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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2, 3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen- derivate der allgemeinen Formel
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worin R, Niederalkyl, Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenylniederalkyl-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Pyridylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und ihrer Salze.
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Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert. Butyl, während Niederalkenyl z. B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z. B. Propargyl, ist.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl.
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B.dyl z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridyl.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthqxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyl.
Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 39, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.
Salze von Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, vor allem Metall- oder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, Ib, IIa, IIb des periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall-oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze. Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen, z. B. mit Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diäthylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel (I) erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxybenzo [b] thiophen-Form heraus.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirkungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl an der Maus im Phenyl- - p-Benzochinon-Writhing-Test, als auch an der Ratte im Essigsäure-Writhing-Test analog der von Krupp et al., Schweiz. med. Wsch., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg p. o. nachgewiesen werden können. Zusätzlich weisen sie antiinflammatorische Wirkungen auf, die z.
B. im Kaolinödem-Test an der Ratte analog der von Menassé und
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ausserdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Dosen von 0, 1 bis 50 pg/ml [Methode : White und Glassman, Prostaglandins, Vol. 7, No. 2, S. 123 (1974)]. Ferner weisen sie uricosurische Wirkungen auf, die z. B. im Phenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 189, S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 100 mg/kg p. o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden deshalb als periphere Analgetika, z. B. zur Behandlung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese oder als Antiphlogistika, z.
B. zur Behandlung arthritischer Entzündungen, oder zur Beeinflussung traumatischer Entzündungs-
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und Schwellungszustände, sowie als Uricosurika, z. B. zur Behandlung von Gicht verwendet.
Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antithrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in
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183, S. 1085z. B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom,
Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten Phenyl- oder Phenylniederalkylrest oder gegebenenfalls ) durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiertes Pyridyl, z. B. 2-oder 4-Pyridyl, Furyl, z. B. 2-Fu- ryl-, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, R2 für Wasserstoff oder in zwei- ter Linie für Niederalkyl, z. B. Methyl, steht, und R, Wasserstoff, Niederalkyl, z. B.
Methyl, Nieder- alkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkoxy-, z. B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer
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in 5-oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z. B. Fluor oder Chlor bedeutet, und ihre Salze.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Rund R obige Bedeutungen haben, und R, für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschliesst.
Ein Salz des Ausgangsmaterials der Formel (II), ist z. B. ein Alkalimetallsalz.
Eine Gruppe R, steht z. B. für Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Äthoxy, Halogenniederalkoxy,
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Die obige Ringschlussreaktion kann in an sich bekannter Weise, wenn notwendig in Gegenwart eines üblicherweise basischen Kondensationsmittels, wie eines Salz-, z. B. alkalimetallsalzbildenden Mittels, unter anderem auch eines Alkalimetallniederalkanolats, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert. butylat, vorgenommen werden. Dabei arbeitet man in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in
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einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. indem man in die benzylische Methylengruppe einer Verbindung der Formel
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einführt [indem man eine Verbindung der Formel (III) mit einem geeigneten Derivat der Kohlenbzw. Thiokohlensäure, wie einem entsprechenden Ester, z. B. Diniederalkylcarbonat, wie Diäthyl-
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oder Niederalkoholats, oder einer organischen Base, z. B. Triäthylamin, umsetzt und eine Mercaptoschutzgruppe dann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, abspaltet und so die Mercaptogruppe freisetzt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats verwendet wird.
Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die neuen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Bei den Verbindungen der Formel (I) enthaltenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. lokalen Verwendung an Warmblütern, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffes. Pharmazeutische Präparate sind beispielsweise solche in Elixier-, Ärosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventionel-
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Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.
Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B.
Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis-oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die oben genannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.
Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. DragéeKerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat, verwendet.
Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können
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Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.
Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oderisuspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel
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B.der Haut Lotionen und Creme, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖlEmulsion enthalten, und Salben (wobei soiche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Ärosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder,
die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.
Die neuen Verbindungen finden Verwendung insbesondere als Antiinflammatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 20,0 g o, o'-Bis- [a-methoxycarbonyl-N- (3-chlorphenyl)-carbamyl-methyl]-diphenyldi- sulfid werden in 300 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren portionsweise mit 7 g Natriumborhydrid versetzt. Das das o- a-Metnoxycarbonyl-N- (3-chlorphenyl) -carbamoyl-methyl] -phenylsulfid ent- haltende Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann noch 1 h zum Rückfluss erhitzt.
Dann wird eingedampft, mit Wasser versetzt, die Lösung mit Salzsäure bis zur eben kongosauren Reaktion angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Aus den organischen Phasen erhält man nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat, Eindampfen, Chromatographieren und Kristallisieren aus Äther das N- (3-Chlorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-3-benzo [b] thiophencarboxamid vom Fp. 175 bis 1770.
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lisiert, das abfiltriert und getrocknet wird. Es schmilzt bei 172, 5 bis 173, 5 .
Beispiel 3: 2.2 g N-93-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b] thiophenycarboxamid werden in einem Gemisch aus 7, 5 ml n-Natronlauge und 30 ml Wasser gelinde erwärmt, wobei bei etwa 50. alles in Lösung geht. Man versetzt mit einer Lösung von 1, 1 g Zinksulfat-Heptahydrat in 5 ml
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in 250 ml Aceton suspendiert und mit 66 ml n-Natronlauge versetzt, worauf Lösung eintritt. Man dampft zur Trockne ein, verrührt den Eindampfrückstand zunächst mit Toluol und dann mit Diäthyl-
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(3-Chlorphenyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-- 3-benzo [b] thiophencarboxamids, Fp. > 255 .
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