AT374463B

AT374463B - Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze

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Publication number: AT374463B
Application number: AT165080A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA165080A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel
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worin R eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, Ra für einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest RC (=0)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, Ra äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organi- sche Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.

Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste R t bzw. R 2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl.

Substituenten sind z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl RI sowie Niederalkyl Ra, fermer Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl RI'
Ausser durch den Rest der Formel R,-C (=0) kann 1, 2 Phenylen zusätzlich, unter anderem durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
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Brom.

Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Äthylvenyl, Allyl, 2-oder 3-Methylallyl oder 3, 3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl
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fonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenylthio, 1- oder 2-Phenylsulfinyl, oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit Basen : solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B.

Trimethylamin, Triäthylamin oder Di-oder Tri- (Z-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 0, 03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane AnaphylaxienachdemvonOvary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird.

Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 100 pg/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1, 0 bis etwa 100 pg/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.

B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie allergische Rhinitis, z. B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z. B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxy-, Niederalkanoyloxymethyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl.

Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxymethyl steht, R 1 gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R, Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, Rj Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Niederalkanoylmethyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Pivaloyloxymethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Benzoyloxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyloder Niederalkylsulfonylniederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Äthylsulfonylmethyl, 1-oder 1-Methoxy-, 1-oder 2-Äthoxy-, l-oder 2-Methylthio-,
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2-Methylsulfinyl-, 1sulfinyl- oder Phenylsulfonylniederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Phenylthio-. Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonylmethyl. l-oder 2-Phenylthio-, l-oder 2-Phenylsulfinyl-oder 1-oder Z-Phenylsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Phenylthio, 1-,

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Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, darstellt, und
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Methoxy, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 3, 5 z. B. Chlor oder Brom, substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel Ri-C (=0)- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4-oder 5-Stellung des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt, mit der Massgabe, das Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R'Niederalkanoyloxymethyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxymethyl darstellt, und worin R, insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl, 2-Phenylthio-oder 2-Phenylsulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio-oder 3-Phenylsulfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, R für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B.

Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R'-C(=O)- und die Gruppe R., falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5-und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2-Kohlenstoffatome aufweist, wenn R. Wasserstoff, R Äthyl und R'Acetoxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

So kann man sie z. B. erhalten indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon in Gegenwart einer Lewissäure mit einem Carbonsäureanhydrid behandelt, und,
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dene Reste R 1 undloder Rumwandelt.

Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel (II) kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls ver-

äthertes oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet, bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z. B. die Natriumsalze von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wobei als Lewissäure insbesondere Zinkchlorid in Betracht kommt.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) werden beispielsweise hergestellt, indem man ein entsprechendes o-Nitrochlorbenzol der Formel
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welches z. B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-Cl hergestellt werden kann, indem man diese in üblicher Weise, z.

B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel RCOHal oder (RiCO) in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel Ri-CO-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert, und mit einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt. Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannnter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Bei den die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthaltenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Solche pharmazeutischen Präparate sind z. B. Präparate in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z. B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösung- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.

Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Drageé-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, undloder Polyäthylenglykol.

Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Oberzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie

weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B.

Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator.

An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels
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sion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragant gebildeten Masse enthalten,

welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Bei der Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten beträgt die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird. je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die Ausbeuten liegen zwischen etwa 40 und 80% d. Th.

Beispiel 1 : 2, 64 g N-Äthyl-4-butyryl-5, N-dimethyl-1, 2-nitranilin werden in 10 ml Acetanhydrid gelöst, mit 1, 4 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, giesst auf eiskalte Natriumacetatlösung und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleibt das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-1, 6-

- dimethylbenzimidazol in Form feiner Kristallnadeln zurück, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther bei 95, 5 bis 96, 5 C schmelzen.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden : 12, 1 g 4-Chlor-2-methyl-4-nitro-butyrophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 5,9 g N-Methyläthylamin versetzt, 3 h zum Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid extrahiert.

Beim Eindampfen des Extraktes bleibt das N-Äthyl-4-butyryl-5, N-dimethyl-1, 2-nitranilin vom Schmp.

57 bis 580C zurück.

Beispiel 2 : 2, 64 g N-Methyl-N-äthyl-4-butyryl-5-methyl-anilin (Schmp. 57 bis 58 C) werden in 20 ml Pivalinsäureanhydrid gelöst, mit 1, 4 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und 3 h auf 135 C erwärmt. Man lässt abkühlen, giesst auf eiskalte Natriumacetatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit Petrol- äther versetzt. Der gebildete Niederschlag von 2-Pivaloyloxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl-benzimid- azol wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 162, 5 bis 163 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel
EMI6.1
worin R eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R für einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest RI-C (=0)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon in Gegenwart einer Lewissäure mit einem Carbonsäureanhydrid umsetzt, wobei Rl, Ph,

R2 und R obige Bedeutungen haben, und, wenn erwünscht, in einer Verbindung der Formel (I) die Reste R, und/oder R in hievon verschiedene Reste R, und/oder R umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure Zinkchlorid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Niederalkanoyloxymethyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxymethyl steht, R 1 gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R 2 Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der <Desc/Clms Page number 7> Formel Ri-C (=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/ oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht,

herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (1), worin R Niederalkanoyloxymethyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer 35 substituiertes Benzoyloxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylniederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonylniederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen,

Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel Ri-C (=0)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkylmit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI7.1 worin R'Niederalkanoyloxymethyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ril Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, Ru four Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet,

mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Rg Nasserstoff, R !, Äthyl und R'Acetoxymethyl bedeutet, herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl- -benzimidazol herstellt.