DE2441929A1 - Arzneimittelpraeparate, in diesen praeparaten enthaltene neue wirkstoffe und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Arzneimittelpraeparate, in diesen praeparaten enthaltene neue wirkstoffe und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- "Arzneimittelpräparate, in diesen Präparaten enthaltene neue Wirkstoffe und Verfahren zu deren Herstellung" In der britischen Patentschrift Nr. 1 267 433 werden als zur Hergeeignete stellung bestimmter pharmazeutisch wirksamer Imidazoline/Zwischenprodukte beschrieben, welche die nachstehend aufgeführte Formel I aufweisen In dieser Formel bedeutet A1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, A2 Wasserstoff, die Methylgruppe, Brom oder Chlor, A5 Wasserstoff oderdie Mettt,ruppe, A4 Wasserstoff, die Methylgruppe, Brom oder Chlor und A5 Wasserstoff oder die Benzoylgruppe. Aus den Angaben in der britischen Patentschrift 1 267 433 geht hervor, daß diese Verbindungsgruppe lediglich als Zwischenprodukte eingesetzt wird und daß ihnen keinerlei pharmakologische Aktivität zugeschrieben wird.
- Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Thioharnstoffderivate der vorstehend angegebenen Formel I und dazu in Beziehung stehende Thioharnstoffe sehr günstige pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere bezüglich einer Bekämpfung zu starker Magensäurebildung, wodurch auch die Anfälligkeit bezüglich der Bildung von Magengeschwüren herabgesetzt werden kann.
- Die Erfindung bezieht sich demgemäß auf Arzneimittelpräparate zur Bekämpfung einer überhöhten Magensäurebildung, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel oder Säureadditionssalze solcher Verbindungensgegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom oder die Methylgruppe, R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R4 Wasserstoffß Chlor oder Brom oder die Methylgruppe, R5 Wasserstoff, eine Gruppe R7 oder CO.R7 bedeuten, wobei R7 eine gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Methyl-, fithyin Propyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist, und R6 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet oder derart mit R5 verknüpft ist, daß -NR5R6 eine 3- bis 6gliedrige cyclische Gruppe ist.
- Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind solche der vorstehend angegebenen Formel II, bei denen R1 und R Wasserstoff und mindestens 5 eine der beiden Gruppen R2 und R4 ein Halogenatom sind. Insbesondere eignen sich als Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten solche Verbindungen der vorstehend angegebenen Art, bei denen die Gruppe R2 ein Halogenatom bedeutet.
- Falls die Gruppen R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine 3- bis 6gliedrige cyclische Gruppe bilden, so kann es sich dabei um Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazingruppen handeln.
- Besonders bevorzugt sind weiterhin Wirkstoffe der vorstehend angegebenen Formel II, bei denen R Wasserstoff, die Methyl- oder 5 Äthylgruppe bedeutet. Weiterhin werden bevorzugt Wirkstoffe der angegebenen Art, bei denen R6 Wasserstoff, die Methyl- oder die Athylgruppe bedeutet.
- Im Rahmen der Erfindung sind außerdem Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel lib besonders bevorzugt in welcher R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R5 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und R6 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind innerhalb dieser Untergruppe Verbindungen, bei denen R2 Chlor oder Brom ist. Außerdem sind auch solche Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen R4 Wasserstoff oder Chlor ist. Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel IIb, bei denen R2 und R4 jeweils beide Chloratome darstellen. Weiterhin sind Verbindungen besonders geeignet, bei denen R5 Wasserstoff ist.
- Besonders bevorzugte Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate sind die Verbindungen l-(3,5-Dichlor-2-pyridvl)-3-methyl-2-thioharnstoff und (3,5-Dichlor-2-pyridyl)-thioharnstoff sowie deren Säureadditionssalze.
- Als pharmakologisch zulässige Säurebildner eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure oder Methylsulfonsäure. Für viele Anwendungszwecke werden jedoch die betreffenden Wirkstoffe in Form der freien Basen bevorzugt.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in oraler oder parenteraler Verabreichungsform konfektioniert werden, wobei die oralen Verabreichungsformen bevorzugt sind.
- Die Arzneimittelpräparate können in fester Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pillen, überzogene Pillen, Suppositorien oder Kapseln. Sie können auch in flüssiger Verabreichungs form Verwendung finden, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
- Als Trägerstoffe eignen sich die für diesen Zweck üblicherweise verwendeten organischen oder anorganischen Substanzen, wie Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, Stearin, Wasser, Polyalkylenglykole und Magnesiumcarbonat. Die Arzneimittelpräparate können außerdem noch weitere Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, den Zerfall beschleunigende Mittel und Benetzungsmittel.
- Die Arzneimittelpräparate lassen sich mittels der in der pharmazeutischen Industrie bekannten Maßnahmen und Arbeitsweisen herstellen, indem man den oder die aktiven Wirkstoffe mit geeigneten festen oder flüssigen organischen oder anorganischen pharmakologischen Trägerstoffen und/oder Exzipientien und gewünschtenfalls auch noch mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen vermischt.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können Säugetieren zwecks Herabsetzung der Magensäurebildung und zur Verhütung der Bildung von Magengeschwüren verabreicht werden. Geeignete tägliche Dosen liegen im Bereich von 1 bis 50 mg/kg, wobei vorzugsweise Teile dieser Einheitsdosen j-eweils verabreicht werden. Geeignete orale Verabreichungsformen enthalten in Dosisform 10 bis 800 mg der Wirksubstanz, beispielsweise 25 bis 500 mg derselben.
- Bestimmte Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel II sind an sich neue Substanzen,und daher bezieht sich die Erfindung auch auf diese Verbindungen als solche. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel II, wobei die Gruppen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R6 nicht Wasserstoff ist, falls R5 Wasserstoff oder die ß-Hydroxyäthylgruppe bedeutet und daß die Gruppen R1, R2, R5 und R4 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.
- Besonders bevorzugt sind dabei auch diejenigen Verbindungen, die vorstehend im Rahmen der Arzneimittelpräparate als bevorzugte Ausführungsformen angegeben worden sind.
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pyridylderivaten der vorstehend angegebenen Formel IT ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin HNR5R6 mit einem Isocyanat der nachstehenden Formel umsetzt wobei die Substituenten R1 bis R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel.bei nicht zu extremen Temperaturen durchgeführt.
- Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform., Athanol, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol und Äthylacetat. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von -20 bis +200°C durchgeführt werden, wobei Temperaturen im Bereich von 5 bis 100°C im allgemeinen zu guten Ergebnissen führen und Raumtemperatur bevorzugt ist.
- Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Isothiocyanate der vorstehenden Formel IVa können durch thermische Zersetzung der entsprechenden nicht substituierten Thioharnstoffe hergestellt werden, bei denen anstelle der Gruppe NCS eine andere Gruppe NH.CS.NH vorhanden ist, beispielsweise durch Erhitzen in Chlorbenzol. Diese Thioharnstoffe können ihrerseits wieder mittels der in der britischen Patentschrift 1 267 433 beschriebenen allgemein bekannten Arbeitsweisen erhalten werden, beispielsweise durch Debenzoylierung von N-Benzoylthioharnstoffderivaten der vorstehend angegebenen Formel, bei denen anstelle der Gruppe NCS die Gruppe NH.CS.NH.CO. C H vorhanden ist. Diese Verbindungen 65 können ihrerseits durch Umsetzung von Benzoylisothiocyanat mit einem entsprechenden 2-Aminopyridin erhalten werden, bei dem anstelle der Gruppe NCS eine Aminogruppe NH2 von den ist.
- Gewünschtenfalls können die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel II auch durch Erhitzen der entsprechenden Thioharnstoffe der Formel IVa, bei denen die Gruppe NCS durch eine Gruppe NH.CS.NH ersetzt ist, in Anwesenheit eines Amins NHR5R6 erhalten werden.
- Eine derartige Umsetzung wird üblicherweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Chlorbenzo oder auch in einer Reaktionsbombe durchgeführt, falls das Amin NHR5R6 einen Siedepunkt unterhalb etwa 1100C aufweist. Auch in diesem Fall verläuft die Umsetzung vermutlicherweise über eine Isothiocyanat der vorstehenden Formel IVa als Zwischenprodukt.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R5 Wasserstoff ist, können auch durch Umsetzung eines 2-Aminopyridins mit einem Isothiocyanat der Formel R6NCS erhalten werden. Das betreffende 2-Aminopyridin entspricht dabei der Formel IVa, wobei jedoch anstelle der Gruppe NCS eine Aminogruppe NH2 vorhanden ist.
- Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie sie vorstehend für die Reaktion zwischen einem Pyridylisothiocyanat und einem Amin NHR5R6 angegeben sind.
- Eine vorteilhafte Arbeitsweise zur Herstellung der als Ausgangsmaterial eingesetzten Isothiocyanate der Formel IVa besteht in der Umsetzung des entsprechenden Pyridins, bei dem anstelle der Gruppe NCS die Gruppe NH2 vorhanden ist, mit Thiophosgen in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol.
- Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel II können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Amin NHR5R6 mit einem Dithiocarbamat umsetzt; wobei-in der Formel IVa die Gruppe NCS durch die Gruppe NH.CS.SCH2Ph ersetzt ist. Diese Umsetzung wird üblicherweise in äthanolischer Lösung bei Zimmertemperatur oder unter Rückfluß durchgerührt. Falls jedoch R2 und RX beide Halogenatome sind, dann führt diese Umsetzung üblicherweise nicht zu guten Ausbeuten.
- Beispiel 1 1- (3,5-Dichlor-2-pyridyl)-3-rnethyl-2-thioharnstoff (a) 3,5-Dichlor-2-pyridylisothiocyanat 8,15 g (0,05 Mol) 3,5-Dichlor-2-aminopyridin werden mit 55 ml einer lOprozentigen Lösung von Thiophosgen in Toluol behandelt.
- Die Mischung wird so lange unter Rückfluß am Sieden erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat und keine weitere Entwicklung von HCl-Gas stattfindet. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, und der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert. Die Mutterlaugen ergeben nach Eindampfen der Flüssigkeit und nochmaliger Kristallisation des zurückbleibenden ls eine weitere Kristallausbeute. Insgesamt erhält man 5,5 g (55 Prozent) des gewünschten Isothiocyanats in Form schwachgelb gefärbter Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 460C.
- (b) 1-(3,5-Dichlor-2-pyridyl)-5-methyl-2-thioharnstoff Eine Lösung von 5,13 g des so hergestellten Isothiocyanats in 20 ml Benzol werden zu 5 ml einer ))prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol zugesetzt, und diese Mischung wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann setzt man 30 ml Petroläther (Siedebereich 60 bis 80po) hinzu, filtriert den sich bildenden Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus einer Mischung von Benzol und Petroläther um. Man erhält so 4,18 g des gewünschten Thioharnstoffes in Form farbloser Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 109°C.
- B e i s p i e 1 e 2 bis 15 Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt
R1 R2 R4 R3 NR5R6 Schmelzpunkt, 0C 1 2 3 H H H H NHCH2C6H5 160- H H H H N o ' 101 J H Br H H NHCH3 224 H Cl H H NHCH3 214 H Cl H H NHC2H5 177 H Cl H H N(CH3)2 13o H Cl H H NH2 254 Fortsetzung R1 R2 R4 R3 NR5R6 Schmelzpunkt, 0C H H CH5 H NOCH5 175 H CH3 H H NHCH3 161 3 H -H H NOCH. 201-2 3 H CH3 H H N | 52 CH2 H Cl Cl H NHC6H5 131 H Cl Gl H NHCH2C6H5 84 3 K CH5 H NOCH. 172 - Bei einer oralen Dosis von 15 mg/kg verhindert diese Verbindung außerdem die Bildung von Magengeschwüren bei Ratten, die 5 Stunden einem Streß ausgesetzt sind (Methode von Takagi und Okabe, "Jap.J.Pharmacol." 18, Seiten 9-18 (1968)).
- B e i s p i e 1 17 Die folgenden Komponenten werden miteinander vermahlen, durchgesiebt, gemischt und in eine harte Gelatinekapsel eingefüllt.
- 1-(3,5-Dichlor-2-pyridyl)-3-methyl-2-thioharnstoff 100 mg Sucrose 120 mg Stärke 28 mg Magnesiumstearat 2 mg B e i 5 p i e 1 18 Die folgenden Komponenten werden miteinander vermahlen, gesiebt, gemischt und in, eine harte Gelatinekapsel eingefüllt.
- 3,5-Dichlor-2-pyridylthioharnstoff 50 mg Lactose 50 mg B e i s p i e 1 19 1-(5-Methyl-2-pyridyl)-3-methylthioharnstoff (a) Benzyl- (5-methyl-2-pyridyl)-dithiocarbamat 21,6 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin werden in 60 ml Triäthylamin suspendiert und dann setzt man 30 ml Schwefelkohlenstoff hinzu. Diese Mischung schüttelt man bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang. Den sich abscheidenden schwachgelb gefärbten Feststoff filtriert man ab und wäscht mit Äther aus. Man erhält so das Triäthylaminsalz der 5-Methyl-2-pyridyl-dithiocarbaminsäure in einer Menge von 37,7 g (Ausbeute 66 Prozent). Dieses Salz wird in 100 ml Äthanol suspendiert und bei Zimmertemperatur gerührt. Dann setzt man tropfenweise 16,5 g (15 ml) Benzylchlorid hinzu. Nach 2 Stunden hat sich eine klare Lösung gebildet. Man setzt Wasser hinzu und filtriert den ausgeschiedenen Benzylester ab, Nach dem Waschen mit Wasser und Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) erhält man 33,8 g des betreffenden Dithiocarbamats mit einem Schmelzpunkb von 1410C.
- (b) 1- (5-Methyl-2-pyridyl)-3-methylthioharnstoff 3 g des Dithiocarbamats werden in 30 ml Äthanol suspendiert. Dann setzt man 10 ml einer 33prozentigen Äthanollösung von Methylamin hinzu und rührt diese Mischung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur.
- Beim Zusatz von Wasser scheidet sich der Thioharnstoff ab und wird abfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,5 g des betreffenden Harnstoffes mit einem Schmelzpunkt von 161 C.
Claims (16)
1. Arzneimittelpräparate zur Bekämpfung einer überhöhten Magensäurebildung,
dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung
der nachstehenden allgemeinen Formel oder Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls
in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder IfilSsstoffen,
enthalten
in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom
oder die Methylgruppe, R Wasserstoff oder die Methylgruppe, R4 Wasserstoff, Chlor
oder Brom oder die Methylgruppe, R5 Wasserstoff, eine Gruppe R7 oder CO.R7 bedeuten,
wobei R7 eine gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Phenyl- oder Benzylgruppe ist, und R6 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe
bedeutet oder derart mit R5 verknüpft ist, daß -NR5R6 eine 3- bis 6gliedrige cyclische
Gruppe ist.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel II enthalten, bei der R1 und R3
Wasserstoff und mindestens eine der Gruppen R2 und R4 ein Halogenatom sind, insbesondere
die Gruppe R2.
3. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel II enthalten, in der R5 Wasserstoff,
die Methyl- oder Athylgruppe ist.
4. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel II enthalten, in der R6 Wasserstoff,
die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
5. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IIb enthalten
in der R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R5 Wasserstoff,
die Methyl- oder Äthylgruppe und R6 Wasserstoff, die Methyl- oder fithylgruppe bedeuten.
6. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IIb enthalten, in der sowohl R2
als auch R4 Chlor bedeuten.
7. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IIb enthalten, in der R5 Wasserstoff
bedeutet.
8. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff die Verbindung 1-(3,5-Dichlor-2-pyridyl
)-3-methyl-2-thioharnstoff
enthalten.
9. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff die Verbindung 3,5-Dichlor-2-pyridylthioharnstoff enthalten.
10. Pyridylderivate der nachstehenden allgemeinen Formel und deren
Säureadditionssalze
in der R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom,oder
die Methylgruppe, R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R4 Wasserstoff, Chlor, Brom
oder die Methylgruppe> R5 Wasserstoff, eine Gruppe R7 oder CO.R7 bedeuten, wobei
R7 eine gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Methyl-, Äthyl-> Propyl-,
Phenyl- oder Benzylgruppe list, und R6 Wasserstoff, die.Methyl- oder Äthylgruppe
bedeutet oder derart mit R5 verknüpft ist, daß - NR5R6 eine 3- bis 6gliedrige Gruppe
ist, mit der Maßgabe, daß R6 nicht Wasserstoff ist, falls R5 Wasserstoff oder die
ß Hydroxyäthylgruppe bedeutet und daß nicht die Substituenten R1> R2> R3 und
R4 alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
11. Pyridylderivate nach Anspruch 10, Formel II, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 Wasserstoff, R2 ein Halogenatom, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder ein
Halogenatom bedeuten.
12. Pyridylderivate nach Anspruch 10 und 11, Formel II, dadurch gekennzeichnet,
daß R2 und R4 Chloratome sind.
13. Pyridylderivate nach Anspruch- 10 bis 12, Formel II, dadurch gekennzeichnet,
daß R5 Wasserstoff oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl- bzw. Benzylgruppe
bedeutet.
14. Pyridylderivate nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
R5 die Methylgruppe und R6 Wasserstoff oder die Methylgruppe .ist.
15. 1- (3,5-Dichlor-2'-pyridyl)-3-methyl-2-thioharnstoff.
16. .Verfahren zur Herstellung von Pyridylderivaten nach Anspruch
10, Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin NHR5R6 mit einem Isothiocyanat
der nachstehenden Formel umsetzt,
wobei die Substituenten R1 bis R6 die vorstehend angegebene allgemeine Bedeutung
haben.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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BE148123A BE819436A (fr) | 1974-08-30 | 1974-08-30 | Composition pharmaceutique renfermant des pyridylthiourees. |
DE2441929A DE2441929A1 (de) | 1974-08-30 | 1974-09-02 | Arzneimittelpraeparate, in diesen praeparaten enthaltene neue wirkstoffe und verfahren zu deren herstellung |
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Publications (1)
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DE2441929A1 true DE2441929A1 (de) | 1976-03-11 |
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ID=25648095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE2441929A Withdrawn DE2441929A1 (de) | 1974-08-30 | 1974-09-02 | Arzneimittelpraeparate, in diesen praeparaten enthaltene neue wirkstoffe und verfahren zu deren herstellung |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0055179A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-06-30 | Merck & Co. Inc. | Aminoalkyl-pyridin-Derivate |
Families Citing this family (2)
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IL102548A (en) * | 1991-08-02 | 1998-08-16 | Medivir Ab | Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds |
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1974
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- 1974-09-02 DE DE2441929A patent/DE2441929A1/de not_active Withdrawn
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BE819436A (fr) | 1975-02-28 |
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