,98(3H,t、、T=6.5Hz)。
1.02(3H,t、J=7.5Hz) 、 1.41
−2.23(14H,m) 、2.43(6H,s)、
2.85(IH,br)、3.16(2H,t、、T−
7,0Hz)。
−2.23(14H,m) 、2.43(6H,s)、
2.85(IH,br)、3.16(2H,t、、T−
7,0Hz)。
5.25(2F(、θ)、5.29および5.69(t
wo IH’θ、 d 、 J txr17H2)、
7.48(IH,S)、7.53−7.74(2H1m
)17.97(IH+dd、J=1.5.80H2)。
wo IH’θ、 d 、 J txr17H2)、
7.48(IH,S)、7.53−7.74(2H1m
)17.97(IH+dd、J=1.5.80H2)。
KBr −1。
工Rν 帰 、3420,2930,1710,1
652,1600.1415゜ax 1219.1188,1052,1030,750゜実
施例 20 7−ニチルー12−(4−(1−ビはリジン)−1−ピ
ペリジノコカルボニロキシカンプトテシン 12−クロルカルボニロキシ−7−エチルカンプトテゾ
ン(実施例11参照: 5ootグ、o、66mmoI
V、)を乾燥ジオキサン(50rd)に懸濁し、これに
4−ビはリジノピホリジン(500Rν、2.98mm
on )を加え、室温下6時間攪拌する。その後、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによシ分離精製すると標記化合物(1801
1,46,5%)が得られる。
652,1600.1415゜ax 1219.1188,1052,1030,750゜実
施例 20 7−ニチルー12−(4−(1−ビはリジン)−1−ピ
ペリジノコカルボニロキシカンプトテシン 12−クロルカルボニロキシ−7−エチルカンプトテゾ
ン(実施例11参照: 5ootグ、o、66mmoI
V、)を乾燥ジオキサン(50rd)に懸濁し、これに
4−ビはリジノピホリジン(500Rν、2.98mm
on )を加え、室温下6時間攪拌する。その後、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによシ分離精製すると標記化合物(1801
1,46,5%)が得られる。
このものの機器データは、前述の実施例16のデータと
一致した。
一致した。
実施例 21
12−(4−エチル−1−ピはラジノ)カルボニロキシ
ー7−メチルカンフトテシン 実施例10で得られた12−クロルカルボニロキシ−7
−メチルカンプトテシン(300tW/、0.681m
moλ)を乾燥ジオキサン(507りに懸濁し、これに
N−エチルピはラジン(500〜、4.39mmojL
)を加え、室温下3時間攪拌する。その後、溶媒を減
圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより分離精製すると標記化合物(120■、3
4.0チ)が得られる。
ー7−メチルカンフトテシン 実施例10で得られた12−クロルカルボニロキシ−7
−メチルカンプトテシン(300tW/、0.681m
moλ)を乾燥ジオキサン(507りに懸濁し、これに
N−エチルピはラジン(500〜、4.39mmojL
)を加え、室温下3時間攪拌する。その後、溶媒を減
圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより分離精製すると標記化合物(120■、3
4.0チ)が得られる。
このものの機器データは、前述の実施例14のデータと
一致した。
一致した。
実施例 22
7−ニチルー12−[4−(1−ピにリジン)−1−ビ
はリジノ〕カルボニロキシカンプトテクン硫酸塩 実施例20で得られた7−ニチルー12−(4−(1−
ピはリジン)−1−ピはリジノ〕カルボニロキシカンプ
トテクン(50〜、0.085mmoJ+1を純水5−
に溶解し、0.1規定硫酸(0,85tne )を加え
、沖過し、ろ液を凍結乾燥することによリ、標記物質が
淡黄色粉末として得られる。
はリジノ〕カルボニロキシカンプトテクン硫酸塩 実施例20で得られた7−ニチルー12−(4−(1−
ピはリジン)−1−ピはリジノ〕カルボニロキシカンプ
トテクン(50〜、0.085mmoJ+1を純水5−
に溶解し、0.1規定硫酸(0,85tne )を加え
、沖過し、ろ液を凍結乾燥することによリ、標記物質が
淡黄色粉末として得られる。
KBr −1。
工Rν cm 、 3430,2920,1740.
1702.1654.1600゜ax
1702.1654.1600゜ax
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは、NO_2、NH_2、OH又はOCOY
であり、YはCl、又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、このR^1およびR^2は、それぞれ、H
であるか又は置換基を有するアルキル基もしくは未置換
のアルキル基であり、また、このR^1とR^2は一緒
になつて、それらが結合しているN原子とともに複素環
を形成していてもよく、その複素環は更に、該N原子の
他に、異種原子を含んでいてもよく、RはH又は低級ア
ルキル基である。ただし、XがNO_2、NH_2又は
OHであるときは、Rは低級アルキル基である。) で表わされるカンプトテシン誘導体又はその構造中に存
在するN原子におけるアンモニウム塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20618684A JPS6185389A (ja) | 1984-10-03 | 1984-10-03 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20618684A JPS6185389A (ja) | 1984-10-03 | 1984-10-03 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6185389A true JPS6185389A (ja) | 1986-04-30 |
JPH0434999B2 JPH0434999B2 (ja) | 1992-06-09 |
Family
ID=16519234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20618684A Granted JPS6185389A (ja) | 1984-10-03 | 1984-10-03 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6185389A (ja) |
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US9192680B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-11-24 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
-
1984
- 1984-10-03 JP JP20618684A patent/JPS6185389A/ja active Granted
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JPH0434999B2 (ja) | 1992-06-09 |
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