<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel
EMI1.1
worin X ein Sauerstoff-oder vorzugsweise ein Schwefelatom bedeutet, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thionooder Iminogruppe enthalten, und worin die 2-Stellung gegebenenfalls durch einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in
EMI1.2
abgewandelte Sulfogruppen, Aryl oder Arylniederalkylgruppen, oder durch bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits die obgenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein kann, sowie ihren Oxyden,
und Salzen von solchen Verbindungen.
Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Cyangruppe, sowie eine Carbamoyl-oder Hydrazinocarbonylgruppe, worin die Stickstoffatome gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, mono-oder poly-, z. B. disubstituiert sein können, in erster Linie aber eine veresterte Carboxylgruppe, insbesondere eine Carbo-niederalkoxygruppe, wie z. B. eine Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppe. Ein Acylrest ist z. B. eine Alkanoylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoyl-, in erster Linie eine Acetyl-, sowie eine Formyl-, Propionyl-oder n-Butyrylgruppe.
Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe, oder eine Niederalkenyl-, z. B. Allyl-oder Metallylgruppe, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkyl-oder Cycloalkyl-niederalkylgruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-oder Cyclohexyl-methylgruppe. Ein aromatischer Rest ist eine Phenylgruppe und ein araliphatischer Rest eine Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppe, wobei der aromatische Ring Substituenten, wie z. B.
Niederalkylreste, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-oder Propyloxygruppen, Halogen-,. z. B. Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen enthalten kann.
Der aromatische Teil des Moleküls kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, welche irgendeine zur Substitution geeignete Stelle einnehmen können, substituiert sein. Solche Substituenten sind Niederalkylreste, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkenylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, Niederalkoxygruppen, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxygruppen, Aryl-niederalkoxy-, wie Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercaptogruppen,
<Desc/Clms Page number 2>
Halogenatome, wie die oben erwähnten Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Aminogruppen, wie Amino-, Niederalkylamino-, z. B. Methylamin-, z.
B. Dimethylamino-oder Diäthylamino-, Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylaminoreste, Carbamoylamino-oder Thiocarbamoylaminogruppen, wie N-unsubstituierte oder N-substituierte, z. B. N-Phenyl-oder N-Niederalkyl-substituierte Carbamoylamino-oder Thiocarbamoylamino-, oder Sulfonylamino-, z. B. Phenylsulfonylaminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie z. B. Sulfamoylgruppen, oder Aryl- oder Arylniederalkyl-, z. B. Phenyl-, Benzyl-oder Phenyläthylgruppen, oder bivalente aliphatische Reste, z.
B. bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche vorzugsweise benachbarte Stellungen des aromatischen Teils des Moleküls substituieren können, wie Niederalkylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. der 1, 4-Butylenrest, oder Niederalkenylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. der 1-oder 2-Buten-1, 4-ylen- oder insbesondere der 1, 3-Butadien-l, 4-ylenrest, wobei solche Reste, insbesondere Aryl-, wie Phenylgruppen, oder bivalente Reste, in erster Linie ein 1, 3-Butadien-l, 4-ylenrest, in der oben erwähnten Weise substituiert sein können.
Die oben erwähnten Oxyde sind N-Oxyde oder, falls X ein Schwefelatom darstellt, Sulfoxyde oder in erster Linie Sulfone.
Die neuen Verbindungen, die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren Wirkungen gegen Pilze, insbesondere gegen Trichophyton-Arten, zeigen sie Antivirus-Wirkungen z. B. gegen Sindbis-Virus, die mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Hamstern, nachgewiesenwerden können, und in erster Linie Antiinfluenza- Wirkungen, die besonders prophylaktischer-Natur sein können, z. B. gegen das Innuenza-PRg-Virus, welche mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Mäusen, bei subkutaner oder oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Sie können deshalb als pharmakologisch, insbesondere antiviral, wirksame Mittel, verwendet werden, wobei sie vor oder nach einer entsprechenden Infektion angewendet werden können.
Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza- Wirkungen, sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe, insbesondere einen Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-oder Propylrest, oder in erster Linie ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 für eine freie Carboxylgruppe, eine Carbamoyl-, Hydrazinocarbonyl-oder Cyangruppe, oder in erster Linie für eine Carbo-niederalkoxygruppe, sowie eine Niederalkanoyl-, besonders eine Acetylgruppe, steht, und Y ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, in erster Linie ein Sauerstoffatom darstellt, X für ein Sauerstoff- oder in erster Linie ein Schwefelatom steht und Ar einen gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthaltenden,
höchstens bicyclischen o-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen-, sowie 1, 2-Naphthylenrest, darstellt, sowie ihre Salze.
Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen, sind Verbindungen der Formeln
EMI2.2
und
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
worin Reinen Niederalkylrest oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R2'eine Niederalkanoylgruppe oder eine Cyangruppe, vorzugsweise eine freie Carboxylgruppe oder eine Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet, und jede der Gruppen Rg und R4 für ein Wasserstoff atom oder einen der oben erwähnten, den aromatischen Ring substituierenden Substituenten, insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyloder n-Propylgruppe, eine Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-oder Äthoxygruppe, ein Halogen-, z.
B. Fluol-, Chlor-oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine freie oder substituierte Amino-, wie N-Mono-niederalkyl-amino-oder N, N-Di-niederalkyl-amino-, N-Acylanino-, z. B. NNiederalkanoyl-amino-, N-Carbamoyl-amino-oder N-Sulfonylamino-, z. B. N-Phenylsulfonylaminogluppe, wie einen der oben erwähnten Reste, steht, sowie ihre Salze.
Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der obigen Formel III a, worin R3 und Redenen die obige Bedeutung zukommt, die 8-bzw. 7-Stellung einnehmen und R1'ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formeln
EMI3.1
und
EMI3.2
worin jede der Gruppen Round R4'ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom-oder Fluoratom, eine Tri-
EMI3.3
Diäthylamino-,influenza-Wirkungen, auf.
Im Hinblick auf ihre ausgeprägte Antivirus-Wirkungen, insbesondere ihre Antiinnuenza-Wirkungen gegen das PRg-Virus, welche durch Experimente mit Versuchstieren, wie Mäusen, nachgewiesen werden können, sind als besonders wertvoll zu nennen das 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido [2, l-b]-benz- thiazol, oder dessen Niederalkyl-, z. B. Methyl-oder Äthylester, oder Alkalimetallsalze, das 7-N- (4-Acetyl-
EMI3.4
[2, l-b] benzthiazol,thiazolo [3, 2-a] pyrimidin oder Säureadditionssalze von solchen Verbindungen ; diese Verbindungen zeigen bei subkutaner oder oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,2 g/kg hervorragende Antivirus-Wirkungen.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine benzheterocyclische Verbindung mit dem Ringsystem der Formel
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
worin der carbocyclische aromatische Ring wie oben erwähnt substituiert sein kann, und worin die 2Stellung eine Äthenylaminogruppe aufweist, deren ss-Kohlenstoffatom eine reaktionsfähige funktionell
EMI4.1
oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl oder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten kann, substituiert seintkann, und worin der carbocyclische aromatische Ring, wie bereits angedeutet, gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-,
Nieder-
EMI4.2
freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, Aryl oder Arylniederalkylgruppen, oder durch bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits die obgenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein kann, oder ein Tautomeres davon ringschliesst.
Eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe hat die Formel-C (= Y1) - Y2, worin Y1 ein Sauerstoffatom und Y, eine zur Reaktion mit einer sekundären Aminfunktion unter Abspalten der
Elemente eines Alkohols, einer Säure oder eines Thiols befähigte Gruppe, z. B. eine Niederalkoxy-, wie Methoxy-oder Athoxygruppe, eine Niederalkylmercapto, wie Methylmercaptogruppen, eine veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogen-, z. B. Chlor-oder Bromatom, oder eine durch eine Carbonsäure ver- esterte Hydroxy-, z. B. eine Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppe, oder eine durch eine Sulfonsäure veresterte Hydroxy-, z. B. eine Phenylsulfonyloxygruppe, darstellen, oder worin Y1 und Y2 zusammen eine N-Gruppierung bilden.
Der obige Ringschluss wird vorzugsweise unter Erhitzen, wenn erwünscht, in Gegenwart oder in Abwesenheit eine geeigneten Lösungsmittels und/oder von Kondensationsmitteln, wie Essigsäureanhydiid, Phosphoroxychlorid, konzentrierter Schwefelsäure oder Salzsäure, oder Polyphosphorsäure durchgeführt, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stick- stoffatmosphäre.
In erhaltene Verbindungen können innerhalb des vorgenannten Rahmens Substituenten eingeführt, entfernt und/oder abgeändert werden. So kann z. B. eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt werden, z. B. durch Hydrolyse (eine veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem basischen oder sauren Mittel), Alkoholyse, Umesterung (wenn notwendig, in Gegenwart eines Umesterungsmittels, wie eines Alkalimetallalkoholates), sowie Amidierung (eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Chlotcarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin) oder Behandeln mit einem Hydrazin (eine veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat).
Eine freie Carboxylgruppe kann in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. in eine veresterte Carboxylgruppe durch Verestern (wie Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung), oder in eine Carbamoyl-oder Cyangruppe, z. B. durch Dehydratisieren eines Ammoniumsalzes, umgewandelt werden. Eine Iminogruppe kann hydrolytisch, z. B. durch Behandeln mit wässeriger Säure, wie verdünnter Salzsäure, in die Oxogruppe übergeführt werden. Ferner lässt sich eine Oxogruppe z. B. durch Behandeln mit einem Schwefel einführenden Reagens, wie Phosphorpentasulfid, in eine Thionogruppe umwandeln.
Ferner können erhaltene Verbindungen der vorliegenden Erfindung in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, nitriert werden, wobei man im aromatischen Teil substituierte Nitro-, insbesondere Mono- nitro-oder Dinitroderivate, erhält ; so führt z. B. Nitrierung von 3-Carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido- [2, l-b] benzthiazol zum 3-Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido [2, l-b] benztbiazol.
In nitro-substituierten Verbindungen kann die Nitrogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, z. B. durch Behandeln mit Metall-Säure-Kombinationen, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Nickel-, Platin-oder Palladium-Katalysatoren, oder mittels anderen zur Reduktion einer Nitrogruppe geeigneten Verfahren in eine Aminogruppe überführt werden, durch Be-
EMI4.3
mit Wasserstoff in Gegenwart7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol das 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b]- benzthiazol.
Aminoverbindungen können substituiert, z. B. niederalkyliert, werden, wobei man mono-oder disubstituierte Amino-, z. B. Mono-oder Di-niederalkylaminoverbindungen, erhält, oder in andere Derivate umgewandelt werden ; so kann man z. B. Aminoverbindungen mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Estern von Alkoholen mit Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, umsetzen oder mit Carbonylgruppen-enthaltenden Verbindungen, wie Aldehyden, z. B. Benzaldehyd oder substituierten Benzaldehyden, sowie Ketonen behandeln und Schiff'sche Basen erhalten, welche durch Reduktion z. B. mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, reduziert werden können. Aminogruppen kann man ferner z.
B. durch Behandeln mit reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern davon, acylieren. Säureanhydride sind ebenfalls die inneren Anhydride von Carbamin-oder Thiocarbaminsäure, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, wie Niederalkyl-, Aryl-oder Aryl-niederalkyl-
<Desc/Clms Page number 5>
isocyanate und-isothiocyanate, z. B. Niederalkyl-isocyanate, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylisocyanat, Phenyl-oder substituierte, besonders Niederalkyl-oder Halogen-substituierte Phenylisocyanate, oder Benzylisocyanat ; Acylierung von Aminoverbindungen mit solchen Mitteln führt zu den entsprechenden
EMI5.1
Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z.
B. mit Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, wie Percarbon-oder Persulfonsäuren, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, in an sich bekannter Weise, in ihre Oxyde übergeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man Ausgangsstoffe mit dem Ringsystem der Formel V, indem man z. B. eine benzheterocyclische Verbindung, enthaltend das obige Ringsystem der Formel V, worin X für ein Sauerstoffatom oder vorzugsweise ein Schwefelatom steht, welche in 2-Stellung eine primäre Aminogruppe enthält, oder ein Tautomeres davon mit einer Carbonylverbindung, welche am Carbonylkohlenstoffatom durch einen, eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe enthaltenden Methylrest substituiert ist, oder mit einem Enolderivat davon, oder mit einer reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Carbonsäure und einer durch eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe substituierte,
reaktionsfähige funktionell abgewandelte Essigsäure umsetzt.
Als Enolderivate kommen insbesondere Enoläther, vorzugsweise Niederalkyl-, in erster Linie Methyl-, aber auch Aryl-niederalkyl-, wie Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppen enthaltende Enoläther in Frage. So lassen sich z. B. Verbindungen mit einer Aminogruppe in 2-Stellung des Ringsystems der Formel V mit einem Niederalkoxymethylenmalonsäureester,-cyanessigsäureester,-acetessigsäureester oder-malodi- nitril umsetzen. An Stelle der Niederalkoxymethylenverbindungen können die entsprechenden Hydroxy- methylenverbindungen oder deren Ester, welche sich mit einer Aminfunktion unter Abspaltung von Wasser,
Alkoholen oder Säuren umsetzen lassen, verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und/oder unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt.
Reaktionsfähige abgewandelte Carbonsäuren sind z. B. Ester, insbesondere Ester der entsprechenden
Orthosäuren, wie deren Niederalkyl-, z. B. Methyl-oder Äthylester ; solche Verbindungen sind z. B.
Orthoameisensäure-, sowie Orthoessigsäure-niederalkyl-, z. B.-methyl-oder-äthylester. Eine wie oben erwähnt substituierte, funktionell abgewandelte Essigsäure ist z. B. ein Malonsäure-oder Cyanessigsäure- ester, wie-niederalkyl-, z. B.-methyl-oder-äthylester, sowie das Malodinitril.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt ; dabei ist zu beachten, dass die Reaktion nicht bis zum Ringschluss unter Bildung von Verbindungen mit dem Ringgerüst des Typs I vor sich geht.
Es kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre gearbeitet werden.
Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z. B. eines Salzes, verwendet wird.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehend als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freie Form oder in Form ihrer Salze, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. So erhält man z. B. basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, wobei gegebenenfalls Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate gebildet werden können. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen sowie in andere Salze übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie alkalischen Reagenzien oder Ionenaustauschern, Salze mit Basen durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Säuren. Eine freie Aminosäureverbindung kann Salze, insbesondere nichttoxische Salze mit Basen, z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Ammoniumsalzen, z.
B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden, insbesondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyden, oder mit Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, mit Ammoniak oder mit organischen Aminen, sowie mit Säuren bilden. Säureadditionssalze sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B.
Ameisen-, Essig, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-,
EMI5.2
Naphthalin-sulfon-, N-Cyclohexylsulfamin- oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure.
Die oben erwähnten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder herstellt, oder zu deren Charakterisierung verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Ver-
<Desc/Clms Page number 6>
bindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, und welche sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. Als Trägerstoffe werden Substanzen verwendet, welche gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, so z. B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie Weizen-oder Maisstärke, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Medizinalträgerstoffe. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.
B. als Tabletten, Dragées, Kapselnoder Suppositorien, oder in flüssiger Form z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, sowie gegebenenfalls therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten ; sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z. B. in einer der oben genannten Form, oder als Zusatz zu Futtermitteln, z. B. zusammen mit den üblichen Verdünnungs-und Futtermitteln, verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 3g N- (2-Benzthiazolyl)-amino-methylen-malonsäure-diäthylester in 20 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 h am Rückfluss erhitzt. Beim Eindampfen scheidet sich ein kristallines Material aus, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser das 3-Carbäthoxy-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol der Formel
EMI6.1
ergibt, F. 145-146 .
In gleicher Weise erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe folgende Verbindungen : 3-Carbäthoxy-8-methyl-4-oxo-4 H-pyrimido[2, I-b]benzthiazol, F. 178-179'nach Umkristallisieren aus Äthanol ; 8-Äthoxy-3-carbäthoxy-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol, F. 180-181 0 nach Umkristallisieren aus Äthanol ;
3-Carbäthoxy-8-methoxy-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol, F. 194-195'nach Umkristallisieren aus Äthanol ;
3-Carbäthoxy-6-chlor-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol, F. 110-112'nach Umkristallisieren aus Äthanol ;
3-Carbäthoxy-7, 8-dimethyl-4-oxo-4 H-pyrimido[2, I-b]benzthiazol, F. 148-149 nach Umkristallisieren aus Äthanol ;
EMI6.2
H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol,3-Carbäthoxy-6-phenyl-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol, F. 177-1800 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 2 : Eine Suspension von 5 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-4 H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol in 100 ml eines l : 1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird während 4 h am Rückfluss gekocht und filtriert. Das aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisierte 3-Carboxy- 4-oxo-4 H-pyrimido[2,1-b)benzthiazol der Formel
EMI6.3
schmilzt bei 264-266 o.
In gleicher Weise erhält man durch Hydrolyse von 3-Carbäthoxy-8-methyl-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b]- benzthiazol das 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol, F. 241-243 o.
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 3 : Ein eiskaltes Gemisch von 15ml konzentrierter Schwefelsäure und 15ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren mit 6 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-pyrimido [2J-b] benzthiazol innerhalb von 30 min versetzt. Nach einstündigem Rühren beiEisbadtempeiatur wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebracht und auf Eis ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Produkt aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser kristallisiert. Das gelbe kristalline Material wird in siedendem Benzol aufgenommen ; das unlösliche Produkt stellt das reine 3-Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo-4 H-pyrimido- [2, I-b]benzthiazol der Formel
EMI7.1
dar ; F. 264-265 o.
Beispiel 4 : Ein eiskaltes Gemisch von 12, 5 ml rauchender Salpetersäure und 12, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird innerhalb von 30 min und unter Rühren mit 5 g 3-Carboxy-4-oxo-4 H-pyrimido- [2, l-b] benzthiazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gebracht und 4 h gerührt, dann auf Eis ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-4 H-pyrimido- [2, l-b] benzthiazol der Formel
EMI7.2
schmilzt bei 298-300 .
In gleicher Weise erhält man durch Nitrieren des 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo-4 H-pyrimido[2, 1-b]- benzthiazols das 3-Carboxy-8-methyl-7-nitro-4-oxo-4 H-pyrimido[2, I-b]benzthiazol, F. 248-249'nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser.
EMI7.3
sphären hydriert. Nach 10 h wird das Gemisch filtriert und der Katalysator durch Extraktion des Filterrückstandes mit Dimethylformamid vom schwerlöslichen Produkt abgetrennt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4 H-pyrimido 1-b]benzthiazol der Formel
EMI7.4
schmilzt bei 201-202 o.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 1, 7 g 7-Amino-3-carbäthoxhy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol in 10 ml Pyridin wird mit 1,4 g 4-Acetylamino-phenyl-sulfonylchlorid vermischt und während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Wasser ausgegossen und der Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser erhält man das 3Carbäthoxy-7-(4-acetylamino-phenyl-sulfonylamino)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI7.5
<Desc/Clms Page number 8>
welches bei einer Temperatur von über 3080 schmilzt.
Beispiel 7 : Eine Suspension von 4,5 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b] benzthiazol in 100 ml Toluol, enthaltend 2,5 g 3-Chlorphenyl-isocyanat, wird während 16 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird heiss filtriert und der Niederschlag aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert, man erhält so das 3-Carbäthoxy-7-[N'-(3-Chlorphenyl)-ureido]-4-oxo-4Hpyrimido[2,1-b] benzthiazol der Formel
EMI8.1
welches bei 285-286 schmilzt.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 5 g 2-Amino-benzthiazol und 4,1 g Äthoxymethylen-malodinitril in
EMI8.2
humkristallisiert. Man erhält so das 3-Cyan-4-imino-4 H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI8.3
welches bei 193-195 schmilzt, ohne dass das als Zwischenprodukt gebildete N- (2-Benzthiazolyl) -amino-, methylen-malodinitril isoliert wird.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 1, 5g 3-Cyan-4-imino-4H-pyrimido [2, 1-b]benztiazol in 100ml eines l : 1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird während 15 min erhitzt, wobei ein voluminöser Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; das 3-Cyan-4-oxo-4Hpyrimido[2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI8.4
schmilzt bei 205-208 o.
Beispiel 10 : 3 g N- (2-BenzthiazoIyl)-aminomethylen-malonsäurediäthylester werden während 30 min auf 190-200 C erhitzt, Nach dem Abkühlen und Kristallisieren aus Äthanol erhält man das 3-Carbäthoxy- 4-oxo-4 H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol, F. 145-146'welches mit dem Produkt des Beispiels l identisch ist.
Beispiel 11 : 5 ml eiskalte rauchende Salpetersäure werden mit 0,1 g 3-Carbäthoxy-8-äthoxy-4-oxo- 4H-pyrimido[2, I-b]benzthiazol versetzt. Man lässt die Lösung auf Zimmertemperatur kommen und
EMI8.5
EMI8.6
welches bei 303-304 schmilzt.
Beispiel 12 : Eine Suspension von 5g 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol in 300 ml Äthanol wird auf 40 0 erwärmt und in Gegenwart von 0,5 g eines Platinoxyd-Katalysators in einer
EMI8.7
<Desc/Clms Page number 9>
bei etwa 31-Atmosphärenstoff geschüttelt. Die Suspension wird filtriert, der Filterrückstand in Dimethylformamid zur Extraktion des Produktes aufgenommen und wiederum zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das erwünschte Produkt wird aus den Dimethylformamid-und Äthanollösungen gewonnen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisielt. Man erhält so das 7-Amino-3-carboxy-4-oxo-4 H- pyrimido [2, 1-b] benzthiazol der Formel
EMI9.1
welches bei 307-3080 schmilzt.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 3g 7-Amino-carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol in 10 ml Pyridin, enthaltend 2,5 g 4-Nitro-phenyl-sulfonylchlorid, wird während 2 Tagen bei Zimmertempe-
EMI9.2
EMI9.3
erhält, welches bei 267-2690 schmilzt.
Beispiel 14 : Eine Suspension von 1,5 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol in 25 ml Äthanol, enthaltend 0,8 g 4-Fluor-benzaldehyd und einen Tropfen Piperidin, wird während 16 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wird aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Carbäthoxy-7- (4-nuorbenzyliden-amino)-4-oxo-4 H-pyrimido [2, l-b] benzthiazol der Formel
EMI9.4
schmilzt bei 190-1910.
Beispiel 15 : Eine Suspension von 1, 5 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-4 H-pyrimido[2, I-b]benzthiazol in 25 ml Äthanol, enthaltend 0, 5 g Hydrazinhydrat, wird während 30 min am Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert,
EMI9.5
EMI9.6
erhält, welches bei 237-2380 schmilzt.
Beispiel 16 : Eine Lösung von 5,18g Äthoxymethylen-malodinitril in 50ml Tetrahydrofuran wird bei 00 tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 5,28 g 2-Aminobenzoxazol in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gebracht und während 12 weiteren Stunden gerühit. Nach dem Eindampfen erhält man ein kristallines Material, welches, aus Isopropanol umkristallisiert, das 3-Cyan-4-imino-4 H-pyrimido[2, I-b]benzoxazol der Formel
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
vom F. 2500 ergibt. Dabei wird das als Zwischenprodukt gebildete N-(2-Benzoxazoly)-amino-methylenmalodinitril nicht isoliert.
Beispiel 17 : Ein Gemisch von 17, 1 g N-[4-(4-Chlorphenyloxy)-2-benzthiazolyl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester und 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 h unter Rückfluss erhitzt, dann konzentriert und abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen ;
EMI10.2
EMI10.3
EMI10.4
(4-chlorphenyloxy)-4-oxo-pyrimido [2, l-b] benzthiazoläthoxy-11-oxo-11H-naphtho[1',2': 4, 5] thiazolo [3, 2-a] pyrimidin der Formel
EMI10.5
schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 157-159 o.
Beispiel 19 : Ein Gemisch von 29, 3 g N-(2-Naphthol[2,1-d]thiazolyl)-aminomethylen-malonsäurediäthylester und 300 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 h unter Rückfluss gekocht, dann konzentriert und gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen ; das 9-Carbäthoxy-8-oxo- 8 H-naphtho[2',1': 4, 5] thiazolo [3, 2-a] pyrimidin der Formel
EMI10.6
schmilzt bei 185-186 nach Umkristallisieren aus Benzol.
Beispiel 20 : Ein Gemisch von 6,5 g N-(5-Brom-2-naphtho[1,2-d]thiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester und 70 ml Essigsäureanhydrid wird während 20 h am Rückfluss erhitzt. Beim Einengen fällt ein kristallines Material aus, das nach Kristallisieren aus p-Dioxan das 5-Brom-10-carbäthoxy-11oxo-ll H-naphtho[I', 2' : 4, 5] thiazolo [3, 2-a] pyrimidin der Formel
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
ergibt, F. 210-211 .
Die in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden :
Beispiel A : Ein Gemisch von 5g 2-Amino-benzthiazol und 10ml Äthoxymethylen-malonsäurediäthylester in 70 ml Äthanol wird unter Rückfluss während 20 h erhitzt. Beim Konzentrieren und Abkühlen scheidet sich ein ktistallines Material aus, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol den N- (2Benzthiazolyl)-amino-methylen-malonsäure-diäthylester der Formel
EMI11.2
ergibt, F. 106-107 .
Folgende Verbindungen können ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden : N- (6-Methyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 142-143 nach Um-
EMI11.3
(6-Äthoxy-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester,N-(4-Chlor-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 116-117 nach Umkristal- lisieren aus Äthanol ;
N-(5,6-Dimethy,l-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 135-136'nach Umkristallisieren aus Äthanol ; und
N-(6-Nitro-2-benzthiazolyl)-aminomethlen-malonsäure-diäthylester, F. 211-212 nach Umkristal- lisieren aus Äthanol.
Beispiel B : Eine Suspension von 6,9 g N-2-Biphenylyl-thioharnstoffin 150 ml trockenem Chloroform wird in Gegenwart von 4,8 g Brom in 20 ml Chloroform unter Rühren erhitzt und dann unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit während 20 min am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit wässeriger Natriumsulfitlösung und wässeriger Ammoniumhydroxydlösung gewaschen, die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert ; das 2-Amino-4-phenylbenzthiazol schmilzt bei 205-206 o.
Eine Lösung von 5,8 g 2-Amino-4-phenyl-benzthiazol und 12m1 Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 150 ml Äthanol wird während 24 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen auf 25 ml und Abkühlen kristallisiert der N-(4-Phenyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester der Formel
EMI11.4
EMI11.5
Benzol und n-Hexan kristallisiert, wobei man den bei 141-142 schmelzenden 2- (4-Chlorphenyloxy)- phenyl-thioharnstoff erhält ; beim Behandeln mit Brom nach der im Beispiel B beschriebenen Methode erhält man das 2-Amino-4- (4-chlorphenyloxy)-benzthiazol, F. 172-173 o.
<Desc/Clms Page number 12>
Eine Lösung von 16, 8 g des obigen Produktes in 150 ml Äthanol wird mit 12 g Äthoxymethylen-malon- säure-diäthylester versetzt und während 20 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird konzentriert und und abgekühlt der erhaltene N- [4- (4-ChtorphenyIoxy)-2-benzthiazolyl]-aminomethylen-malonsäure- diäthylester der Formel
EMI12.1
aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, F. 102-103 o.
Beispiel D : Eine Lösung von 28, 5 g 2-Amino-naphtho[I, 2-d]thiazol in 450ml Äthanol wird mit 29 g Äthoxymethylenmalonsäure-diäthylester versetzt und das Gemisch während 24 h am Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, dann abgekühlt und das kristalline Material aus Essigsäure- äthylester umkristallisiert ; der erhaltene N- (2-Naphtho [l, 2-d] thiazolyl)-aminomethylen-malonsäure- diäthylester der Formel
EMI12.2
schmilzt bei 160-1610.
In ähnlicher Weise kann der N- (5-Brom-2-naphtho [1, 2-d] thiazolyl)-aminomethylen-malonsäure- diäthylester erhalten werden, der nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 164-1650 schmilzt.
Beispiel E : Ein Gemisch von 20 g 2-Amino-naphtho[2, I-d]thiazol und 20 g Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in einem Gemisch von 80 ml Dimethylformamid und 30 ml Methanol wird während 2 h am Rückfluss gekocht, die Lösung konzentriert und dann abgekühlt ; der so erhaltene N- (2-Naphtho[2, I-d]- thiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester der Formel
EMI12.3
schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 114-116 o.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.