AT374466B

AT374466B - Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT374466B
Application number: AT165580A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1980-03-27
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA165580A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel
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Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Äthylvenyl, Allyl, 2- oder 3-Methylallyl oder 3, 3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
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Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthioäthyl, oder 2-oder 3-Methylthio-oder 2-oder 3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinylmethyl, 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfinyläthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfinyloder 2- oder 3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylmethyl, l-oder 2-Me- thylsulfonyl-oder l-oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 2-oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B.

Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder l-oder 2-Phenylthio-, l-oder 2-Phenylsulfinyl-, oder l-oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit Basen ; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di-oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 0, 03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird.

Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 100 I1g/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1, 0 bis etwa 100 I1g/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei
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stellt werden. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z. B.

Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z. B.

Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxy- - niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy oder Diniederalkylamino-niederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkyl darstellt,

und Ph für den Rest der Formel RI-C (=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin

R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2, 3-Dihydroxy-pro- pyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylamino- - niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wie Dimethylamino- äthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B.

Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R ; Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und
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sulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Äthylsulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Methylsulfonyl- oder 1-, 2- oder 3-Äthylsulfonylpropyl, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B.

Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, l-oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl- oder 1- oder 2-Phenylsulfonyl- äthyl, oder 1-, 2- oder 3-Phenylthio-, 1-, 2- oder 3-Phenylsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Phenylsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Methyl- oder 1-Äthyl- vinyl- oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclo-
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mit Atomnummer bis und mit 35, z.

B. Chlor oder Brom, substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel Ri-C (=0)- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R'einerseits in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht oder anderseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte
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n-Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxy-niederalkyl, Nieder- alkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl, Phenylthio-niederalkyl oder Phenylsulfinyl- - niederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio-oder 2-Phenylsulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio-oder 3-Phenylsulfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, R : ! für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B.

Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel Rt-C(=O)- und die Gruppe Ra, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolringes, einnehmen können, mit der Massgabe, dass R mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ra Wasserstoff, Rz Äthyl und R'Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (la), worin R'für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R'für Carboxy oder Hydroxymethyl oder ferner als für verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl steht, und worin Rl Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert. Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, Rz für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methyl, steht, und Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste Ri-C (=0)- und Ra, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolringes einnehmen, und Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel (Ia), worin R'für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z. B. erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz davon das Wasserstoffatom in 1-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, durch einen niederen Alkylrest ersetzt, und, wenn erwünscht, a) in einer Verbindung der Formel (I) die Reste R, und/oder R in hievon verschiedene Reste R, und/oder R umwandelt und/oder b) eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel (II) kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls ver- äthertes oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet, bzw. Alkalimetall-oder Ammoniumsalze, z. B. die Natriumsalze, von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) werden beispielsweise hergestellt, indem man ein entsprechendes 1, 2-Phenylendiamin der Formel

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oder ein Säureadditionssalz davon, z. B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel R-COOH (IV) oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, Amid oder Anhydrid, wie Säurehalogenid, davon, z. B. mit der gegebenenfalls verätherten Glykolsäure oder mit Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester, umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.

B. von Methanol oder Äthanol,
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chenden Säurehalogenid oder-anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie von Triäthylamin. Die 1, 2-Phenylendiamine der Formel (III) können beispielsweise durch übliche Reduktion, wie Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktiviertem Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in ba-
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erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man dieses 1, 2-Nitranilin-Zwischenprodukt mit der oben erwähnten Säure, z. B. mit Glykol- oder Oxalsäure, oder mit einem geeigneten Derivat davon, z. B. mit Glykolsäure oder einem Chloroxalsäure-niederalkylester, umsetzen und anschliessend die Nitrogruppe, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, reduzieren.

Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel (II) zu verwendenden 1, 2-Nitranilin-
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Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann
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B.N, N-Dimethylformamidmethosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium- - tetrafluoroborat oder-hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z. B. mit Di- äthyl (pyro) carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden
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salzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.

B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z. B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder disubstituierten Sulfat, oder eine Verbindung der Formel (I), worin eine freie Carboxylgruppe R in eine Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, bilden kann, mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel (I) gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel (I), worin R z.

B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Ver-
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rung hydrolysieren.

In einer Verbindung der Formel (I), worin R für verestertes Carboxy, z. B. auch p-Nitrobzw. 2, 4-Dinitrophenoxy- oder-benzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

Die Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
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dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff, in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt werden, worin R für verestertes Carboxy steht.

Eine gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls in Salzform, z. B. als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Boran, z. B. Diboran oder Borantetrahydrofurankomplex. Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysator, z. B. von Thioharnstoff.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1, 2-Diolen abgeleitete Epoxyde. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder-alkoholats, z.

B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z. B.

Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z. B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden

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zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetyl- cellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée- - Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmit-
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bilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können.

Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmes, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in- -Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt

werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten,

oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Bei Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten beträgt die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, je nach Applikationsform, von etwa 2 bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die Ausbeuten liegen zwischen etwa 40 und etwa 80% d. Th.

Beispiel 1 : 0, 25 g Natrium werden in 50 ml Äthanol gelöst. Dann werden zunächst 2, 9 g 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol, gelöst in 150 ml Äthanol und nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur 1, 8 g Methyljodid in 20 ml Äthanol zugefügt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck erneut eingedampft.

Der kristalline Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l, 6-dimethyl-benzimidazol vom Schmp. 95, 5 bis 96 .

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlortoluol und 367, 5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb 1 h mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasserstoffgas ; die Reaktion ist exotherm (man lässt die Temperatur auf 70 steigen) und das Aluminiumchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung gehalten (etwa 45 min), kühlt dann auf 500 und giesst auf 2500 g Eis aus.

Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert ; der organische Extrakt wird zweimal mit 2 n Salzsäure, einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2 n wässerigen Natriumcarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert ; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-me- thylbutyrophenons und des 2-Chlor-4-methylbutyrophenons bei 160 bis 163 /1, 86 x 10-'bar konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Kohlendioxyd/Chloroform-Gemisches auf -20 bis - 250 gekühlt, wird unter gutem Rühren innerhalb von 10 min tropfenweise mit 285, 5 g des Ge-
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zentrierter Schwefelsäure und 75 ml 100%iger Salpetersäure (d : 1, 52) behandelt und anschliessend während 15 min weitergerührt, wobei man die Temperatur auf-15 erhöhen lässt.

Man giesst auf 8000 ml Eiswasser aus ; das ausgefallene Öl wird mit Chloroform extrahiert.

Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in der doppelten Menge heissem Methanol gelöst und während 16 h stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 100 mm Hg und Raumtemperatur während 18 h getrocknet. Man erhält so das 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon, das bei 71 bis 72 schmilzt.

Eine Lösung von 120, 7 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon in 250 ml Dimethylsulfoxyd wird auf eine Temperatur von 95 bis 1000 erwärmt, wobei man schon während des Aufheizens einen kräftigen Ammoniakstrom durchleitet. Man behandelt während weiteren 18 h bei einer Temperatur von 95 bis 1000 mit Ammoniakgas, kühlt dann ab und giesst auf etwa 5000 ml eines Eis/Wasser- -Gemisches aus. Das Produkt beginnt als Harz auszufallen, kristallisiert jedoch beim Rühren.

Man filtriert ; das grobe Produkt wird verrieben und mit Wasser gewaschen, dann in etwa 1000 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 245 ml heissem Benzol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert ; das Filtrat wird mit 490 ml Petroläther verdünnt und das kristalline 4-Amino-2-methyl- - 5-nitrobutyrophenon abfiltriert, Fp. 90 bis 92 .

Eine Lösung von 66, 6 g 4-Amino-2-methyl-5-nitrobutyrophenon in 600 ml Dioxan und 150 ml Wasser wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 240 g Natriumdithionit in 1050 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 min weitergekocht, dann tropfenweise innerhalb von 30 min mit 150 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wobei ein PH-Wert von 3 erreicht wird und sich ziemlich viel Schwefeldioxyd bildet. Das organische Lösungsmittel wird verdampft ; der Rückstand wird mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhältliche 4, 5-Diamino-2-methylbutyrophenon, Fp. 84 bis 870, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Ein Gemisch von 44, 6 g rohem 4, 5-Diamino-2-methylbutyrophenon und 23 g Glycolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 1300 erhitzt und während 2 1/2 h bei dieser Temperatur gehalten. Die braunschwarze Reaktionsmasse wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in etwa 300 ml 2 n Salzsäure gelöst ; die braune Flocken enthaltende Lösung wird mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Das klare braune Filtrat wird durch Zugabe einer wässerigen konzentrierten Natriumhydroxydlösung auf PH = 9 gestellt. Man kühlt im Eisbad und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 0, 13 bar und 500 während 6 h.

Das Produkt wird in 100 ml heissem Äthanol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert und das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt. Das so erhältliche 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, Fp. 176 bis 178 .

12 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5, 8 g Acetylchlorid versetzt. Man lässt 1 h bei Raumtemperatur rühren und versetzt dann mit 12, 5 ml Triäthylamin. Man lässt 1 h nachrühren, schüttelt mit 2 n Natriumhydrogencarbonatlösung aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das so erhältliche 2-Acetoxymethyl- - 5-butyryl-6-methyl-benzimidazol kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man folgende Verbindungen herstellen : 5-Butyryl-1,, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol Schmp. 141, 5 bis 142, 5 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. über 110 , (Natriumsalz :

275 bis 280 ) 5-Acetyl-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 178 bis 179 5-Acetyl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. über 135 5-Butyryl-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 153 bis 154 5-Butyryl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. über 90 (Zers. ) 5-Butyryl-6-chlor-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 183 bis 185 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. 90 (Zers. ) 1, 6-Dimethyl-5-valery l-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 125 1, 6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. 88 bis 90 (Zers. ) 1-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp.

152 bis 154 1-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. 80 bis 840 (Zers. ) 5-Acetyl-1-butyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 121 bis 1240 5-Acetyl-1-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. 75 bis 78 (Zers. )
1-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 78 bis 81 1-Butyl-5-butyryl-6-mèthyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. 70 bis 750 (Zers. )
5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäurethylester, Schmp. 106 bis 1080 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, Schmp. 115 bis 1170

2-Äthoxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol, Schmp.

46 bis 47 5-Benzoyl-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 168 bis 172 5-Butyryl-6-methoxy-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Schmp. 179 bis 184 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Schmp. 85 bis 89 (Zers.)
EMI11.1
lcarbPATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel
EMI11.2
worin R eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R2 für einen niederen Alkylrest steht, Ph eine den Rest R,-C(=O)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI11.3
oder einem Salz davon das Wasserstoffatom in l-Stellung durch Niederalkyl ersetzt, wobei Ri, Ph, R2 und R obige Bedeutungen haben, und,

wenn erwünscht, a) in einer Verbindung der Formel (I) die Reste R, und/oder R in hievon verschiedene Reste R, und/oder R umwandelt und b) ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R gegebenenfalls verestertes Carboxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsstoff der Formel (II) oder einem Salz davon ausgeht, worin R obige Bedeutung hat und Ri, Ph und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Niederalkylhalogenid umsetzt und in Gegenwart einer Base arbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Niederalkylhalogenid umsetzt und in Gegenwart einer Base arbeitet. <Desc/Clms Page number 12>

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy oder Diniederalkylamino-niederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl,

Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R,-C(=O)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkoxy oder Hydroxy- - niederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R,-C(=O)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxy-niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy, steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylamino-niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw.

Alkoxyteil aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen bis Atomnummer 35 substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyloder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituier- EMI12.1 mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxy-niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel Ri-C (=0)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis <Desc/Clms Page number 13> zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, herstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI13.1 worin R'Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy, Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylamino-niederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, Ri Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl,

Phenylthio-niederalkyl oder Phenylsulfinyl-niederalkyl worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, Ri four Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 Wasserstoff, RI Äthyl und R'Acetoxyme- thyl bedeutet, herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI13.2 worin R'Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy amidiertes Carboxy bedeutet, R, Niederalkyl mit bis zu 7 Koh- EMI13.3 und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, R für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, Rs Wasserstoff, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (Ia), worin R'Carboxy, Hydroxymethyl oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, R\ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, RA für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und Ra Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-car- bonsäure herstellt. <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 <Desc/Clms Page number 15>

31. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 1-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol- - 2-methanol herstellt.

33. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl-benz- imidazol herstellt.

34. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

35. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Butyryl-6-methoxy-1-methyl-benzimidazol- - 2-methanol herstellt.

36. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-cyclopropylcarbonyl-1, 6-dimethyl-benzimid- azol-2-methanol herstellt.

37. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl- - benzimidazol herstellt.

38. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 1, 6-Dimethyl-5-önanthyl-benzimidazol-2-me- thanol herstellt.

39. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

40. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5,7, 9,11 und 13 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften in Form ihrer Salze herstellt.

41. Verfahren nach den Ansprüchen 2,5, 8,10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften in Form ihrer Salze herstellt.

42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze herstellt.

43. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze herstellt.