AT375350B

AT375350B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter heterocyclylverbindungen und ihrer salze

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Publication number: AT375350B
Application number: AT565980A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-02-27
Filing date: 1980-11-19
Publication date: 1984-07-25
Also published as: ATA565980A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Heterocyclylverbindungen, insbesondere benz-substituierte Benzimidazol-2-derivate der Formel
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worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls ver- ätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R-X enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, und pharmazeutisch verwendbarer Salze von Verbindungen der Formel (I) mit salzbildenden Eigenschaften, mit der Massgabe, dass R.-X-Ph von in 4-und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,

- Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, R,, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und entweder X Methylen
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mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, und R,-X-Ph von in 4-und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1, 2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl und R2 Wasserstoff bedeutet, und Salze, ein Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

In verestertem Carboxy und veräthertem Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z. B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind unter anderem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z. B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

In amidiertem Carboxy bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkylen disubstituiertes Amino.

In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.

Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste R 1 bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyloder Phenylthio, Niederalkan- oder Benzolsulfinyl, oder Niederalkan- oder Benzolsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl RI sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl R t.

Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest R, ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl,

Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest Ri ist der aliphatische Teil z. B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl. Niederalkyliden X ist beispielsweise Methylen.

Ausser durch den Rest RI-X kann 1, 2-Phenylen zusätzlich, unter anderem durch'Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein. Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
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Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2-und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, z. B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2, 3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z. B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z. B. Dimethylamino-oder Diäthylaminoäthoxy.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3, 3-Dimethyl-allyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
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Durch Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl oder Niederalkansulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthio- oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder 3-Äthylthiopropyl, Methansulfinyl- oder Äthansulfinylmethyl, 1- oder 2-Methansulfonyl- oder 1- oder 2-Äthansulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methansulfonyl oder 2- oder 3-Äthansulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl-oder Benzolsulfonylmethyl, oder l-oder 2-Phenylthio-, l-oder 2-Benzolsulfinyl-, oder l-oder 2-Benzolsulfonyläthyl.

Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl, l-oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.

Furyl ist z. B. 2-Furyl, und Thienyl z. B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend
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Basen. Solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkylaminen, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder mineralsaure Salze von Verbindungen der Formel (I) mit basischer Seitenkette, z. B. entsprechende Hydrohalogenide, wie-chloride.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969), beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Prog.

Allergy, Bd. 5, 8. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.

B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen

Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z. B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatis, z. B. Urticaria oder Ekzeme, verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, RI gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl,

gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thenylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest R ;-X-enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, z. B. solche, in denen R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch verwendbarer Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2, 3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy, oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoff-
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diertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw.

Alkoxyteil, wie Dimethylaminoäthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor substituiertes Benzoyloxy aufwei-
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xyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl- oder Niederalkansulfonyl- - niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Methansulfinyl-, Äthansulfinyl-, Methansulfonyl- oder
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nyl-, 1-, 2- oder 3-Methansulfonyl- oder 1-, 2- oder 3-Äthansulfonylpropyl-, Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonylmethyl, l-oder 2-Phenylthio-, 1oder 2-Benzolsulfinyl- oder 1- oder 2-Benzolsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Phenylthio-, 1-, 2- oder 3-Benzolsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Benzolsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Methyl-oder 1-Äthyl-vinyl oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.

B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis
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substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R,-X-irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt, z. B. solche, in denen R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch verwendbarer Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R'einerseits in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht und anderseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxy-
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B.wobei der Rest der Formel R ;-X'- und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnehmen, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Verbindungen der Formel (Ia), in denen R'für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R'für Carboxy oder für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht,
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Reste R ; -X I - und R3 vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolringes einnehmen, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Verbindungen der Formel (la), in denen R I für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin RI Carboxy, Hydroxymethyl, oder Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxy-
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Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Pentyl, bedeutet und Rj und Ra unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellen, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Verbindungen der Formel (Ia), in

denen R'für Carboxy steht, mit der Massgabe, dass eine Methylgruppe Rj-X'-nicht die 5 (6)-Stel- lung des Benzimidazolringes einnimmt, wenn R3 Wasserstoff oder in 6 (5)-Stellung gebundenes Methyl ist, Ru Wasserstoff und R' Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R'entweder für Carboxy oder für Niederalkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, steht, und worin R ;-X'-Niederalkyl
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Methyl, darstellen, wobei der Rest RJ-X'- die 5- und der Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, und von Salzen von solchen Verbindungen, in denen R' Carboxy ist.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin RI für Carboxy steht, R ; Niederalkyl mit bis zu 7, z. B. mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, X'Methylen bedeutet, R :' für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellt, wobei der Rest Rj-X'- die 5-und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, und pharmazeutisch verwendbaren Salzen solcher Verbindungen, in denen R'Carboxy bedeutet.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z. B. erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin X, einen in die Gruppe R überführbaren Rest darstellt, X, in die Gruppe R überführt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Eine Gruppe X, ist in erster Linie ein oxydativ in die Carboxygruppe oder reduktiv in Hydroxymethyl R überführbarer Rest, und insbesondere die Formylgruppe, wobei diese auch in situ im Verlauf der Oxydationsreaktion, z. B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder einer mit einer
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schen 2- oder 4-Hydroxythioäther, z. B. mit 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, verätherten Hydroxymethylgruppe, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Niederalkylen- oder Diniederalkylacetal oder Imino, z.

B.
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oder einen oxydativ in diese überführbaren Rest, wie eine der genannten veresterten oder verätherten Hydroxymethylgruppen, oder für gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl steht, vorzugsweise mit
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genannten verätherten Hydroxymethylgruppen steht, ferner mit einer Mangan-IV-enthaltenden, oxydierenden Verbindung, wie Mangandioxyd, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorteilhafter-

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verätherten Hydroxymethylgruppen wird vorzugsweise mild-sauer bewirkt, z. B. mittels p-Toluolsulfonsäure in Methanol oder Toluol. Thioätherverbindungen können in Gegenwart von Silbersalzen, wie Silbernitrat, auch neutral hydrolysiert werden. Für die Hydrolyse von Silanyloxymethylgruppen sind keine Hilfsmittel erforderlich.

In der angegebenen Art veresterte Hydroxymethylgruppen können ferner durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder vorzugsweise einem entsprechenden Metallalkoholat, wie einem Alkalimetall, z. B. dem Natriumniederalkanolat, zu verätherten Hydroxymethylgruppen R solvolysiert werden.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel (II), in denen X, eine cyclische Iminoäthergruppe oder eine mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder 2- oder 4-Hydroxythioäther verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel
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worin Y eine Gruppe-M-Hal oder-M/Z, M ein Metallatom der Gruppe II des Periodensystems der Elemente und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Halogenid der Formel R,-X-Hal umsetzt und das Primärprodukt in üblicher Weise hydrolysiert.

Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (III) werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod und Y, Carboxy, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet, zunächst die Gruppe Y, in einen Rest X, überführt und anschliessend Hal durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall, z. B. mit Magnesium, in die Gruppe Y, z. B. der Formel-MgHal, umwandelt. Verbindungen der Formel (111), in denen Y von Magnesium verschieden ist und z. B. eine Gruppe-Cd/2 bedeutet, können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindungen mit einem Salz der Formel Malz, z. B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden.

Die Überführung von Y, in die genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise. Carboxy kann beispielsweise entweder zunächst, z. B. mittels Thionylchlorid in Methylenchlorid, in Halogencarbonyl überführt und anschlie-
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äthertes Hydroxymethyl, z. B. in 2-Tetrahydropyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothiopyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothienyloxymethyl oder 4- (4-Methoxy)-tetrahydropyranyloxymethyl, überführt werden.

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oder Diniederalkoxymethyl ist, Hal in eine Gruppe Y und anschliessend in eine Gruppe Rt-X-über- führt und die acetalisierte Formylgruppe, z. B. säurekatalytisch, hydrolysiert.

Andere Ausgangsstoffe der Formel (II) können ausgehend von den entsprechenden 1, 2-Phenylendiaminen, die durch den Rest der Formel Ri-X-substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und die aus den entsprechenden Nitroanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogrup-
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B.X,-COOH, (VI) wie einer Mono- oder Trihalogenessigsäure, Diniederalkoxyessigsäure oder 5-Diniederalkoxymethylfu- ran-2-carbonsäure, oder einem reaktiven Derivat, wie einem Niederalkylester davon.

Eine bevorzugte Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Säure der Formel Xi-COOH (VI) oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (II) umwandelt.

Geeignete funktionelle Derivate von Säuren der Formel (VI) sind dabei z. B. deren Ester, wie Niederalkylester, Amide oder Anhydride, wie Säurehalogenide. Die Umsetzung erfolgt insbesondere in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. von Methanol oder Äthanol, erforderlichenfalls unter Erwärmen auf etwa 50 bis 160 C, z. B. auf etwa 110 bis etwa 140 C.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel (II), worin Xi für Formyl oder Cyan steht, auch erhalten, indem man ein in l-und 2-Stellung unsubstituiertes, im carbocyclischen Ring die Gruppe Rt-X-enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-1, l, 2-tri- fluor-äthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung unsubstituierte 1- (2-Chlor-1, 1, 2-tri- fluoräthyl)-benzimidazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe R, und gegebenenfalls weitere
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B.- säureadditionssalz, z. B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, umsetzt.

Man erhält so eine Verbindung der Formel (II), worin Xi für eine acetalisierte Formylgruppe, wie Di-
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durch Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin Xi Trihalogenmethyl, z. B. Trichlormethyl, bedeutet, mit wässerigem Ammoniak erhalten werden.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann
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B.N, N-Dimethylformamid-methosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafluoroborat oder-hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z. B. mit Diäthyl- (pyro) carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines. dehydratisierenden
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Verbindung der Formel (I), worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z. B.

Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, bilden kann, mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel (I) gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel (I), worin R z. B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z. B. das
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In einer Verbindung der Formel (I), worin R für verestertes Carboxy, z. B. auch p-Nitrobzw. 2, 4-Dinitrophenoxy- oder-benzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R für freies, anhydridisiertes oder verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel (I), worin eine Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel (I) gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.

Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel (I) überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.

Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
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dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt werden, worin R für

verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.

In einer Verbindung der Formel (I) kann man eine veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z. B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd.

In einer Verbindung der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, kann dieses, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, durch einen aliphatischen Rest ersetzt werden.

Eine gegebenenfalls veresterte oder in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Leichtmetallborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls veresterten oder als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Leichtmetallhydrid, wie ein Boran, z. B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex oder ein Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Halogencarbonylgruppen wie Chlorcarbonyl reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z. B. von Thioharnstoff.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1, 2-Diolen abgeleitete Epoxyde.

Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder-alkoholats, z. B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z. B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z. B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden Carbonsäure
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einem Ester, wie Niederalkyl- oder o-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der
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B.Natrium- oder Kaliumalkoholats, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw.

Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass
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Carbonsäure umsetzt.

Gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppen R kann man weiterhin zu Carboxygruppen und verätherte Hydroxymethylgruppen zu veresterten Carboxygruppen oxydieren.
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B.gan-VII- enthaltenden oxydierenden Verbindung, z. B. mit Chromtrioxyd oder insbesondere Kaliumpermanganat, ausgehend von veräthertem Hydroxymethyl R ferner mit einer Mangan-IV- enthaltenden Verbindung, wie Mangandioxyd, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. von Aceton oder Pyridin, oder eines
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Erhaltene freie salzbildende Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, Säuren z. B. mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Car-

bonsäure und Basen mit einer Mineralsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Derivats, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
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ler Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.

Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel
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Triglyceride, verwendet, oder wässige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator.

An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl- Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung mit wässeriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons,

welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummi arabicum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummi arabicum, enthalten.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt je nach Applikationsform von etwa 2 bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 2, 6 g 5-Butyl-2-chlormethyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml 4n Natriumacetatlösung versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, zieht das Äthanol unter vermindertem Druck ab, extrahiert mit Methylenchlorid, chromatographiert an
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imidazol-2-methanol, Smp. 89 bis 92 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
241 g rohes 3-Butyl-6-chlor-4-methyl-nitrobenzol werden in 1200 ml Äthanol suspendiert und mit 1200 ml 22%iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt.

Man lässt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n Salzsäure und erwärmt 1 h auf 80-90 . Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15 ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 3-Butyl-4-methyl-6-methylamino-nitrobenzol ab.

59, 1 g desselben werden in 1000 ml Methanol gelöst, mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20 bis 250 unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 16, 8 l Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, zur Auflösung des Ausgefallenen gelinde erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 3'abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das 3-Butyl-6- - methylamino-4-methylanilin-hydrochlorid vom Smp. über 180 (Zers.).

Ein Gemisch von 2, 06 g desselben und 1, 9 g Chloressigsäure wird mit 40 ml 6n Salzsäure versetzt und 5 h zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit 20 ml Wasser, neutralisiert mit Natriumdicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Man erhält das 5-Butyl-2-chlormethyl-1, 6-dimethyl- - benzimidazol.

Beispiel 2 : 0, 1 g 1, 6-Dimethyl-5-butyl-2-trichlormethyl-benzimidazol werden in 10 ml 2n Natronlauge und 20 ml Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Es fällt die 1, 6-Dimethyl-5-butyl-benzimidazol-2-carbon- säure aus. Sie wird abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet ; Smp. über 1060 (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 4, 1 g 3-Butyl-4-methyl-6-methylamino-anilin in 25 ml Methanol und 4 ml ätherischer Salzsäure (5n) wird bei Raumtemperatur mit 3, 6 g Trichloracetiminomethyläther versetzt und 20 h stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird auf 5'abgekühlt und vom ausgefallenen Ammoniumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält reines 1, 6-Dimethyl-2-trichlormethyl-5- - butyl-benzimidazol.

Beispiel 3 :
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Suspension von 1 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss nachgerührt. Dann wird mit 10 ml Wasser zersetzt, unter vermindertem
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thyl-benzimidazol-2-methanol, Smp. 90 bis 92 .

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Ein Gemisch von 24, 1 g 2-Chlor-4-methyl-5-butyl-nitrobenzol und 250 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol wird bei Raumtemperatur stehengelassen ; das kristalline Ausgangsmaterial löst sich langsam auf, wobei Gelbfärbung eintritt. Die Reaktion ist schwach-exotherm ; man kühlt deshalb mit einem Wasserbad, um ein zu starkes Entweichen von Methylamin zu verhindern. Nach 20 min tritt vollständige Lösung ein, dann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Man lässt während 16 h bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther (etwa 1000 ml), Eis und Natriumcarbonat versetzt, durchgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt.

Diese wird zweimal mit Wasser gewaschen und die wässerige Lösung mit Diäthyläther zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, dann mit 100 ml Petroläther verdünnt und gekühlt. Das gelbe, kristalline 5-Butyl-4- - methyl-2-methylamino-nitrobenzol fällt aus, wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet.

Eine Lösung von 4, 7 g desselben in 40 ml Dioxan wird mit Wasser verdünnt und zum Rückfluss erhitzt, dann innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 16 g Natriumdithionit in 70 ml Wasser behandelt, wobei die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches verblasst. Man kocht während 15 min

am Rückfluss weiter, stellt den PH-Wert durch Zugabe von etwa 30 ml 6n Salzsäure auf 3 ein und kocht nochmals 15 min unter Rückfluss, während welcher Zeit das Schwefeldioxyd entweicht. Der PH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf 2 gestellt, nochmals während etwa 15 min unter Rückfluss gekocht und das Dioxan dann unter vermindertem Druck verdampft.

Aus der zurückbleibenden Lösung fällt das Hydrochlorid des 5-Amino-2-methyl-4-methylaminobutyrophenons aus ; man kühlt die Suspension, stellt mit konzentrierter wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 5-Butyl-4-methyl-2-methylaminoanilin.

6, 6 g desselben werden mit 2, 3 g Glyoxylsäure vermischt und 2 h auf 1200 erhitzt. Man nimmt in 100 ml Äther auf, wäscht zweimal mit je 10 ml 2n Natronlauge, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 5-Butyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd, der roh weiterumgesetzt werden kann.

Beispiel 4 :
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben erhält man ferner :
2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol, Smp. 55 bis 590 ; 5-Butyl-benzimidazol-1-carbonsäure-äthylester, Smp. 129 bis 1300 ;
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6-dimethyl-benzimidazol,2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol, Smp. 55 bis 580, und 5-Butyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester, Smp. 49 bis 50 .

Beispiel 5 : 0, 8 g Natrium werden in 150 ml Äthanol gelöst. Dann werden zunächst 10, 0 g 2-Äthoxymethyl- - 5-butyl-benzimidazol, gelöst in 500 ml Äthanol und nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur 6, 0 g Methyljodid in 75 ml Äthanol zugefügt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsalz getrocknet und unter vermindertem Druck erneut eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so das 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benz- imidazol vom Smp. 55 bis 58 .

Beispiel 6 : In 100 ml Äthanol werden 0, 5 g Natrium gelöst. In der erhaltenen Natriumäthanolatlösung werden 6, 25 g 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol hinzugegeben. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gibt 3 g Dimethylsulfat hinzu und erhitzt 4 h auf 60 . Dann lässt man abkühlen, giesst auf Eis und schüttelt mit Essigester aus. Der Auszug wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der kristalline Eindampfrückstand zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol vom Smp. 57 bis 58 .

Beispiel 7 : 0, 2 g l, 6-Dimethyl-5-butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester werden in 4 ml n-Natronlauge und 1 ml Äthanol suspendiert und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und die zurückbleibende Lösung des Natriumsalzes der 1, 6-Dimethyl- -5-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure mit 2n Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 1, 6-Dimethyl-5- - butyl-benzimidazol-2-carbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Sie schmilzt über 1050 (Zers.).

Beispiel 8 : 4, 65 g 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol werden in 100 ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst, mit 5 g Kaliumpermanganat versetzt und 6 h zum Rückfluss erhitzt, wobei in etwa halbstündigen Abständen je 1 g Kaliumpermanganat (insgesamt 10 g) zugegeben werden. Dann wird heiss filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester aufgenommen, mit Eis versetzt und mit schwach angesäuerter Natriumbisulfitlösung ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 5-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester in Form eines gelblichen Öls, welches nach einigem Stehen spontan kristallisiert (Smp. 129 bis 1300).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazol-2-derivate der Formel EMI15.1 worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls ver- EMI15.2 lengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, mit der Massgabe, dass R ;

-X-Ph von in 4-und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1, 2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet, und Salzen der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI15.3 worin X, einen in die Gruppe der Formel R überführbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon, X, in die Gruppe R überführt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, R), Rz und Ph die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine direkte Bindung darstellt, wobei Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist und R,-X-Ph-von in 4-und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1, 2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl bedeutet, und von Salzen der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI15.4 EMI15.5 (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt. <Desc/Clms Page number 16>

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II) Formyl, mit einer anorganischen Säure verestertes Hydroxymethyl oder 5-Diniederalkoxy- - 2-furyl XI zu Carboxy oxydiert oder Formyl X, zu Hydroxymethyl reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II) Formyl, mit einer anorganischen Säure verestertes Hydroxymethyl oder 5-Diniederalkoxy- -2-furyl X, zu Carboxy oxydiert oder Formyl X, zu Hydroxymethyl reduziert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II) eine von verestertem oder amidiertem Carboxy verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe X, zu Carboxy, eine Triniederalkoxymethyl- oder Iminoäthergruppe X, zu verester- EMI16.1 Ammoniak oder einem entsprechenden Amin in amidiertes Carboxy überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II) eine von verestertem oder amidiertem Carboxy verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe Xi zu Carboxy, eine Triniederalkoxymethyl- oder Iminoäthergruppe X, zu verestertem Carboxy oder Cyano X, zu Carbamyl hydrolysiert, oder eine Halogencarbonylgruppe oder reaktive veresterte Carboxygruppe X, zu verestertem Carboxy alkoholysiert oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin in amidiertes Carboxy überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II) eine mit einer anorganischen Säure veresterte Hydroxymethylgruppe X, zu Hydroxymethyl hydrolysiert oder zu veräthertem Hydroxymethyl alkoholysiert.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (II) eine mit einer anorganischen Säure veresterte Hydroxymethylgruppe Xi zu Hydroxymethyl hydrolysiert oder zu veräthertem Hydroxymethyl alkoholysiert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,'3, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I) Hydroxymethyl R zu Carboxy bzw. veräthertes Hydroxymethyl R zu verestertem Carboxy oxydiert, verestertes oder amidiertes Carboxy zu Carboxy hydrolysiert oder in eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist, in 1-Stellung einen aliphatischen Rest R2 einführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel (I) Hydroxymethyl R zu Carboxy bzw. veräthertes Hydroxymethyl R zu verestertem Carboxy oxydiert, verestertes oder amidiertes Carboxy zu Carboxy hydrolysiert oder in eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist, in 1-Stellung einen aliphatischen Rest R2 einführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl,

gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest RI-X-enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin R,, X, Ph und R2 obige Bedeutungen haben und XI die in Ansprüchen 1, 3,5 oder 7 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy <Desc/Clms Page number 17> aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylensulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl,

Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X eine direkte Bindung bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest R, -X- enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin Ri, X, Ph und R2 obige Bedeutungen haben und X, die in Ansprüchen 2,4, 6 oder 8 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-bzw.

Alkoxyteil aufweisendes verä- äthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Benzyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyloder Niederalkansulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatomen enthalten, Phenylthio-, Benzolsulfonyl- oder Benzolsulfonylniederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder Furyl-, Thienyl- oder Pyridylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel R,-X-enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R,-Xirgendeine zur Substitution geeignete Stellung einnimmt, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin Ri, X,

Ph und R2 obige Bedeutungen haben und Xi die in den Ansprüchen 1, 3,5 oder 7 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw.

Alkoxyteil aufweisendes ver- äthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Benzyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyloder Niederalkansulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Benzolsulfonyl- oder Benzolsulfonyl-niederalkyl, worin der Nieder- <Desc/Clms Page number 18> alkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel Rl-X-enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituier- EMI18.1 2-PhenylenRI, X, Ph und R2 obige Bedeutungen haben und Xi die in den Ansprüchen 2,4, 6 oder 8 angegebende Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 3,5, 7 und 9 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ri-X-Ph eine Gruppe der Formel EMI18.2 bedeutet, R für Carboxy, für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R ;

Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, X'Methylen bedeutet, R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin R,-X-Ph'-, R, RI"X'und R obige Bedeutung haben und X, die in den Ansprüchen 1, 3, 5 oder 7 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ri-X-Ph eine Gruppe der Formel EMI18.3 bedeutet, R für Carboxy oder für Niederalkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, R I -x, - Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt und Rz und Ra Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin Rt-X-Ph, R, R ;-X'- und R2 obige Bedeutung haben und XI die in den Ansprüchen 2,4, 6 oder 8 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ri-X-Ph eine Gruppe der Formel EMI18.4 <Desc/Clms Page number 19> bedeutet, R für Carboxy steht, RJ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstbffatomen darstellt, X'Methylen bedeutet, R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest R ;-X'- die 5-und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin R,-X-Ph, R, Ri-X-und Rz obige Bedeutungen haben und XI die in Anspruch 2,4, 6 oder 8 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon ausgeht.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,6, 8 und 10 zur Herstellung von 2-Äthoxymethyl- - 5-butyl-imidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin X, Halogenmethyl ist, RI Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph ansonsten unsubstituiert ist und R2 Wasserstoff bedeutet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,6, 8 und 10 zur Herstellung von 5-Butyl-benz- EMI19.1 direkte Bindung bedeutet, Ph ansonsten unsubstituiert ist und R2 Wasserstoff bedeutet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von 2-Äthoxymethyl-5-butyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin XI Halogenmethyl bedeutet, Ri Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph durch Methyl zusätzlich substituiert ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet. EMI19.2 dung der Formel (II) ausgeht, worin X, Halogenmethyl oder Äthoxyiminomethyl bedeutet, Ri Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph durch Methyl zusätzlich substituiert ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6, 8 und 10 zur Herstellung von 2-Äthoxyme- thyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin XI Halogenmethyl bedeutet, RI Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph ansonsten unsubstituiert ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von 5-Butyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin XI Halogenmethyl oder Äthoxyiminomethyl bedeutet, R, Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph ansonsten unsubstituiert ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,8 und 10 zur Herstellung von 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin XI Halogenmethyl oder Äthoxyiminomethyl bedeutet, RI Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph durch Methyl zusätzlich substituiert ist und R2 Wasserstoff bedeutet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 zur Herstellung von 5-Butyl-1, 6- - dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin Xl funktionell abgewandeltes Carboxy oder Formyl ist, RI Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph durch Methyl zusätzlich substituiert ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7 und 9 zur Herstellung von 1, 6-Dimethyl- - 5-butyl-2-hydroxymethyl-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin XI Halogenmethyl oder Formyl bedeutet, R, Butyl ist, X eine direkte Bindung bedeutet, Ph durch Methyl zusätzlich substituiert ist und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.