CH630082A5 - Verfahren zur herstellung von oxothiaverbindungen. - Google Patents

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CH630082A5
CH630082A5 CH453876A CH453876A CH630082A5 CH 630082 A5 CH630082 A5 CH 630082A5 CH 453876 A CH453876 A CH 453876A CH 453876 A CH453876 A CH 453876A CH 630082 A5 CH630082 A5 CH 630082A5
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Pier Giorgio Dr Ferrini
Richard Dr Goeschke
Jacques Dr Gosteli
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxothiaverbindungen der Formel
\ ^C=0 R:
worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylen-rest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Ri einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet.
Die obigen 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbin-dungen können auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[b]thiophen-Verbindungen, vorliegen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete orgnische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Ein über ein Kohlenstoffatom gebundener organischer Rest ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender Rest aliphatischen Charakters, z.B. ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloalipha-tischaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, oder insbesondere ein Kohlenwasserstoffrest aromatischen Charakters. Ein über ein Kohlenstoffatom gebundener organischer Rest kann gegebebenfalls ein entsprechender, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer, insbesondere heteroaromatischer Rest sein.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest z.B. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, vorzugsweise mit bis zu 8 Ringgliedern, und ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Cycloalkylniederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 8 Ringgliedern im cycloaliphatischen Teil, während ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest insbesondere monocycli-sches Arylniederalkyl, d.h. Phenylniederalkyl, ist. Ein Kohlenwasserstoffrest aromatischen Charakters ist in erster Linie monocyclisches Aryl, d.h. Phenyl.
Ein heteroaromatischer Rest ist insbesondere ein monocy-clischer heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei mindestens ein Ringglied ein Stickstoffatom ist und ein gegebenenfalls zusätzlich vorhandenes Heteroringatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann.
Substituenten der obgenannten organischen Reste, insbesondere eines aromatischen oder heteroaromatischen Restes Ri, wie auch des 1,2-Phenylenrestes Ph sind u.a. Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, wobei
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zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere eines heteroaromatischen Restes, auch durch gegebenenfalls, z.B. wie ein aromatischer Rest, substituiertes 1,3-Butadien-1,4-ylen, d.h. unter Akondensation eines aromatischen Restes und unter Bildung eines bicyclischen, insbesondere eines benzoheteroaromatischen Restes, substituiert sein kann.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, während Niederalkenyl z.B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B. Propargyl, sind.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und Cycloalkenyl z.B. in irgendeiner geeigneten Stellung die Doppelbindung aufweisendes Cyclo-pentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl, während Cycloalkylniederalkyl z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyläthyl darstellt.
Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyl-äthyl.
Ein heteroaromatischer Rest mit einem Ringstickstoffatom ist u.a. monocyclisches Monoazaaryl, z.B. Pyridyl, wie 2-, 3-oder 4-Pyridyl, während ein entsprechender Rest mit zwei Ringstickstoffatomen u.a. monocyclisches Diazaryl, z.B. Pyridazinyl, wie 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrimidinyl, wie 2-oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl, sein kann. Ein heteroaromatischer Rest mit einem Ringstickstoffatom und einem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom ist u.a. monocyclisches Oxazaaryl oder Thiazaaryl z.B. Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B. 2-Isothiazolyl. Entsprechende heteroaromatische Reste, worin zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch l,3-Butadien-l,4-ylen substituiert sind, d.h. benzoheteroaromatische Reste, sind u.a. bicyclisches Benzoazaaryl, z.B. Chinolinyl, wie 4-Chino-linyl, oder Isochinolinyl, oder bicyclisches Benzooxaaryl oder Benzothiazaaryl, z.B. Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxa-zolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso-propyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyl.
Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 39, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiinflammatorische Wirkungen auf, die z.B. im Kaolinödemtest an der Ratte analog der von Menassé und Krupp, Toxicol. Appi. Pharamcol. Bd. 29, S. 389 (1974), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können, und analgetische Wirkungen, die z.B. an der Maus im Phenyl-p-Benzochinon-Writhingtest analog der von Krupp et al., Schweiz. Med. Wschr., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 mg/kg bis etwa 10 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können, sowie uricosurische Wirkungen, die z.B. im Phenolrot-Ausscheidungstest an der Ratte, analog der von Swindle et al., Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 189, S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden deshalb als Antiphlogi-stika, z.B. zur Behandlung von arthritischen Entzündungen, oder als Analgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen, sowie als Uricosurika, z.B. zur Behandlung von Gicht verwendet.
Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antiallergische Wirkungen, wie sie z.B. in der passiven kutanen Anaphylaxie analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969), und Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können, und antithrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183, S. 1085 (1974), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 mg/kg
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bis etwa 30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Sie werden deshalb auch als Antiallergika, z.B. bei der Behandlung von asthmatischen Zuständen, sowie als Thrombolytika verwendet.
In der Struktur vergleichbare Verbindungen sind in der US s Patentschrift Nr. 3,676,463 beschrieben. Es handelt sich hierbei um N-monosubstituierte 2-Oxo-benzofuran-carbox-amide, die antiinflammatorische Wirkung zeigen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gege- io benenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff, sowie für Schwefel steht, Ri Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkylniederalkyl, oder gegebenenfalls im is Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl, oder in erster Linie gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, 20 Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Mono- oder Diazaaryl mit 6 Ringgliedern im heterocyclischen Teil, insbesondere entsprechendes Pyridyl oder Chinolinyl, ferner Pyri-midinyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederal- 2s koxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Oxaza- oder Thia-zaaryl mit 5 Ringgliedern im heterocyclischen Teil, insbesondere entsprechendes Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl oder Isoxazolyl, darstellt, und R2 3» für Wasserstoff oder Niederalkyl steht.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, 35 Chlor oder Brom, und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Pehnylen darstellt, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 40 Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B.
2-ThiazoIyl, oder Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, steht. 4S
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen ist, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein so kann, wobei sich solche Substituenten in erster Linie in 5-und/oder 6-Stellung des 2,3-Dihydro-benzo[bj-thiophen-rings befinden, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder ss Chlor, substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Iso-xazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B.
3-Isothiazolyl, bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht. co
Die Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel
Jli
O C Nv (111),
Ro
-RS
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(II)
worin Ro für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R§ die Bedeutung von R2 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder worin Ro und R§ zusammen eine Bindung bilden, umsetzt.
Eine verätherte Hydroxygruppe Ro ist vorzugsweise durch einen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Halogennieder-alkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, und in erster Linie durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro enthaltendes Phenyl veräthertes Hydroxy, und stellt z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, oder Phenyloxy dar, während eine veresterte Hydroxygruppe vorzugsweise durch eine starke Mineralsäure verestert ist und in erster Linie Halogen, insbesondere Chlor bedeutet. Eine substituierte Aminogruppe enthält einen und vorzugsweise zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl und/oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiertes Phenyl als Substituenten und stellt z.B. Niederalkylamino, wie Methylamino oder Äthylamino, Diniederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthyl-amino, oder Phenylamino und vorzugsweise Diphenylamino dar, wobei der Phenylrest gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituiert sein kann. Eine disubstituierte Aminogruppe Ro kann jedoch auch für den Rest der Formel -N(Ri)(R2) stehen.
Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines entsprechenden anorganischen oder organischen Mittels vorgenommen. Als anorganische Basen kommen in erster Linie Salz-, insbesondere Alkalime-tallsalz-bildende Mittel, wie Alkalimetallhydride oder -amide, sowie Alkalimetallorganische Verbindungen, wie entsprechende Niederalkanolate, ferner entsprechende Niederalkyl- oder Phenylverbindungen, z.B. Natriumme-thylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, n-Butyllithium oder Phenyllithium, in Frage. Geeignete organische Basen sind in erster Linie Amine, wie tertiäre Amine, vorzugsweise Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin, heterocyclische tertiäre Basen, insbesondere vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, oder quaternäre Basen, wie Tetraniederalkylammonium- oder Tri-niederalkyl-phenylniederalkyl-ammoniumhydroxide. In Gegenwart der Base kommt das Ausgangsmaterial der Formel II in anionischer, d.h. in Salzform, zur Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel III.
Letztere sind der Formel III entsprechende Carbaminsäu-reester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Isocy-anate, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen.
Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10°C bis etwa + 120°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die schrittweise Einführung einer Gruppe der Formel -C(=X)-N(Ri)(R2) la in ein Ausgangsmaterial der Formel II
5
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zur Herstellung von Verbindungen der Formel I kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R^-C(=X)-Rä (IV), worin R* und R£ unabhängig von einander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt, und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel
X
(IIa)
mit einem Amin der Formel R1-HN-R2 (V) behandelt.
Verätherte oder veresterte Hydroxygruppen R* und Rjj haben z.B. die oben für den entsprechenden Rest Ro gegebenen Bedeutungen und sind z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthyoxy, ferner gegebenenfalls substituiertes Phe-nyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor. Geeignete Verbindungen der Formel IV sind z.B. Diniederalkylcarbonate, z.B.
Diäthyl- oder Diphenylcarbonat, Phosgen oder Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisen-säureisobutylester, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen. Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel IIa mit einer Verbindung der Formel IV wird üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer der obgenannten, z.B. eines Alkalimetallhydrids oder eines Triniederalkylamins durchgeführt. Üblicherweise wird ein Zwischenprodukt der Formel IIa nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin der Formel V umgesetzt.
Die obigen Verfahrensschritte werden in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -WC bis etwa +120°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrenstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharamkologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs, in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind pharmakologisch wirksame Stoffe und können insbesondere als Antiinflammatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika verwendet werden,
vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von s etwa 300 mg bis etwa 1 g.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
10
Beispiel 1
Eine Suspension von 16 geiner 50%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 500 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid wird unter Kühlen tropfenweise mit einer Lösung is von 50 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzofb]thiophen in 200 ml Hexamethylphosphorsäuret'riamid versetzt, wobei die Temperatur unter 15° gehalten w ird. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur, werden unter Äussenkühlung portionenweise 77 g N-(2-Fluorphenyl|-carbaminsäure-phenylester 20 eingetropft. Man rührt bei Raumtemperatur während 16 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 300 ml 2-n. Salzsäure und 3©0Q ml Eiswasser aus. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach>etwa2 Stunden kristallisiert. Das kristalline Produkt, das Lösungsmittel einschliesst, wird 25 in 1000 ml Diäthyläflier gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zum Trocknen eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das N-(2-Flu«rophenyl)-2-oxD-2,3-dihydro-3-30 benzo[b]thiophencaafooxamid, E. 155-156°.
Beispiel 2
Im analoger Weisewie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen 35 und 16,6 p N-(2,4-DiIluor-phenyl)-carbaminsäure-phenyl-ester das N-(2,4-Difluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, F. 158-161° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther.
48 Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man folgende Verbindungen, die aus der Reaktion als Rohkristal-lisat anfallen, das kein Lösungsmittel einschliesst und direkt umkristallisiert werden kann:
45
N-(2-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 173-175° nach Umkristallisieren aus Isopropanol, ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thio-phen und 16,5 g N-(2-ChIor-phenyl)-carbaminsäure-phenyl-50 ester;
N-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 169-170° nach Umkristallisieren aus Diäthyläther, ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thio-phen und 15,4g N-(4-Fluor-phenyl)-carbaminsäure-phenyl-55 ester;
N-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid, F. 159-171° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 16,5 g N-(4-ChIor-60 phenyl)-carbaminsäure-phenylester; N-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarbox-amid, F. 146-147° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, ausgehend von 10 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 14,2 g N-Phenyl-carbamin-65 säure-phenylester; und N-(2-Thiazolyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencar-boxamid, F. 288° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, ausgehend von 7,5 g
630082
6
2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 11 g N-(2-Thia-zolyl)-carbaminsäure-phenylester.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden 10 g2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 14,3 g N-(2-Pyridyl)-carbaminsäure-phenylester umgesetzt. Nach 16stün-digem Rühren bei Raumtemperatur und Ausgiessen des
Reaktionsgemisches auf das Salzsäure-Wasser-Gemisch erhält man einen braunvioletten Niederschlag, der abfiltriert und in 300 ml Aceton am Rückfluss ausgekocht wird. Das ungelöste kristalline Material wird abfiltriert und das Filtrat s auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt. Das in der Kälte auskristallisierte Material ist mit dem ersten Kristallisat identisch. Das so erhältliche N-(2-Pyridyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid schmilzt über 280°.
B

Claims (12)

  1. 630082
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Oxothiaverbindungen der Formel
    (I).
    c=o
    (II).
    0=
    =c-
    -N.
    RS'
    Ro zeichnet, dass man N-(2,4-Difluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid herstellt.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, Ri Niederalkyl, Niederal-kenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cyclo-alkylniederalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/ oder Nitro substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/ oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Mono- oder Diazaaryl mit 6 Ringgliedern im heterocycli-schen Teil oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Oxaza- oder Thia-zaaryl mit 5 Ringgliedern im heterocyclischen Teil darstellt und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, herstellt.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen darstellt, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiert sein kann, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl bedeutet und R2 für Wasserstoff steht, herstellt.
  4. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid herstellt.
  5. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennoder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel Ro-C(=X)-Rq(IV), worin R* und R£ unabhängig voneinander 30 für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel
    X
    3S Ph
    (IIa)
    40 in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel R1-HN-R2 (V) behandelt.
  6. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-
    s benzo[b]thiophencarboxamid herstellt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Oxothiaverbindungen der Formel worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylen-rest darstellt, X für Sauerstoff steht, Ri einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstellt und R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ph CH:
    (I).
    is worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylen-rest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Ri einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest darstellt und R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters 20 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Ph CH;
    oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel yR! • »
    (III),
    (II)
    worin Ro für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R§ die Bedeutung von R2 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder worin Ro und R§ zusammen eine Bindung bilden, umsetzt.
  8. 8. Verfahren gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,
    45 Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Ri Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkylniederalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluor-so methyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls 55 Benzo-enthaltendes Mono- oder Diazaaryl mit 6 Ringgliedern im heterocyclischen Teil oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/ oder Nitro substituiertes, gegebenenfalls Benzo-enthaltendes Oxaza- oder Thiazaaryl mit 5 Ringgliedern im heterocycli-60 sehen Teil darstellt und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, herstellt.
  9. 9. Verfahren gemäss Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen darstellt, das gegebenenfalls durch Niederalkyl,
    es Niederalkoxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiert sein kann, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiertes Phenyl oder gegebe
    nenfalls durch Niederalkyl substituiertes Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl bedeutet und R2 für Wasserstoff steht, herstellt.
  10. 10. Verfahren gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Fluorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid herstellt.
  11. 11. Verfahren gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2,4-Difluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid herstellt.
  12. 12. Verfahren gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benz[b]thiophencarboxamid herstellt.
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