AT278778B

AT278778B - Verfahren zur herstellung von neuen benzheterocyclischen verbindungen und ihren salzen

Info

Publication number: AT278778B
Application number: AT989067A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-11-28
Filing date: 1967-11-28
Publication date: 1970-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel
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worin X ein Sauerstoff- oder vorzugsweise ein Schwefelatom bedeutet, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono-oder Iminogruppe enthalten, und worin die 2-Stellung gegebenenfalls durch einen niederaliphaüschen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten kann, substituiert sein kann, und worin der carbocyclische aromatische Ring gegebenenfalls durch Niederalkyl-,

Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Halogenatome, freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, Aryl- oder Arylniederalkylgruppen, oder durch bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits die obgenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein kann, sowie ihren Oxyden, und Salzen von solchen Verbindungen.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Cyangruppe sowie eine Carbamoyloder Hydrazinocarbonylgruppe, worin die Stickstoffatome gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, mono- oder poly-, z. B. disubstituiert sein können, in erster Linie aber eine veresterte Carboxylgruppe, insbesondere eine Carbo-niederalkoxygruppe, wie z. B. eine Carbo- methoxy-oder Carbäfhoxygruppe. Ein Acylrest ist z. B. eine Alkanoylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoyl-, in erster Linie eine Acetyl- sowie eine Formyl-, Propionyl-oder n-Butyrylgruppe.

Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe, oder eine Niederalkenyl-, z. B. Allyloder Methallylgruppe, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkyl-oder Cycloalkyl- - niederalkylgruppe mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6, Ringkohlenstoffatomen, z. B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-methyl-oder Cyclohexyl-methylgruppe. Ein aromatischer Rest ist eine Phenylgruppe und ein araliphatischer Rest, eine Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppe, wobei der aromatische Ring Substituenten, wie z. B. Niederalkylreste, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy- oder Propyloxygruppen, Halogen-, z. B.

Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen enthalten kann.

Der aromatische Teil des Moleküls kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, welche irgendeine zur Substitution geeignete Stelle einnehmen können, substituiert sein. Solche Substituenten sind Niederalkylreste, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkenylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, Niederalkoxygruppen, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxygruppen, Aryl-niederalkoxy-, wie Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercaptogruppen, Halogenatome, wie die oben erwähnten Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Aminogruppen, wie Amino-, Niederalkylamino-, z. B. Methylamino-, z. B. Dimethylamino-oder Diäthylamino-, Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, z.

B. Acetylaminoreste, Carbamoylamino- oder Thiocarbamoylaminogruppen, wie N-unsubstituierte oder N-substituierte, z. B.

N-Phenyl- oder N-Niederalkyl-substituierte Carbamoylamino- oder Thiocarbamoylamino-, oder Sulfo- nylamino-, z. B. Phenylsulfonylaminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie z. B. Sulfamoylgruppen, oder Aryl-oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, oder bivalente aliphatische Reste, z.

B. bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche vorzugsweise benachbarte Stellungen des aromatischen Teils des Moleküls substituieren können, wie Niederalkylen-
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B.1, 3-Butadien-1, 4-ylenrest, wobei solche Reste, insbesondere Aryl-, wie Phenylgruppen, oder bivalente Reste, in erster Linie ein 1, 3-Butadien-1, 4-ylenrest, in der oben erwähnten Weise substituiert sein können.

Die oben erwähnten Oxyde sind N-Oxyde oder, falls X ein Schwefelatom darstellt, Sulfoxyde oder in erster Linie Sulfone.

Die neuen Verbindungen, die gemäss der Erfindung hergestellt werden können, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren Wirkungen gegen Pilze, insbesondere gegen Trichophyton-Arten, zeigen sie Antivirus-Wirkungen z. B. gegen Sindbis-Virus, die mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Hamstern, nachgewiesen werden können, und in erster Linie Antiinfluenza-Wirkungen, die besonders prophylaktischer Natur sein können, z. B. gegen das Influenza-PR. -Virus, welches mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Mäusen, bei subkutaner oder oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Sie können deshalb als pharmakologisch, insbesondere antiviral, wirkende Mittel verwendet werden, wobei sie vor oder nach einer entsprechenden Infektion angewendet werden können.

Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen, sind Verbindungen der Formel
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worin R. einen aliphatischen oder cycloaliphatischenKohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe, insbesondere einen Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, oder in erster Linie ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 für eine freie Carboxylgruppe, eine Carbamoyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Cyangruppe, oder in erster Linie für eine Carbo-niederalkoxygruppe sowie eine Niederalkanoyl-, besonders eine Acetylgruppe, steht, und Y ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, in erster Linie ein Sauerstoffatom darstellt,

X für ein Sauerstoff- oder in erster Linie ein Schwefelatom steht und Ar einen gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthaltenden, höchstens bicyclischen o-Arylen-, insbesondere 1, 2-Phenylen- sowie I, 2-Naphthylenrest darstellt, sowie ihre Salze.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen sind Verbindungen der Formeln

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die obige Bedeutung haben kann, und Rg für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht, oder Salze davon ; diese Verbindungen weisen ausgeprägte Antivirus-, insbesondere Antiinfluenza-Wirkungen, auf.

Im Hinblick auf ihre ausgeprägte Antivirus-Wirkungen, insbesondere ihre Antiinfluenza-Wirkungen gegen das PI) -Virus, welche durch Experimente mit Versuchstieren, wie Mäusen, nachgewiesen werden können, sind als besonders wertvoll zu nennen das 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[ 2,1-bd benzthiazol, oder dessen Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthylester, oder Alkalimetallsalze, das 7-N- (4-Acetylamino-phenylsulfonyl) -amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2, I-b] benzthiazol,
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oder Säureadditionssalze von solchen Verbindungen ; diese Verbindungen zeigen bei subkutaner oder oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,2 g/kg hervorragende Antivirus-Wir- kungen.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung mit dem Ringsystem der Formel
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worin mindestens eine der Orthostellung des carbocyclischen Rings unsubstituiert ist, und der im übrigen wie oben erwähnt substituiert sein kann, und welche in 5-Stellung des heterocyclischen Rings eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 6-Stellung eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe enthält, und worin die 4-Stellung gegebenenfalls durch einen niederaliphaüschen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyloder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten kann, substituiert sein kann, ringschliesst.

Der Ringschluss von Ausgangsstoffen mit dem Ringsystem der Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. nach der Hugenschoff'schen Synthese, wie durch Behandeln mit einem Halogen, insbesondere mit Brom, sowie mit Chlor oder mit einem Schwefel-Halogen-haltigen Kondensationsmitteln, insbesondere Sulfurylchlorid, sowie Schwefelmonochlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Chloroform, Äthylendichlorid, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases.

In erhaltene Verbindungen können innerhalb des vorgenannten Rahmens Substituenten eingeführt, entfernt und/oder abgeändert werden. So kann z. B. eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden, z. B. durch Hydrolyse (eine veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem basischen oder sauren Mittel), Alkoholyse, Umesterung (wenn notwendig in Gegenwart eines Umesterungsmittels, wie eines Alkalimetallalkoholats) sowie Amidierung (eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Chlorcarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin) oder Behandeln mit einem Hydrazin (eine veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat). Eine freie Carboxylgruppe kann in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.

B. in eine veresterte Carboxylgruppe durch Verestem (wie Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung), oder in eine Carbamoyl- oder Cyangruppe, z. B. durch Dehydratisieren eines Ammoniumsalzes, umgewandelt werden. Eine Iminogruppe kann hydrolytisch, z. B. durch Behandeln mit wässeriger Säure, wie verdünnter Salzsäure, in die Oxogruppe übergeführt werden. Ferner lässt sich eine Oxogruppe z.

B. durch Behandeln mit einem Schwefel-einführendenReagens, wie Phosphorpentasulfid, in eine Thionogruppe umwandeln.

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phorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.

B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, N-Cyclohexylsulfamin-oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin sowie Ascorbinsäure.

Die oben erwähnten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder herstellt, oder zu deren Charakterisierung verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, und welche sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. Als Trägerstoffe werden Substanzen verwendet, welche gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, so z. B.

Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie Weizen- oder Maisstärke, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Medizinalträgerstoffe. Die phar- mazeu tischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können
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tel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer sowie gegebenenfalls therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten ; sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder als Zusatz zu Futtermitteln, z. B. zusammen mit den üblichen Verdünnungs- und Futtermitteln, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 4,88 g 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo-1-phenyl-1, 6-dihydro- - pyrimidin in 50ml trockenem Chloroform und 4 g Brom in 100 ml trockenem Chloroform wird während
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sisch gestellt : das erhaltene feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Carbäthoxy- - 4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol schmilzt bei 145 bis 1460C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 13,5 g Phenylisothiocyanat und 18, 1 g Aminomethylen-malonsäure-diäthylester wird während 12 h bei 160 bis 1700 erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol trituriert. Das feste Material wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei man den N-Phenyl-N'- (2, 2-dicarbäthoxyvinyl) - - thioharnstoff erhält, der ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Ein Gemisch von 17, 1 g N-Phenyl-N'- (2, 2-dicarbäthoxyvinyl) -thioharnstoff und 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird konzentriert, abgekühlt und filtriert ; der Filterrückstand wird mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und aus Äthanol kristallisiert ; das so erhaltene 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo-l-phenyl-1, 6-dihydro-pyrimidin wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
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:3-Carbäthoxy-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol, F. 194 bis 1950 nach Umkristallisieren aus Äthanol ;

3-Carbäthoxy-6-chlor-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol, F. 110 bis 112 nach Umkristallisieren aus Äthanol;
3-Carbäthoxy-7, 8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol, F. 148 bis 1490 nach Umkristallisieren aus Äthanol : 3-Carbäthoxy-8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido 2, 1-b] benzthiazol, F. 248 bis 249 nach Umkristallisieren aus Äthanol ;

3-Carbäthoxy-6-phenyl-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol, F. 177 bis 180 nach Umkristallisieren aus Äthanol,
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F. 3080 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser ;
3-Carbäthoxy-7- [N'-(3-chlorphenyl)-urido]-4-oxo-4-H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol, F. 285 bis 2860 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser :
3-Cyan-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol, F. 205 bis 2080 nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol :
8-Äthoxy-3-carbäthoxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b] benzthiazol, F. 303 bis 3040 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser ;

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F. 267 bis 2690 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser ;
3-Carbäthoxy-7- (4-fluorbenzyliden-amino)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol, F. 190 bis 1910 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser ; und
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gekocht und filtriert. Das aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisierte 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol der Formel

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schmilzt bei 264 bis 2660.

In gleicher Weise erhält man durch Hydrolyse von 3-Carbäthoxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrimido- [ 2, 1- b] benztIúazol das 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo-411-pyrimido [2, 1-blbenzthiazol, F. 241 bis 2430.

Beispiel 3 : Ein eiskaltes Gemisch von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren mit 6g 3-Carbäthoxy-4-oxo-pyrimido [2, l-b] benzthiazol innerhalb von 30 min versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebracht und auf Eis ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Produkt aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser kristallisiert. Das gelbe kristalline Material wird in siedendem Benzol aufgenommen ; das unlösliche Produkt stellt dasreine 3-Carbäthoxy-7-ni- tro-4-oxo-4H-pyrimido 2, 1-b] benzthiazol der Formel
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;Beispiel 4 : Ein eiskaltes Gemisch von 12,5 ml rauchender Salpetersäure und 12,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird innerhalb von 30 min und unter Rühren mit 5 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyri- mido 2, 1-b] benzthiazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gebracht und 4 h gerührt, dann auf Eis ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-4H-py- rimido 2, 1-b] benzthiazol der Formel
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schmilzt bei 298 bis 3000.

In gleicher Weise erhält man durch Nitrieren des 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b]- benzthiazols das 3-Carboxy-8-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-bl benzthiazol, F. 248 bis 2490 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser.

Beispiel 5 : Eine Suspension von 10 g 3-Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol in 300 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd bei 450 und einem Druck von etwa 3,2 Atmosphären hydriert. Nach 10 h wird das Gemisch filtriert und der Katalysator durch Extraktion des Filterrückstandes mit Dimethylformamid vom schwerlöslichen Produkt abgetrennt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert, das so erhaltene 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido- [2, 1-b] benzthiazol der Formel
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Beispiel 6 : Eine Lösung von 1, 7 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2, 1-b]benz- thiazol in 10 ml Pyridin wird mit 1, 4 g 4-Acetylamino-phenyl-sulfonylchlorid vermischt und während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in Wasser ausgegossen und der Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser erhält man das 3 - Carbäthoxy - 7 - (4-acetylamino-phenyl-sulfonylamino) -4-oxo-4H-pyrimido[ 2, 1-b] benz- thiazol der Formel
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welches bei einer Temperatur von über 3080 schmilzt.

Beispiel 7 : EineSuspensionvon4, 5g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2, l-b] benz- thiazol in 100 ml Toluol, enthaltend 2,5 g 3-Chlorphenyl-isocyanat, wird während 16 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird heiss filtriert und der Niederschlag aus einem Gemisch von Dimethylform- amid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; man erhält so das 3-Carbäthoxy-7- [N'- (3-chlorphenyl)- - ureido]-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol der Formel
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welches bei 285 bis 2860 schmilzt.

Beispiel 8 : Eine Lösung von 1, 5 g 3-Cyan-4-imino-4H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol in 100 ml eines 1 : 1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird während 15 min erhitzt, wobei ein voluminöser Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert; das 3-Cyan-4-oxo- - 4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol der Formel
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schmilzt bei 205 bis 208 .

Beispiel 9 : 5 ml eiskalte rauchende Salpetersäure werden mit 0, 1 g 3-Carbäthoxy-8-äthoxy- -4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol versetzt. Man lässt die Lösung auf Zimmertemperatur kommen und während 3 h stehen, dann giesst man auf Eis aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; man erhält so das 8-Äthoxy- -3-carbäthoxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol der Formel
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welches bei 303 bis 3040 schmilzt.

Beispiel 10 : Eine Suspension von 5 g 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2, 1-bJbenz- thiazol in 300 ml Äthanol wird auf 400 erwärmt und in Gegenwart von 0,5 g eines Platinoxyd-Kataly- sators in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei etwa 3 1/2 Atmosphären Druck bis zur theoretischen Aufnalune von Wasserstoff geschüttelt. Die Suspension wird filtriert, der Filterrückstand in Dimethylform- amid zur Extraktion des Produktes aufgenommen und wieder zur Entfernung des Katalysators filtriert.

Das erwünschte Produkt wird aus den Dimethylformamid-und Äthanollösungen gewonnen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 7-Amino-3-carboxy- -4-oxo-4I-I-pyrimido [ 2, 1-bl benzthiazol der Formel
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welches bei 307 bis 3080 schmilzt.

Beispiel 11 : Eine Lösung von 3 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2, 1-b]benz- thiazol in 10 ml Pyridin, enthaltend 2,5 g 4-Nitrophenyl-sulfonylchlorid, wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Wasser ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei man das
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benzthiazol in 25 ml Äthanol, enthaltend 0,8 g 4-Fluorbenzaldehyd und einen Tropfen Piperidin, wird während 16 h am Rückfluss erhitzt.

Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wird aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Carbähoxy-7-(4-fluorbenzyliden-amino)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol der Formel
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schmilzt bei 190 bis 191 .

Beispiel 13: Eine Suspension von 5g 3-Carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol in 25 ml Äthanol, enthaltend 0,5 g Hydrazinhydrat, wird während 30 min am Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei man das 4-Oxo-4H-pyrimido 1-b]benzthiazol-3-carbonsäure-hydrazid der Formel
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erhält, welches bei 237 bis 2380 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel EMI11.1 worin X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe enthalten, und worin die 2-Stellung gegebenenfalls durch einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-oder Ni- trogruppen oder Halogenatome als Substituenten erhalten kann, substituiert sein kann, und worin der carbocyclische aromatische Ring gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-,

Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppen, Halogenatome, freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppen, oder durch bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die.

ihrerseits die obgenannten Substi- tuenten enthalten können, substituiert sein kann, oder ihren Oxyden, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung mit dem Ringsystem der Formel EMI11.2 worin mindestens eine Orthostellung des carbocyclischen Ringes unsubstituiert ist, und der im übrigen wie oben angegeben substituiert sein kann, welche in 5-Stellung des heterocyclischen Rings eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 6-Stellung eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe enthalten, und worin die 4-Stellung gegebenenfalls durch einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-,

Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten erhalten kann, substituiert sein kann, ringschliesst, und, wenn erwünscht, innerhalb des Rahmens der gegebenen Substituentendefinitionen in eine erhaltene Verbindung Substituenten einführt, und/oder in einer erhaltenen Verbindung vorhandene Substituenten abspaltet oder umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihr Oxyd überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial mit dem Ringsystem der Formel (V) durch Behandeln mit einem Halogen, insbesondere Brom, oder mit einem Schwefel-Halogen-haltigen Kondensationsmittel, insbesondere Sulfurylchlorid, ringschliesst.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse, Umesterung, Amidierung oder Behandeln mit einem Hydrazin in eine freie oder eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt. EMI11.3 Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit einem basischen oder sauren Mittel, in eine freie Carboxylgruppe überführt.

- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. durch Behandeln mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, in eine Hydrazinocarbonylgruppe umwandelt. <Desc/Clms Page number 12>

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe durch Verestern oder Dehydratisieren eines Ammoniumsalzes in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Iminogruppe hydrolytisch in eine Oxogruppe überführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine Oxogruppe durch Behandeln mit einem Schwefel-einführenden Mittel in eine Thionogruppe umwandelt. EMI12.1 einer erhaltenen Verbindung eine Nitrogruppe durch Nitrieren, z. B. durch Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, einführt. EMI12.2 einer erhaltenen Verbindung eine Aminogruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, substituiert.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung durch Behandeln mitOxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder einer Persäure, in ihre Oxyde überführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z. B. eines Salzes, verwendet wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,6 bis 12 und 14, dadurch gekennzeich- net, dass man Verbindungen der Formel EMI12.3 als Ausgangsstoff verwendet, worin R, ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe bedeutet, tL für eine freie Carboxyl-, eine Carbamoyl-, eine Cyan- oder eine Carbo-niederalkoxy- oder Niederalkanoylgruppe steht, Y ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, X für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht und Ar einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-,

Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppen oder Halogenatome substituierten, höchstens bicyclischen o-Arylenrest darstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,6, 7,9 bis 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI12.4 und <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 oderWasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppe oder ein Halogenatom oder zusammengenommen eine Niederalkylendioxygruppe bedeutet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,6, 7,9 bis 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (nia) und (IIIb) gemäss Anspruch 16 als Ausgangsstoffe verwendet, worin R und R2 die im Anspruch 16 gegebene Bedeutung haben und jede der Grup- EMI13.3 Sulfonylaminogruppen oder ein Halogenatom bedeutet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,6, 7,9 bis 12 und 14, d a u r c h g e k e n n zeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (Ma) gemäss Anspruch 16 verwendet, worin R die im Anspruch 16 gegebene Bedeutung hat und R für ein Wasserstoffatom steht, und worin Rg und R4 die 8-bzw. die 7-Stellung einnehmen.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,6, 7,9 bis 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der. Formeln EMI13.4 EMI13.5 kyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Phenylsulfonylamino-, Carbamoylamino-, N'-Phenylcarbamoylamino- oder N'-Niederalkylcarbamoyiaminogruppe oder ein Halogenatom darstellt, und Rs für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,6, 7,9 bis 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (IVa) gemäss Anspruch 19 verwendet, worin R3 in EMI13.6 NiederalkoxygruppeNiederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Phenylsulfonylamino-, Carbamoylamino-, N'-Phenylcarbamoylamino- oder N'-Niederalkylcarbamoylaminogruppen oder ein Halogenatom darstellt, und R5 die fm Anspruch 19 gegebene Bedeutung hat. <Desc/Clms Page number 14>

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,7, 9 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Carboxy-2-mercapto-6-oxo-1- (3-nitrophenyl)-1, 4-dihydro-pyrimidin alsAusgangsstoff verwendet.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,6, 7,9 und 14, dadurch gekennzeich- net, dass man ein 5-Carbo-niederalkoxy-2-mercapto-6-oxo-l- (3-nitrophenyl)-1, 6-dihydro-pyrimidin als Ausgangsstoff verwendet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,6, 7,9 bis 11 und 14, dadurch gekenn- zeichnet, dass man das 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo-1-[3-N-(4-acetylaminophenyl-sulfonyl)- -aminophenyll-1, 6-dihydro-pyrimidin als Ausgangsstoff verwendet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,6, 7,9 bis 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo-1-[3-N-(3-chlorphenyl-carbamoyl)-ami- nophenyll-1, 6-dihydro-pydmidin als Ausgangsstoff verwendet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,6, 7 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo-(4-äthoxyphenyl)-1,6-dihydro-pyrimidin als Ausgangsstoff verwendet.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, 7 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Carboxy-2-mercapto-6-oxo-1- (4-methylphenyl)-1, 6-dihydro-pyrimidin als Ausgangsstoff verwendet.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,6, 7 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo-1-Ó-naphthyl-1,6-dihydro-pyrimidin als Ausgangsstoff verwendet.