AT273964B

AT273964B - Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT273964B
Application number: AT1073967A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1967-11-28
Publication date: 1969-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel
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worin X für ein Schwefel- oder Sauerstoff atom steht, und worin die 2-Stellung eine Äthenylaminogruppe
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abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe als Substituenten aufweist, und worin der carbocyclische aromatische Ring gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Halogenatome, freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen,

Aryl- oder Arylniederalkylgruppen, oder durch bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits die obgenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein kann, oder deren Tautomeren, oder Oxyden davon, oder Salzen von solchen Verbindungen.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Cyangruppe, sowie eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, worin die Stickstoffatome gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, mono- oder poly-, z. B. disubstituiert sein können, in erster Linie aber eine veresterte Carboxylgruppe, insbesondere eine Carboniederalkoxygruppe, wie z. B. eine Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe. Ein Acylrest ist z. B. eine Alkanoylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoyl-, in erster Linie eine Acetyl-, sowie eine Formyl-, Propionyl- oder n-Butyrylgruppe.

Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest in C/. -Stellung der Äthenylaminogruppe ist insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe, oder eine Niederalkenyl- z. B. Allyl- oder Methallylgruppe, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, eine Cyclo-
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Propyloxygruppen, Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen enthalten kann.

Der aromatische Teil des Moleküls kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, welche irgendeine der zur Substitution geeignete Stelle einnehmen können, substituiert sein. Substituenten sind z. B. Niederalkylreste, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkenylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, Niederalkoxygruppen, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkylenyldioxy-, wie Methylendioxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxygruppen, Aryl-niederalkoxy-, wie Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxylgruppen, Niederalkyhnercapto-, z. B. Methylmercaptogruppen, Halogenatome, wie die oben erwähnten Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Aminogruppen, wie Amino-, Niederalkylamino-, z. B.

Methylamin-, Äthylamino-oder Isopropylamino-,

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amino-, oder Sulfonylamino-, z. B. Phenylsulfonylaminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie z. B. Sulfamoylgruppen, oder Aryl- oder Arylniederalkyl-, z. B. Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, oder bivalente aliphatische Reste, wie bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche vorzugsweise benachbarte Stellungen des aromatischen Teils des Moleküls substituieren können, wie Niederalkylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. der 1, 4-Butylenrest, oder Niederalkenylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z.

B. der 1-oder 2-Buten-l, 4-ylen- oder insbesondere der 1, 3-Butadien-l, 4- ylenrest, wobei solche Reste, insbesondere Aryl-, wie Phenylgruppen, oder bivalente Reste, in erster Linie ein 1, 3-Butadien-I, 4-ylenrest, in der oben erwähnten Weise substituiert sein können.

Oxyde von Verbindungen, in welchen X ein Schwefelatom darstellt, sind Sulfoxyde oder in erster Linie Sulfone.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren Wirkungen gegen Pilze, insbesondere gegen Trichophyton-Arten, zeigen sie AntivirusWirkungen z. B. gegen Sindbis-Virus, die mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Hamstern, nachge-
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Mäusen, bei subkutaner oder oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Sie können deshalb als pharmakologisch, insbesondere antiviral wirksame Mittel, verwendet werden, wobei sie vor oder nach einer entsprechenden Infektion angewendet werden können. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen, wie z. B. der entsprechenden Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel V dienen.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza- Wirkungen, sowie als Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel
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worin R eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe, oder eine Cyangruppe darstellt, R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe, insbesondere einen Niederalkyl-, z. B.

Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, oder in erster Linie ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 für eine Cyangruppe, oder in erster Linie für eine Carbo-niederalkoxygruppe oder eine Niederalkanoyl-, besonders eineAcetylgruppe, steht, X für ein Sauerstoff- oder in erster Linie ein Schwefelatom steht und Ar einen gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthaltenden, höchstens bicyclischen o-Arylen-, insbesondere 1, 2-Phenylen-, sowie 1, 2-Naphthylenrest, darstellt, oder ihre Tautomeren, sowie Salze von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinnuenza-Wirkungen, sowie als Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formeln
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und
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worin R'eine Carbo-niederalkoxygruppe oder eine Cyangruppe darstellt, R'1 einen Niederalkylrest oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R/eine Niederalkanoylgruppe oder eine Cyangruppe, vor-

zugsweise eine Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet, und jede der Gruppen R3 und R4 für ein Wasserstoffatom oder einen der oben erwähnten, den aromatischen Ring substituierenden Substituenten, insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe, eine Niederalkoxy-, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppe, ein Halogen-, z. B.

Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, oder eine freie oder substituierte Amino-, wie N-Mono-niederalkyl-amino- oder N, N-Di-nieder- alkyl-amino-, N-Acylamino-, z. B. N-Niederalkanoyl-amino-, N-Carbamoylamino- oder N-Sulfonylamino-, z. B. N-Phenylsulfonylaminogruppe, wie einen der oben erwähnten Reste, steht, oder ihre Tauto- meren, sowie Salze von solchen Verbindungen.

Besonders ausgeprägte Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen zeigen die Verbindungen der Formeln
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und
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worin R'eine Carbo-niederalkoxygruppe, sowie eine Cyangruppe darstellt, jede der Gruppen Rg'und R/ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine freie oder substituierte Amino-, wie eine Mono- oder Di-niederalkylamino-, z. B. Methylamino- oder Diäthylamino-, eine Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylamino-, eine Phenylsulfonylamino- oder eine N'unsubstituierte oder N'-substituierte, wie N'-Phenyl-oder N'-Niederalkyl-substituierte Carbamoylaminogruppe darstellt, wobei z.

B. in Verbindungen der Formel IV a die Gruppen R3'und R4'die 6- bzw. 5Stellung einnehmen können, R3'ein Wasserstoff atom, eine Niederalkyl-, wie Methylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeuten und R4'ausser Niederalkoxy die obige Bedeutung haben kann, und Rs für eine Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht, oder ihre Tautomeren, sowie Salze von solchen Verbindungen ;

sie sind auch besonders geeignet als Ausgangsstoffe.
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ester, der N- (4-Methoxy-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, der N- (2-Naphtho- [l, 2-d] thiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, der N- (2- Naphtho[ 1, 2-d]thiazolyl) -amino- methylencyanessigsäure-äthylester und der N - (5- Brom- 2-naphtho[ 1, 2-d]thiazolyl) -aminomethylen-cyan- essigsäure-äthylester, oder ihre Tautomeren, und Säureadditionssalze von solchen Verbindungen, die bei oraler oder subkutaner Verabreichung an Versuchstieren, wie Mäusen, in Tagesdosen von 0, 05 bis 0, 2 g/kg hervorragende Antivirus-Wirkungen zeigen.

Die obigen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine benzheterocyclische Verbindung mit dem Ringsystem der Formel I, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, welche in 2-Stellung eine primäre Aminogruppe enthält, und worin der carbocyclische aromatische Ring, wie oben beschrieben, substituiert sein kann, oder ein Tautomeres davon mit einer Carbonylverbindung, welche am Carbonyl-kohlenstoffatom durch einen, eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe enthaltenden Methylrest substituiert ist, und deren Carbonylkohlenstoffatom ferner gegebenenfalls durch einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-,

Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten kann, substituiert sein kann, oder mit einem Enolderivat davon, oder mit einer reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten A-Carbonsäure, worin A ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten kann, darstellt, und einer durch eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe substituierten, reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Essigsäure umsetzt.

Als Enolderivate kommen insbesondere Enoläther, vorzugsweise Niederalkyl-, in erster Linie Methyl-, aber auch Aryl-niederalkyl-, wie Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzylgruppen enthaltende Enoläther in Frage.

So lassen sich z. B. Verbindungen mit einer Aminogruppe in 2-Stellung des Ringsystems der Formel I mit einem Niederalkoxymethylenmalonsäureester,-cyanessigsäureester,-acetessigsäureester oder-malon- dinitril umsetzen. An Stelle der Niederalkoxymethylenverbindungen können die entsprechenden Hydroxymethylenverbindungen oder deren Ester, oder Aminomethylenverbindungen, welche sich mit einer Aminfunktion unter Abspaltung von Wasser, Alkoholen, Säuren, Ammoniak oder Aminen umsetzen lassen, verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und/oder unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt.

Reaktionsfähige abgewandelte A-Carbonsäuren sind z. B. Ester, insbesondere Ester der entsprechenden Orthosäuren, wie deren Niederalkyl-, z. B. Methyl-oder Äthylester, solche Verbindungen sind z. B. Orthoameisensäure-, sowie Orthoessigsäure-niederalkyl-, z. B.-methyl-oder-äthylester. Eine wie oben erwähnt substituierte, funktionell abgewandelte Essigsäure ist z. B. ein Malonsäure- oder Cyanessigsäureester, wie - niederalkyl-, z. B.-methyl-oder-äthylester, sowie das Malodinitril.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt ; dabei ist zu beachten, dass die Reaktion nicht bis zum Ringschluss und zur Bildung von Verbindungen mit dem Ringsystem der Formel
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führt. Es kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre gearbeitet werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z. B. eines Salzes, verwendet wird.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. So erhält man je nach Substituenten z. B. basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, wobei gegebenenfalls Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate gebildet werden können. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen sowie in andere Salze übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie alkalischen Reagenzien oder Ionenaustauschern, Salze mit Basen durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Säuren. Eine Verbindung mit freier Carboxylgruppe kann Salze, insbesondere nicht-toxische Salze, mit Basen, z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalzen, z.

B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden, insbesondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd, oder mit Alkalimetallcarbonaten, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, mit Ammoniak oder mit organischen Aminen, sowie mit Säuren bilden. Säureadditionssalze sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, N-Cyclohexylsulfamin- oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure.

Die oben erwähnten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder herstellt, oder zu deren Charakterisierung verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, und welche sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. Als Trägerstoffe werden Substanzen verwendet, welche gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, so z. B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker oder Glukose, Stärken, wie Weizen- oder Maisstärke, Stearylalkohol, Stearinsäure

oder Salze davon, wie Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Medizinalträgerstoffe. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.

B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, sowie gegebenenfalls therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten ; sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z. B. in einer der oben genannten Form, oder als Zusatz zu Futtermitteln, z. B. zusammen mit den üblichen Verdünnungs- und Futtermitteln, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-benzthiazol und 10 ml Äthoxymethylen-malonsäure-di- äthylester in 70 ml Äthanol wird unter Rückfluss während 20 h erhitzt. Bei Konzentrieren und Abkühlen scheidet sich ein kristallines Material aus, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol den N- (2-Benzthiazolyl)-amino-methylen-malonsäure-diäthylester der Formel
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ergibt, F. 106-107 o.

Folgende Verbindungen können ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden :
N-(6-Methyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 142-143 nach Umkristallisieren aus Äthanol ;
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(6-Äthoxy-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäurediäthylester,N-(5,6-Dimethyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäurediäthylester, F. 135-136 nach Umkristallisieren aus Äthanol ; und N- (6-Nitro-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 211-212'nach Umkristallisieren aus Äthanol, sowie
N-(4,6-Dichlor-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäurediäthylester, F. 153-154 nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 2 : Eine Suspension von 6, 9 g N-2-Biphenylyl-thiohamstoff in 150ml trockenem Chloroform wird in Gegenwart von 4, 8 g Brom in 20 ml Chloroform unter Rühren erhitzt und dann unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit während 20 min am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit wässeriger Natriumbisulfitlösung und wässeriger Ammoniumhydroxydlösung gewaschen, die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert ; das 2-Amino-4-phenyl-benzthiazol schmilzt bei 205-206 o.

Eine Lösung von 5, 8 g 2-Amino-4-phenyl-benzthiazol und 12 ml Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 150 ml Äthanol wird während 24 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen auf 25 ml und Ab-
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(4-Phenyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylesterBeispiel 3 : Eine Lösung von 26 g 2-(4-Chlorphenyloxy)-phenyliothiocyanat in 100 m1 Äthanol wird mit 50 ml konzentriertem wässerigem Ammonik behandelt und während 16 h bei gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Nach dem Entfernen des Äthanols wird der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan kristallisiert, wobei man den bei 141-142 schmelzenden 2- (4-Chlorphenyloxy)-phenyl- thioharnstoff erhält.

Beim Behandeln mit Brom nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man
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(4-chlorphenyloxy)-benzthiazol,diäthylester der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei 102-103 o.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 28, 5 g 2-Amino-naphtho[1, 2-d]thiazol in 450 ml Äthanol wird mit 29 g Äthoxymethylenmalonsäure-diäthylester versetzt und das Gemisch während 24 h am Rückfluss gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, dann abgekühlt und das kristalline Material aus Essigsäureäthylester umkristallisiert ; der erhaltene N-(2-Naphtho[1,2-d]thiazolyl)-aminomethylen-malonsäurediäthylester der Formel
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schmilzt bei 160-1610.

Beispiel 5 : Ein Gemisch von 20 g 2-Amino-naphtho[2,1-d]thiazol und 20 g Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in einem Gemisch von 80 ml Dimethylformamid und 30 ml Methanol wird während 2 h am Rückfluss gekocht, die Lösung konzentriert und dann abgekühlt ; der so erhaltene N- (2-Naphtho[2, 1-d]- thiazoly)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 114-116 o.

Beispiel 6 : Eine Lösung von 5 g 2-Amino-6-äthoxy-benzthiazol und 5 g Äthoxymethylen-cyanessig- säure-äthylester in 50 ml Äthanol wird während 20 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, und bei dieser Temperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 25 ml Benzol

behandelt und während 16 h stehengelassen. Das kristalline Material wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert ; der so erhaltene N- (6-Athoxy-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-cyanessigsäure-äthylester der Formel
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schmilzt bei 165-166 o.

Beispiel 7 : Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-4-trifluormethyl-benzthiazol-hydrobromid und 10 ml Äthoxymethylen-malonsäurediäthylester in 70 ml Äthanol wird während 16 h am Rückfluss erhitzt, dann eingeengt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert ; der so erhaltene N- (4-Trifluormethyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester der Formel
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schmilzt bei 135-136 o.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von 3 g N- (2-Trifluor- methylphenyl) -thioharnstoff in 20 ml Essigsäure wird unter Rühren tropfenweise innerhalb von 30 min mit 3 g Brom behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Amino-4-trifluormethyl-benzthiazol-hydrobromid schmilzt bei 152 bis 153 (mit Zersetzen).

Beispiel 8 : Unter Rühren wird eine Lösung von 13 g Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise mit einer Lösung von 8 g 2-Amino-benzoxazol in 75 ml Tetrahydrofuran bei 0'versetzt. Man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt während 12 weiteren Stunden. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das als Rückstand gewonnene Öl mit einem Gemisch von Äther und Hexan behandelt ; das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Der so gewonnene N-(2-Benzoxazolyl)-amino-methylen-malonsäure-diäthylester der Formel
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schmilzt bei 106-107 o.

Beispiel 9 : Eine Lösung von 6 g Äthoxymethylen-cyanessigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 00 tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 5, 28 g 2-Aminobenzoxazol in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen, rührt während 12 h und dampft dann ein. Der ölige Rückstand wird durch Triturieren mit einigen Tropfen Äther zum Kristallisieren gebracht und aus Äthanol umkristallisiert.

Der erhaltene N- (2-Benzoxazolyl)-aminomethylen-cyanessigsäure-äthylester der Formel
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schmilzt bei 164 .
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In gleicher Weise können folgende Verbindungen erhalten werden :
N-(4-Methyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 82-83'nach Kristallisieren aus n-Hexan ;
N-(4-Fluor-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 126-127 nach Kristallisieren aus Äthanol ;
N-(6-Trifluormethyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 147-148 nach Kristallisieren aus Äthanol ;
N-(5-Trifluoromethyl-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 155-156'nach Kristallisieren aus Äthanol ;

und
N-(4-Nitro-2-benzthiazolyl)-aminomethylen-malonsäure-diäthylester, F. 128-129 nach Kristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 11 : Eine Lösung von 8, 4 g 2-Amino-5-brom-naphtho[1,2-d]thiazol in einem Gemisch von 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Äthanol wird mit 5, 1 g Äthoxymethylen-cyanessigsäure-äthylester versetzt und das Gemisch während 20 h am Rückfluss in einem Wasserbad erhitzt, dann eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das kristalline Produkt aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol kristallisiert ; der so erhaltene N-(5-Brom-2-naphtho[1,2-d]thiazolyl)-aminomethylencyanessigsäure-äthylester der Formel
EMI8.4
schmilzt bei 266-267 .
EMI8.5
:kristallisiert ; der N-(2-Naphtho[1,2-d]thiazolyl)-aminomethylen-cyanessigsäureäthylester der Formel
EMI8.6
schmilzt bei 203-205 o.

Beispiel 13 : Eine Lösung von 11, 1 g 2-Amino-5-brom-naphtho[1, 2-d]thiazol in einem Gemisch von 60 ml Äthanol wird mit 8 g Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt ; das Gemisch wird während 24 h am Rückfluss erhitzt, eingeengt und abgekühlt. Der erhaltene N- (5-Brom-2-naphtho[I, 2-d]thiazolyl) - aminomethylen-malonsäure-diäthylester der Formel
EMI9.1
schmilzt nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 164-165 .

Beispiel 14 : Eine Lösung von 6 g 2-Amino-naphtho [1, 2-d] thiazol in 100 ml Äthanol wird mit 5, 6 g Äthoxymethylen-acetessigsäure-äthylester behandelt ; das Reaktionsgemisch wird während 30 min am Rückfluss gekocht, dann konzentriert und abgekühlt. Der erhaltene N- (2-Naphtho[I, 2-d]thiazolyl) -amino- methylen-acetessigsäure-äthylester der Formel
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schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 170-171 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringsystem der Formel EMI9.3 worin X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellt, und in welchen die 2-Stellung eine Äthenylamino- EMI9.4 Halogenatome als Substituenten enthalten kann, substituiert sein kann, und deren 5-Kohlenstoffatom eine reaktionsfähige abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe als Substituenten aufweist, und worin der carbocyclische aromatische Ring gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Halogenatome, freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, freie oder funktionell abgewandelte Sulfogruppen,

Aryl oder Arylniederalkylgruppen, oder durch bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits die obgenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein kann, oder deren Tautomeren, oder Oxyden davon oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine benzheterocyclische Verbindung, enthaltend das Ringsystem der Formel (I), worin X die oben gegebene Bedeutung hat, welche in 2-Stellung eine primäre Aminogruppe enthält, und worin der carbocyclische aromatische Ring wie oben beschrieben substituiert sein kann, oder ein Tautomeres davon mit einer Carbonylverbindung, welche am Carbonylkohlenstoffatom durch einen, eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe enthaltenden Methylrest substituiert ist, und deren Carbonylkohlenstoffatom,

ferner gegebenenfalls durch einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder durch eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome des Substituenten enthalten kann, substituiert sein kann, oder mit einem Enolderivat davon, oder mit einer reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten A-Carbon- säure, worin A ein Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder eine aromatische oder araliphatische Gruppe, in welcher der aromatische Rest gegebenenfalls <Desc/Clms Page number 10> Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten kann, darstellt,

und einer durch eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe substituierten, reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Essigsäure umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin X die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und in welchen die 2-Stellung eine Äthenylaminogruppe enthält, deren -Kohlenstoffatom wie im Anspruch 1 angegeben substituiert ist und deren CI. :

- Kohlenstoffatom wie im Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, und worin der carbocyclische aromatische Ring gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, Halogenatome, freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, oder Arylgruppen substituiert sein kann, oder ihren Oxyden, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine benzheterocyclische Verbindung mit dem Ringsystem der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin X die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, welche in 2-Stellung eine primäre Aminogruppe enthält, und worin der carbocyclische aromatische Ring wie oben beschrieben substituiert sein kann, oder ein Tautomeres davon mit einer Carbonylverbindung,

welche am Carbonylkohlenstoffatom durch einen, eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe enthaltenden Methylrest substituiert ist, und am Carbonylkohlenstoffatom, ferner wie im Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, oder mit einem Enolderivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Enolderivate Enoläther verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Enolderivate Enoläther verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylgruppen enthaltende Enoläther verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylgruppen enthaltende Enoläther verwendet. EMI10.1 -cyanessigsäureester,- acetessigsäureester oder-malondinitril verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Enolderivate von Carbonylverbindungen einen Niederalkoxymethylen-malonsäureester,-cyanessigsäureester, EMI10.2 abgewandelte A-Carbonsäuren Ester von entsprechenden Orthocarbonsäuren verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine wie angegeben substituierte, funktionell abgewandelte Essigsäure ein Malonsäure-oder Cyansäureester oder das Malondinitril verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z. B. eines Salzes, verwendet wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates, z. B. eines Salzes, verwendet wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.3 oder ein Tautomeres davon, mit einer Verbindung der Formel EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> oder einem Enolderivat davon oder mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carbonsäure der Formel R1-COOH und einer Verbindung der Formel R-CH2-R2 umsetzt, worin Ri ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 für eine Cyan-, eine Carbo-niederalkoxy- oder Niederalkanoylgruppe steht, X für ein Sauerstoff- oder EMI11.1 ierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, Arylgruppen oder Halogenatome substituierten 1, 2-Phenylenrest bedeutet,

und R eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 15 beschriebenen Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln gemäss Anspruch 15 verwendet, worin R, R1, R2 und X die im Anspruch 15 gegebene Bedeutung haben, und Ar einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Arylniederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboy-, Aryloder Aryl-niederalkylgruppen oder Halogenatome substituierten, höchstens bicyclischen o-Arylenrest darstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 17 beschriebenen Verbindungen herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 5,7, 9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI11.2 oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel EMI11.3 oder einem Enolderivat davon oder mit einer reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Carbonsäure der Formel R/-COOH und einer Verbindung der Formel R'-CH-Rz'umsetzt, worin R/ein Wasserston- atom oder eine Niederalkylgruppe, R'eine Carbo-niederalkoxy-, Niederalkanoyl-oder Cyangruppe, und jede der Gruppen R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-,

freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, oder eine Arylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R' eine Carbo-niederalkoxy- oder eine Cyangruppe darstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 19 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln gemäss Anspruch 19 verwendet, worin R1', R'und R'die im Anspruch 19 EMI11.4

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 21 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln gemäss Anspruch 19 verwendet, worin R, R3, R4 und R'die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben und RI'für ein Wasserstoffatom steht, und worin R3 und Ru die 6-bzw. 5-Stellung einnehmen.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 23 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln gemäss Anspruch 19 verwendet, worin R/und R'die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben, R3 und Ru die im Anspruch 21 gegebene Bedeutung haben und R/für ein Wasserstoffatom steht, und worin R3 und R4 die 6-bzw. 5-Stellung einnehmen.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 25 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet. <Desc/Clms Page number 12> 27. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass :

man eine der Verbindungen der Formeln EMI12.1 und EMI12.2 oder Tautomere davon mit einer Verbindung der Formel EMI12.3 oder einem Enolderivat davon oder mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carbonsäure der Formel R1'-COOH (ugly) und einer Verbindung der Formel R'-CH2-R2' (IIIZ) umsetzt, worin R', R/und R2'die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung haben und jede der Gruppen R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Nieder- EMI12.4 Aryl-niederalkylgruppeNiedera1kylendioxygruppe bedeutet.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 27 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln gemäss Anspruch 27 verwendet, worin R', R1'und R2'die im Anspruch 19 und jede der Gruppen R3 und R4 die im Anspruch 21 gegebene Bedeutung haben.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 29 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (IIIv) mit Verbindungen der Formel (IIIx) oder mit Verbindungen der Formeln (ugly) und (IIIZ) gemäss Anspruch 27 umsetzt, worin jede der Gruppen R' und R2' die im Anspruch 19, R/die im Anspruch 25 und jede der Gruppen R3 und R4 die im Anspruch 27 gegebene Bedeutung hat, und worin R3 und R4 die 6- bzw. 5-Stellung einnehmen.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 31 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Verbindungen der Formeln EMI12.5 und EMI12.6 oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel EMI12.7 oder einem Enolderivat davon oder mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Ameisensäure EMI12.8 <Desc/Clms Page number 13>

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 33 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (IVv) mit Verbindungen der Formel (IVx) oder mit Verbindungen der Formeln (IVy) und (IVz) gemäss Anspruch 33 umsetzt, worin R'die im Anspruch 19 und Ra die im Anspruch 33 gegebenen Bedeutungen haben, und R3'in 6-Stellung steht und ein Wasserstoffatom, eine EMI13.1 37.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI13.2 oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel EMI13.3 oder einem Enolderivat davon oder mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Ameisensäure und einer Verbindung der Formel RgOOC-CH-COORg umsetzt, worin Rs die im Anspruch 33 und Rg'und R die im Anspruch 35 gegebenen Bedeutungen haben und R für eine Niederalkylgruppe steht.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 35 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-benzthiazoloderein Tautomeres davon mit Formyl-malonsäure-diäthylester oder einem Enolderivat davon oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Ameisensäure und Malonsäure-diäthylester umsetzt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 39 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4 Trifluormethyl-2-amino-benzthiazol oder ein Tautomeres davon mit Formyl-malonsäurediäthylester oder einem Enolderivat davon oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Ameisensäure und Malonsäure-diäthylester umsetzt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 41 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methoxy-2-amino-benzthiazol oder ein Tautomeres davon mit Formyl-malonsäure-diäthyl- ester oder einem Enolderivat davon oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Ameisensäure und Malonsäure-diäthylester umsetzt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 43 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 7,9 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-naphtho]I, 2-d]thiazol oder ein Tautomeres davon mit Formyl-malonsäure-diäthylester oder einem Enolderivat davon oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Ameisensäure und Malonsäure-diäthylester umsetzt.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 45 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet. EMI13.4 äthylester oder einem Enolderivat davon oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Ameisensäure und Cyanessigsäure-diäthylester umsetzt. <Desc/Clms Page number 14> 48. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 47 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet. EMI14.1 säure-äthylester oder einem Enolderivat davon oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Ameisensäure und Cyanessigsäure-diäthylester umsetzt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 49 beschriebenen Ausgangsstoffe verwendet.