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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Heterocyclylverbindungen, insbesondere benz-substituierte Benzimidazol-2-derivate der Formel
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1- aliphatischen Rest Ru ist der aliphatische Teil z. B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl. Niederalkyliden X ist beispielsweise Methylen.
Ausser durch den Rest R1-X kann 1, 2-Phenylen zusätzlich, u. a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein. Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
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3-Hydroxy-niederalkoxy, z. B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2, 3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z. B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z. B. Dimethylamino-oder Diäthylaminoäthoxy.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.
Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3, 3-Dimethyl-allyl.
Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkansulfinyl und Niederalkansulfonyl z. B. Methansulfinyl, Äthansulfinyl, Methansulfonyl oder Äthansulfonyl bedeuten.
Durch Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl oder Niederalkansulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthio- äthyl, oder 2-oder 3-Methylthio-oder 2-oder 3-Äthylthiopropyl, Methansulfinyl- oder Äthansulfinylmethyl, 1- oder 2-Methansulfonyl- oder 1- oder 2-Äthansulfonyl-äthyl, oder 2-oder 3-Methansulfonyl oder 2- oder 3-Äthansulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonylmethyl, oder l-oder 2-Phenylthio-, l-oder 2-Benzolsulfinyl-, oder l-oder 2-Benzolsulfonyläthyl.
Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl, l-oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.
Furyl ist z. B. 2-Furyl, und Thienyl z. B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.
Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z. B. 2-oder 4-Pyridylmethyl.
Salze sind z. B. solche von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit Basen. Solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,
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auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und bei chemisch induzierten Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy- - phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.
B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic
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Asthma, o. a. allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis z. B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatis, z. B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, Rl gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl,
gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thenylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest Rl-X-enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, z. B. solche, in denen Rl mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2, 3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy, oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw.
Alkoxyteil, wie Dimethylaminoäthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, Ru Niederalkyl mit bis und mit 7-Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.- - Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl- oder Niederalkansulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.
Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio, Äthylthio-, Methansulfinyl-, Äthansulfinyl-, Methansulfonyl- oder Äthansulfonylmethyl, l-oder 2-Methoxy-, l-oder 2-Äthoxy-, 1- oder 2-Methylthio- 1- oder 2-Äthylthio-, l-oder 2-Methansulfinyl-, l-oder 2-Äthansulfinyl-, 1- oder 2-Methansulfonyl- oder 1- oder 2-Äthansulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Methoxy-,
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sulfinyl-, 1-, 2-oder 3-Äthansulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Methansulfonyl- oder 1-, 2- oder 3-Äthansulfonylpropyl, Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B.
Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonylmethyl, l-oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Benzolsulfinyl- oder 1- oder 2-Benzolsulfonyl- äthyl, oder 1-, 2-oder 3-Phenylthio-, 1-, 2- oder 3-Benzolsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Benzolsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Methyl-oder 1-Äthyl-vinyl oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy
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4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z. B. Benzyl oder l-oder 2-Phenyläthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, z.
B. 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl, oder Furyl-, Thienyloder Pyridyl-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z. B. Furfuryl,
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mit Atomnummer bids und mit 35, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R 1 -X- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt, z. B. solche, in denen R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R'einerseits in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht und anderseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl darstellt, und worin Rj Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, N-Butyl, tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, X'Methylen bedeutet, R für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.
B. Methyl, steht und R3 Wasserstoff,
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verschieden ist, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel (Ia), in denen R'für Carboxy steht, mit Basen.
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B.Ra vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel (Ia) in denen R'für Carboxy steht, mit Basen als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Verbindungen der Formel (Ia).
Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R'Carboxy, Hydroxymethyl oder Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxymethyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy-oder Äthoxycarbonyl oder-methyl, bedeutet, R ;-X' Niederalkyl mit bis zu 8, beispielsweise mit bis zu 5, Kohlenstoffatomen, z. B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Pentyl, bedeutet und R und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel (Ia) in denen RI für Carboxy steht, mit der Massgabe, dass eine Methylgruppe Rj-X'-nicht die
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5 (6)-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, wenn R3 Wasserstoff oder in 6 (5)-Stellung gebundenes Methyl ist, Ruz Wasserstoff und R'Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie z. B. Verbindungen der Formel (Ia), worin R' entweder für Carboxy oder für Niederalkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
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und R und Ra Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, darstellen, wobei der Rest RI -X'- die 5- und der Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und Salze von solchen Verbindungen, in denen R'Carboxy ist.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R'für Carboxy steht, Ri Niederalkyl mit bis zu 7, z. B. mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, X'Methylen bedeutet, Rz für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellt, wobei der Rest RI-X'- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen und pharmazeutisch verwendbare Salze solcher Verbindungen, in denen R'Carboxy bedeutet.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).
Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z. B. erhalten, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel
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worin X, einen zu der Gruppe der Formel R,-X reduzierbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon die Gruppe X, zur gewünschten Gruppe R, -X- reduziert, und wenn erwünscht eine so erhältliche Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
Zu den genannten Gruppen der Formel R, -X- reduzierbare Reste sind beispielsweise in aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Teil mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisende oder durch mindestens einen reduktiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X2 substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder heterocyclisch- - aliphatische Reste. Mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisende Reste der genannten Art sind beispielsweise entsprechende Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyloder Cycloalkenylalkenylreste, Aralkylreste oder Heteroarylalkenylreste. Durch mindestens einen reduktiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest R2, als welcher z. B.
Hydroxy, Oxo und Halogen, wie Chlor, in Betracht kommt, substituierte Reste der genannten Art sind beispielsweise X2-Alkyl- reste, Xz-Cycloalkylalkyl-oder Cycloalkyl-Xz-alkylreste, Aryl-Xz-alkylreste oder Heteroaryl-X2- - arylreste, vorzugsweise der Formel Rt-Ch (Xz)-, wie R, -CH(OH)-.
Die Reduktion der Gruppe Xi, wobei eine Hydroxy X2 aufweisende Gruppe Xi, z. B. der
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gesetzt werden kann, erfolgt in üblicher Weise. Als Reduktionsmittel kommt beispielsweise katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, z. B. von Palladium auf Kohle, in Betracht.
Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Äthanol, bei normaler Temperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen,
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der Formel R, -CO-Ph (Cl) -N02, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel RzNH : umsetzt, die so erhältliche Verbindung der Formel X, -Ph (NHR2) -N02 unter milden Bedingungen, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoff und unter normalen Temperatur-
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funktionellen Derivat davon, z. B. deren Niederalkylester kondensiert.
Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
So kann man in einer Verbindung der Formel (1), worin R für Carboxy steht, diese nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N, N-Diniederalkylformamidacetal, z. B. N, N-Dimethylformamiddiäthylacetal oder N, N-Dimethylformamid-methosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafluorborat oder-hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.
B. mit Diäthyl (pyro) carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z. B. Äthylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel (I), worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z. B. in der Alkali-
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oder Schwefelsäureester, oder eine Verbindung der Formel (I), worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z. B.
Chlorcarbonylgruppe, vorliegt,
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oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel (I) gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Versterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel (I), worin R z. B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.
B. das 2, 3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2, 3-Epoxy-propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2, 3-Dihydroxy-propyloxygruppierung hydrolysieren.
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durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R für freies, anhydridisiertes oder verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel (I), worin eine Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z. B.
Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel (I) gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht. Ferner kann man das Ammoniumsalz
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oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel (I) überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.
Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
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dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol
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worin R für verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.
In einer Verbindung der Formel (I) kann man eine veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z. B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd.
In einer Verbindung der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, kann dieses, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, durch einen aliphatischen Rest ersetzt werden.
Eine gegebenenfalls veresterte oder in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Leichtmetallborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls veresterten oder als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Leichtmetallhydrid, wie ein Boran, z. B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex oder ein Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Halogencarbonylgruppen wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z. B. von Thioharnstoff.
Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1, 2-Diolen abgeleitete Epoxyde. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder-alkoholats, z.
B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z. B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), in der R Hydroxymethyl ist,
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oder Chlorid, oder einem Esxter, wie Niederalkyl- oder o-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Konden-
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sationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z. B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z. B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z. B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkoholates, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw.
Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass man diese zunächst in üblicher Weise, z. B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschliessend mit einem
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oder Verdünnungsmittels.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
Die Verbindungen, inkulusive ihre Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.
Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
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wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z. B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur
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Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparate, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.
Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus - einer - Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungs-
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oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Ärosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator.
An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
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für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildete Masse enthalten,
welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten. Die neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch
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diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 7 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester werden in 140 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5%iger Palladiumkohle (3, 5 g) bei 20 bis 50 hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne ein und chromatographiert an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (l : l) als Laufmittel. Man erhält den 5-Butyl-6-methyl- - benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 123 bis 125 .
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : 22, 2 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 230 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney- - Nickel versetzt und bei 15 bis 25 bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4, 9 1 Wasserstoff hydriert. Man gibt unter Stickstoff 20, 8 g Äthoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 h auf 130 . Nach dem Abkühlen löst man in 200 ml 2n-Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silicagel.
Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit 1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Äthanol (24 : 1) das 2-Äthoxymethyl-5- - butyryl-6-methyl-benzimidazol.
Zu einer auf 100 gekühlten Lösung von 18, 9 g 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol in 380 ml Aceton, 9, 5 ml Pyridin und 5, 7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man lässt 1 h unter Eiskühlung und 40 h bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht nacheinander mit auf PH= 6 gepufferter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmen Essigester auf, lässt über Nacht stehen und saugt den kristallinen 5-Butyryl-6-methyl- - benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 137 bis 139 ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp. 129 bis 1320 gewonnen werden.
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. 146 bis 147 .
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100 ml Äthanol gelöst, mit 1 g 5%-Palladiumkohle versetzt und 1 h bei 250 hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester/Cyclohexan um. Man erhält das 5-Butyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 90 bis 92 .
Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden : 4, 6 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon werden in 50 ml Äthanol suspendiert und mit 50 ml 30%iger Methylaminlösung versetzt. Man lässt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, verrührt mit 25 ml 2n-Salzsäure, kocht kurz auf, kühlt auf 15 ab, saugt die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert aus Methylenchlorid um. Man erhält das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 103 bis 1070.
3, 3 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 50 ml Diäthyläther gelöst, mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 30 min zum Sieden erhitzt. Dann werden unter Rühren 10 ml Aceton zugetropft. Nach 15 minütigem Nachrühren wird auf Eis gegossen und 2 mal mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die Ätherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abdekantiert und eingedampft. Der das 5- (1-Hydroxybutyl)-4-methyl-2-methylamino-anilin enthaltende Rückstand wird mit 2 g Glykolsäure verrieben und 2 h auf 1300 erhitzt. Man lässt abkühlen und nimmt in Essigester auf. Die Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes
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Beispiel 4 : 0. 8 g Natrium werden in 150 ml Äthanol gelöst. Dann werden zunächst 10, 0 g 2- - Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol, gelöst in 500 ml Äthanol und nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur 6, 0 g Methyljodid in 75 ml Äthanol zugefügt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsalz getrocknet und unter vermindertem Druck erneut eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so das 2-Äthoxymethyl-5- -butyl-l-methyl-benzimidazol vom Smp. 55 bis 58 .
Beispiel 5 : In 100 ml Äthanol werden 0, 5 g Natrium gelöst. In der erhaltenen Natriumäthanolatlösung werden 6, 25 g 2-Äthoxymethyl-5-butyl-benzimidazol hinzugegeben. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gibt 3 g Dimethylsulfat hinzu und erhitzt 4 h auf 60 . Dann lässt man abkühlen, giesst auf Eis und schüttelt mit Essigester aus. Der Auszug wird über Natriumsulfat
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waschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Sie schmilzt über 1050 (Zers.).
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