CH509345A

CH509345A - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten

Info

Publication number: CH509345A
Application number: CH312570A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-12-21
Filing date: 1967-12-21
Publication date: 1971-06-30
Also published as: CH512887A; BR6805056D0; DE1814187A1; FR1598479A; CH504461A; FR8404M; GB1240316A; BE725787A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin X0 für einen niederen Alkylenrest steht, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, Ro einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom und Rt einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und der Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R, Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze.

Der niedere Alkylenrest X0 ist vor allem ein gerader Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter Alkylenrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, der die beiden angrenzenden Sauerstoff atome durch 2 oder 3 Kohlensfoffatome trennt, wie z. B. der 2 Methyl-1,3-prnpylen-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen- oder 2,3-Butylenrest oder insbesondere der 1 2-Äthylenrest oder vor allem der 1,3-Propylenrest.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest oder ein Alkenylrest, z. B. ein niederer Alkenylrest.

Ein niederer Alkylrest ist ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Jaithyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

Ein niederer Alkenylrest ist ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest.

Ein niederer Hydroxylalkylrest ist ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxyl gruppe getrennt wird, wie z. B. ein ss-Hydroxyäthyl-, p-Hydroxypropyl-, y-Hydroxypropyl- oder d-Hydroxy- butylrest.

Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein Cycloalkylrest, wie ein Cycloalkyl- rest mit 3-7 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cydobutyl-, Cyciopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.

Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z. B. ein Benzyl-, a- oder ssPhe- nyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z. B. niedere Alkylrest, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/ oder Trifluoromethylgruppen.

Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chloroder Bromatome in Betracht.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen Rt für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d. h; als Verbindungen der Formel
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worin X0 und Ro die angegebenen Bedeutungen haben.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Wirkung gegen Bakterien und Coccidien. So weisen sie neben einer guten Wirkung gegen gram-negative Bakterien wie Escherichia coli, Proteus vulgaris und mirabilis in vitro eine gute Wirkung in vivo gegen gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, Proteus vulgaris und mirabilis und Klebsiella aerobacter, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 301000 mg/ kg an mit E. coli infizierten Mäusen, zeigt. Ferner besitzen sie, wie im Tierversuch, z.B. an Geflügel, wie an Hühnern, gezeigt werden kann, eine Wirkung gegen Parasiten, die die Coccidiose verursachen, wie die verschiedenen Eimeria-Arten, z. B. Eimeria-tenella etc.

Die neuen Verbindungen können daher als Desinfektionsmittel und als antibakerielle Mittel, z.B. zur Behandlung von durch gram-negative Bakterien verursachte Harnweginfekte, sowie als Coccidiostatika Verwendung finden.

Ferner können die neuen Verbindungen zur Aufzucht von Tieren, insbesondere Geflügel verwendet werden, da sie eine bessere Futterverwertung und eine Gewichtszunahme der Tiere bewirken. Sie sind daher als Hühner-, speziell Truthühnerfutter- und -futterzusatzmittel verwendbar.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer antibakteriellen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X' für einen Rest der Formel
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oder vor allem
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steht, R' einen niederen Alkylrest, insbesondere einen solchen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder ein Wasser stoffatom bedeutet, bzw. die Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R' für Wasserstoff steht, wie z.

B. das 1 -Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylen- dioxy)-1 ,4-dihydro-chinolin und vor allem das 1 -Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ärhylendioxy)-lj4-dihydro-cindin, weIches beispielsweise in Form seines Natriumsalzes in vitro bei einer Konzentration von 0,23 y/ml eine deutliche Hemmwirkung auf Proteus vulgaris und in einer Konzentration von 0,5 y/ml auf E. coli besitzt und in vivo an mit E. coli infizierten Mäusen bei oraler Gabe von 300 mg/kg eine deutliche antibakterielle Wirkung aufweist.

Besonders hervorzuheben bezüglich der coccidio statischen Wirkung sind diejenigen der oben genannten Verbindungen, in denen Rl oder R' für Wasserstoff steht, bzw. ihre Tautomeren.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet und X0, Ro und Rt die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in einem Salz dieser Verbindungen den Rest Z durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt.

Ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest Z ist vor allem eine Trihalogenmethyl-, wie Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamylgruppe, eine Halogencarbonylgruppe, wie Chlorcarbonylgruppe, oder eine Säu reanhydridgruppierung, z. B. eine Acyloxycarbonylgruppierung, wie z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetoxy-, oder vor allem Alkoxycarbonyloxy-, wie niedere Alkoxycarbonyloxy-, z. B. Äthoxycarbonyloxy-carbo- nylgruppen, oder veresterte Carboxylgruppen, z. B.

Gruppen der Formel -COOR, worin Reinen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Die Hydrolyse von Trihalogenmethyl-, Cyan-, Carb amyl-, Säurehalogenid- oder Anhydridgruppierungen erfolgt in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure oder vor allem von starken Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden. Bei der Hydrolyse von Cyan- oder Carbamylgruppen kann man vorteilhaft Oxydationsmittel, wie z. B. salpetrige Säure, zusetzen.

Die Hydrolyse von veresterten Carboxylgruppen kann in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von Säuren oder Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen, Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechen den Epoxyd. Als reaktionsuähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z. B. Amide, Hydride, Kohlenwasser stoffverbindungenl, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder in schwächer basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.

Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe der Formel COOR zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes Rs durchgeführt werden, z. B. indem man die Einführung von Rt in stark basischem Milieu durchführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B.

durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metalls,alFze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrens- weisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z. B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B.

auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Ein wirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, weise che sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z. B.

für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können auch als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z. B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dgl., sowie auch zur Desinfektion bzw.

Konservierung von Nahrungs- oder Futtermittelh verwendet werden. Sie können allein oder in Mischung mit den üblichen Streck- oder Trägermaterialien Verwendung finden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 11,4 g 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy) 3 -chinolincarbons äure-nitril in 100 ml thylenglykol wird mit 40 ml 5-n. Natronlauge versetzt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser und säuert mit 5-n. Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Carboxy-4-hydroxy6 ,7-(äthylendioxy)-chinolin der Formel
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schmilzt bei 275 unter Zersetzung.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)- 3-chinolin-carbonsäure-nitril kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer auf 800 erwärmten Lösung von 6,7 g 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 75 ml Eisessig gibt man unter Rühren tropfenweise 5,3 g Brom hinzu. Die Reaktionsmischung wird noch auf dem Wasserbad während 16 Stunden verrührt, abgekühlt und das ausgeschiedene Hydrobromid abfiltriert. Dieses wird unter Eiskühlung in 75 ml 2-n.

Natronlauge gelöst. Durch Einleiten von CO2 entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. 8 g des so erhaltenen 3-Brom-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolins werden in 70 ml Diphenyläther gelöst und mit 5 g Kupfer-I-cyanid versetzt. Man erhitzt langsam unter Rühren auf 2500 und kühlt dann langsam auf Zimmertemperatur hinunter. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit Petrol äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und liefert das rohe 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)- 3 -chinolincarbonsäure-nitril, welches für die oben beschriebene Hydrolyse direkt umgesetzt wird.

In analoger Weise kann man das 3-Carboxy-4-hydroxy6,7-(trimethylendioxy)-chinolin, F. 2700 (Zers.) erhalten.

Beispiel 2
Eine Lösung von 2 g 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin (F. 2950r in 55 ml einer 500/oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird mit 14 mol Tetrachlorkohlenstoff versetzt und während 16 Stunden bei 750 gerührt.

Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, wäscht mit Methylenchlorid und säuert unter Kühlen mit 2-n.

Salzsäure an. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige alkalische Lösung wird mit 2-n. Salzsäure ange- säuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man das 3 -Carboxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin vom F. 2750 (Zers).

Beispiel 3
Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy 6,7-(trimethylendioxy)-chinolin in 200 ml Äthanol und 200 ml 2-n. Natronlauge wird während 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt darauf mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird aus Äthanol oder Dimethylformamid umkristallisiert und liefert das 3-Carboxy-4-hydroxy6,7-(trimethylendioxy)-chinolin der Formel
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in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 270 (Zers.).

Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 3 -Carboxy-4-hydroxy 6,7-(trimethylendioxy)-chinolin-natriumsalz.

Beispiel 4
Eine Mischung von 15 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (trimethylendioxy)-chinolin, 300 mg 2-n. Natronlauge, 150ml Äthanol und 60ml Athyljodid wird 15 Stunden unter Rühren auf 50-600 erhitzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionsmischung alkalisch bleibt. Man destilliert etwas Äthanol ab, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Sithanol-Dimethyl- formamid (5:1) umkristallisiert, wobei man das 1 -Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylendioxy)-1 ,4-dihydro-chinolin der Formel
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in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 220 222 (Zers.) erhält.

Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 1 -Äthyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylen- dioxy)-1,4-dihydro-chinolin-natriumsa,lz.

Das 1-Äthyl-3-carboxy-4-oxo 6,7-(trimethylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin kann auch in analoger Weise erhalten werden, wenn man an Stelle des 3 -Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylendioxy)-chinolins das 3 -Carboxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylendioxy) -chinolin als Ausgangsstoff einsetzt.

Beispiel 5
Eine Lösung von 12 g 3 -Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 100 ml Äthanol und 100 mol 2-n. Natronlauge wird während drei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n.

Salzsäure an. Die ausgeschiedene feste Substanz wird aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert und lie- fert das 3- Carboxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin der Formel
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in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 275 (Zers.).

Die so erhaltene Carbonsäure kann durch Auflösen in der berechneten Menge wässeriger alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne in das Natriumsalz umgewandelt werden.

Beispiel 6
Eine Lösung von 11 g 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo 6,7-(äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinoiin in 100ml Äthanol und 100ml 2-n. Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit Eisessig an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert Man erhält so das 1-Äthy1-3-carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)- 1 ,4-dihydro-chinolin der Formel
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in Form von farblosen Kristallen vom F. 255-257 (Zers.).

Die Überführung in das Natriumsalz kann durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässerig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy) ,4-dihydro-chinolin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 20 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 300 mi Dimethylformamid und 150 ml Wasser wird mit 30 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 80-90 erhitzt. Man gibt nun tropfenweise langsam 40ml Äthyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei der erwähnten Temperatur. Man kühlt dann ab, fügt Tierkohle hinzu, filtriert ab und versetzt mit 21Was- ser, wobei praktisch farblose Kristalle ausfallen.

Man löst die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Methyienchlorid-Petroläther. Man erhält so das 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 185-187 .

Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7 (äthylendioxy)-chinolin in 100 ml 2-n. Kalilauge und 40 ml Methanol wird auf 55" erwärmt und dann unter Rühren tropfenweise mit 15 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden nachreagieren, versetzt dann nochmals mit 100 ml 2-n. Kalilauge und 15 ml Dimethylsulfat. Nachdem man noch zwei Stunden nachreagieren gelassen hat, kühlt man ab, filtriert und säuert mit 5-n. Salzsäure an. Der abfiltrierte und getrocknete Niederschlag wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und -liefert das 1-Methyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)- 1 ,4-dihydro-chinolin der Formel
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in Form von farblosen Kristallen vom F. 3350 (Zers.).

Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.

Beispiel 8
Eine Lösung von 16 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7 (äthylendioxy)-chinolin in 300 mg Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 150ml Wasser versetzt und auf 80-900 erwärmt. Man gibt nun tropfenweise 30 ml Butyljodid hinzu und erwärmt noch während 3 Stunden bei 90". Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 3 1 Wasser, filtriert von unlöslichen Anteilen ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in 200 ml Äthanol ge löst und in Gegenwart von 10 mol 10-n. Natronlauge während 3 Stunden auf 60O erwärmt.

Man verdampft die Hauptmenge Äthanol im Vakuum, säuert die klare alkalische wässrige Lösung mit 5-n. Salzsäure an und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 1 -Butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-l -1,4-dihydrochinolin der Formel
EMI6.1
in Form von farblosen Kristallen vom F. 183-1850.

Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholische Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Na triumsalz.

Beispiel 9
Eine Lösung von 12 g 1 -Allyl;3 -carbäthoxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin in 150 ml Äthanol und 100 ml 2-n. Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 5-n. Salzsäure an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Allyl-3-carboxy-4-oxo-6 7- (äthylendioxy)-1,4Zihydro-chinolin der Formel
EMI6.2
in Form von farblosen Kristallen vom F.253-255 (Zers.).

Die Überführung in das Natriumsalz kann durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässrigen alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Allyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 16 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (äthylendioxy) -chinolin in 300 mi' Dimethylformamid und 150 ml Wasser wird mit 20g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 50-60 erhitzt. Man gibt nun tropfenweise 30ml Allyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei 80-90 .

Man kühlt dann ab, giesst die Reaktionsmischung in 2 1 Wasser, wobei nach einiger Zeit Kristalle ausfallen.

Diese werden abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen kristallisiert man den Rückstand aus Methylenchlorid Petroläther um und erhält so das 1-Allyl-3 -carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 125-1270.

Beispiel 10
Eine Lösung von 8 g 1-Benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-Z,4-dihydro-chinolin in 200 ml äthanol wird mit 15 ml 10-n. Natronlauge und 50 ml Wasser versetzt und während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und mit 5-n.

Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Benzyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy) -1,4-dihydrochinolin
EMI6.3
in form von farblosen Kristallen vom F. 266-268 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Benzyl-3 -carbäthoxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 14 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (äthylendioxy)-chinolin in 150 ml absolutem Methanol, in welchem. vorgängig 1,6 g Natrium aufgelöst wurden, wird unter Rückfluss gekocht und unter energischem Rühren mit 7,8 g Benzylchlorid versetzt. Nachdem man noch während 3 Stunden unter Rückfluss nachreagieren liess, kühlt man ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methy lenchiorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Äthanol-Essigester umkristallisiert und liefert das 1-Benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. i92-1950.

Claims

PATENTANSPRUCH 1

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 worin X0 für einen niederen; Alkylenrest steht, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, Ro einen niederen Alkylrest oder das Wasserstoffatom; und Rt einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder das Wasserstoffatom bedeutet, und der Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R, Wasserstoff bedeutet und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin Z einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet und X0, Ro und R1 die angegebenen Bedeutungen haben,

oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher Rt das Wasserstoffatom bedeutet, oder in einem Salz dieser Verbindungen den Rest Z durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine Trihaiogenmethylgruppe, die Cyanogruppe, eine Carbamylgruppe, eine Halogencarbonyl gruppe oder eine Acyloxycarbonylgruppe bedeutet, hydrolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, hydrolysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Rt ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkyl-Rest durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder Epoxyd einführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.3 worin X' für einen Rest der Formel EMI7.4 steht, R' einen niederen Alkylrest oder das Wasserstoffatom bedeutet, bzw. Tautomere von solchen Verbindungen, in denen R' für Wasserstoff steht, oder ein Salz davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin oder ein Salz davon herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Athyl-3 -carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin oder ein Salz davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Athyl-3 -carboxy-4-oxo-6,7 (trimethylendioxy)-l,4-dihydro-chinolin oder ein Salz davon herstellt 8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Desinfektion oder Konservierung.

UNTERANSPRÜCHE 10. Verwendung einer Verbindung der Formel EMI8.1 worin X, für einen Rest der Formel EMI8.2 steht, R' einen niederen Alkylrest oder das Wasserstoffatom bedeutet, bzw. eines Tautomeren einer solchen Verbindung, in der R' für Wasserstoff steht, oder eines Salzes davon gemäss Patentanspruch II.

11. Verwendung von 1-ÄthyW3-carboxy-4-oxo- (äthylendioxy)-1 ,4-dihydro-chinolin oder eines Salzes davon gemäss Patentanspruch II.